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异补骨脂素灌胃7 d对大鼠的毒性及血清代谢组学研究

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毒理学杂志 2019年第4期33卷 289-293页

作者：张玥杨莉毕亚男袁晓美史红周昆天津中医药大学中医药研究院天津300193 天津市中药药理学重点实验室天津300193

目的采用~1H-NMR代谢组学方法,研究异补骨脂素对大鼠的毒性作用,并初探其毒性机制。方法SD大鼠分为2组,对照组和异补骨脂素组(60 mg/kg·bw),连续灌胃7 d。给药结束后,取血清检测丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)、碱性磷酸酶(A... 详细信息

目的采用~1H-NMR代谢组学方法,研究异补骨脂素对大鼠的毒性作用,并初探其毒性机制。方法SD大鼠分为2组,对照组和异补骨脂素组(60 mg/kg·bw),连续灌胃7 d。给药结束后,取血清检测丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)、碱性磷酸酶(ALP)、总甘油三脂(TG)、总胆固醇(TC)、血尿素氮(BUN)和血清肌酐(Cr)水平,取肝和肾组织,采用苏木素-伊红(HE)染色进行病理组织学检测。对血清进行~1H-NMR检测,结合多元统计分析和代谢通路分析探究其毒性机制。结果异补骨脂素60 mg/kg·bw暴露7 d后,与对照组相比,大鼠体重降低,肝脏和肾脏系数升高,差异具有统计学意义(P异具有统计学意义(P异代谢物,主要涉及4个代谢通路。结论异补骨脂素对大鼠肝毒性作用比较明显,其机制可能与异补骨脂素造成的氨基酸代谢紊乱有关。

关键词：异补骨脂素核磁共振氢谱肝毒性代谢组学氨基酸代谢

异补骨脂素调节巨噬细胞极化在骨关节炎中的抗炎作用机制研究

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异补骨脂素调节巨噬细胞极化在骨关节炎中的抗炎作用机制研究

作者：田展松中国人民解放军陆军军医大学

学位级别：硕士

创伤后骨关节炎（Post-trauma osteoarthritis,PTOA）是一种以关节软骨损伤、退变,软骨下骨重塑和骨赘形成为特征的关节疾病,是临床上继发性骨关节炎最常见的病理类型。PTOA主要在运动人群中高发,同时也是造成60岁以上老年患者残疾的主... 详细信息

创伤后骨关节炎（Post-trauma osteoarthritis,PTOA）是一种以关节软骨损伤、退变,软骨下骨重塑和骨赘形成为特征的关节疾病,是临床上继发性骨关节炎最常见的病理类型。PTOA主要在运动人群中高发,同时也是造成60岁以上老年患者残疾的主要原因。据统计,截至目前,全球尚有大约2.5亿骨关节炎患者。而我国的统计数据显示,老年人群中约有18%女性和10%男性患有骨关节炎（Osteoarthritis,OA）。持续的医疗支出给患者和医疗系统带来沉重的社会和经济负担,较差的预后极大降低了患者的生存质量。与先前研究认为的OA是一类关节软骨退行性疾病不同,最近的研究证据表明,OA是一类影响关节软骨及其周边结构的慢性炎症性疾病。创伤导致的关节软骨损伤所引发的炎症反应加快了PTOA的进展,而关节周围组织的炎症反应,尤其是滑膜组织炎症,是骨关节炎发病和进展的重要影响因素,并且滑膜炎症的严重程度与关节软骨破坏程度呈现明显正相关。当前针对OA的药物治疗是以非甾体抗炎药（Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs,NSAIDs）药物为代表的抗炎镇痛药物,需要在骨关节炎发展过程中长期服用,并且存在较大的副作用。因此,寻找低毒副作用的抗炎药物对延缓PTOA进展和提高患者生存质量具有潜在的临床价值和治疗意义。异补骨脂素（Angelicin,ANG）是传统中药补骨脂的有效成分,目前已有研究报道异补骨脂素能够减轻炎症和氧化应激,促进DNA损伤修复并抑制病毒增殖。然而,其在骨关节炎局部炎症中的影响未见报道。本研究在探究异补骨脂素在调节巨噬细胞极化作用的基础上,通过构建脂多糖（Lipopolysaccharide,LPS）诱导的炎症模型和内侧半月板失稳（Destabilization of the medial meniscus,DMM）诱导的骨关节炎模型,验证其在减轻炎症和延缓OA进展中的作用,并进行相关的生物学和组织学评价。材料和方法在课题组前期建立的骨髓单核细胞（Bone marrow monocytes,BMMs）提取和诱导体系的基础上,本研究对异补骨脂素在BMMs极化诱导和炎症反应中的作用及其机制进行探讨。一、探究异补骨脂素对巨噬细胞极化和重极化的作用机制。通过CCK-8实验和流式凋亡实验检测异补骨脂素的细胞毒性作用。本研究分离并纯化小鼠BMMs后使用巨噬细胞集落刺激因子（Macrophage colony stimulating factor,M-CSF）诱导其成为M0巨噬细胞,而后用LPS、干扰素（interferon,IFN）-γ和IL-4、IL-13诱导M0巨噬细胞极化经通过异补骨脂素干预36h后,采用q RT-PCR和Western blotting检测诱导型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase,i NOS）、精氨酸酶（Arginase,Arg）-1、CD9、gp130、STAT3在m RNA和蛋白质水平的表达情况。通过ELISA实验检测异补骨脂素干预后的细胞培养上清中炎症因子IL-1β和TNF-α的表达。二、动物实验探究异补骨脂素干预对PTOA的作用。通过建立LPS诱导的炎症模型和DMM诱导的骨关节炎模型并腹腔注射异补骨脂素干预,利用流式细胞术、免疫荧光、HE染色和番红-固绿染色检测骨关节滑膜组织中M1/M2巨噬细胞的比例以及骨关节炎的进展情况。结果一、CCK-8和流式凋亡检测发现,与对照组相比,异补骨脂素在特定的浓度范围内无明显细胞毒性,其适宜的工作浓度为30μmol/L。q RT-PCR和Western Blotting实验结果显示,异补骨脂素能够通过激活CD9/gp130/STAT3信号通路,促进STAT3的磷酸化,进而抑制M0巨噬细胞向M1巨噬细胞极化来调节M1和M2巨噬细胞的比例和功能。同时在LPS和IFN-γ存在的情况下保护M2巨噬细胞向M1巨噬细胞重极化。ELISA实验结果则表明,异补骨脂素能够通过维持M2表型从而下调炎症因子IL-1β和TNF-α的表达。而使用AG-490抑制JAK/STAT通路能够逆转异补骨脂素对巨噬细胞极化的调节作用。二、在LPS诱导的炎症模型中,流式细胞检测结果显示,异补骨脂素治疗组（LPS+ANG组）与LPS炎症组（LPS组）相比,异补骨脂素能够显著降低骨髓中M1/M2巨噬细胞的比例（LPS组vs.LPS+ANG组,p＜0.01）;在DMM诱导的PTOA模型中,免疫荧光（8周）、H＆E染色（8周）和番红-固绿染色（8周）结果表明,异补骨脂素治疗组（DMM+ANG组）与对照组（DMM组）相比,M1和M2巨噬细胞的总数增加,但M1/M2巨噬细胞比例显著降低;形态学和特殊染色结果则显示软骨基质降解减少,软骨下骨结构相对完整,炎症反应减轻,OARSI（Osteoarthritis Research Society In

关键词：异补骨脂素巨噬细胞极化 PTOA 炎症

不同产地补骨脂中补骨脂素和异补骨脂素的含量测定

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中药材 2004年第11期27卷 817-818页

作者：丁家欣张秋海张玲中国中医研究院基础理论研究所北京100700

应用高效液相色谱法 ,测定了不同产地补骨脂中补骨脂素和异补骨脂素的含量。色谱柱为Kromasil C18( 4 6mm× 2 5 0mm ,5 μm) ,流动相 :甲醇水 ( 4 5∶5 5 ) ,检测波长 :2 4 5nm ,流速 :1 0ml/min ,柱温 :35℃。结果 :补骨脂素在 0 0... 详细信息

应用高效液相色谱法 ,测定了不同产地补骨脂中补骨脂素和异补骨脂素的含量。色谱柱为Kromasil C18( 4 6mm× 2 5 0mm ,5 μm) ,流动相 :甲醇水 ( 4 5∶5 5 ) ,检测波长 :2 4 5nm ,流速 :1 0ml/min ,柱温 :35℃。结果 :补骨脂素在 0 0 4 4 8～ 0 4 4 8μg(r =0 9999)范围内、异补骨脂素在 0 0 35 6～ 0 35 6 μg(r =0 9997)范围内线性关系良好 ,补骨脂素和异补骨脂素平均回收率分别为 98 6 9% (RSD =1 97% )和 10 1 0 9% (RSD =3 0 6 % )。

关键词：药材产地补骨脂补骨脂素异补骨脂素含量测定中药材

β-环糊精包合荧光法对异补骨脂素血药浓度的探测

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化学通报 2001年第7期64卷 447-449页

作者：庞志功汪宝琪祁彦西安交通大学药学院西安710061 中国科学院生态环境研究中心北京100085

本文用 β 环糊精包含荧光法对兔体中异补骨脂素的血药浓度进行了连续监测 ,达峰时间为 1 0 955h ,血中异补骨脂素的含量在 0 2 7～ 2 2 4 μg mL之间。方法简便、快速。

关键词：荧光法异补骨脂素血药浓度 β-环糊精监测药理中药

高效液相色谱法测定中药材补骨脂中补骨脂素和异补骨脂素的含量

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色谱 2003年第4期21卷 385-387页

作者：许勇李乐道熊志立黄裕银郭兴杰沈阳药科大学辽宁沈阳110016 深圳万基药业有限公司广东深圳518000

建立了测定中药材补骨脂中补骨脂素和异补骨脂素含量的高效液相色谱法。采用的色谱条件为:HypersilODS色谱柱(150mm×4 6mmi d ,5μm),以乙腈水(体积比为30∶70)为流动相,检测波长为245nm。在此条件下,补骨脂素、异补骨脂素和内标物联... 详细信息

建立了测定中药材补骨脂中补骨脂素和异补骨脂素含量的高效液相色谱法。采用的色谱条件为:HypersilODS色谱柱(150mm×4 6mmi d ,5μm),以乙腈水(体积比为30∶70)为流动相,检测波长为245nm。在此条件下,补骨脂素、异补骨脂素和内标物联苯苄唑获得了较好的分离。补骨脂素和异补骨脂素质量浓度分别为0 50～10 0mg/L时,组分与内标的峰面积比值与质量浓度之间的线性关系良好(r=1 000),最低检测限为10μg/L(S/N=3)。所建立的方法用于不同产地的补骨脂素药材分析,结果令人满意。

关键词：高效液相色谱法测定中药材补骨脂补骨脂素异补骨脂素含量

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异补骨脂素对小鼠胚胎前成骨细胞胶原的影响

中国中医药信息杂志 2011年第4期18卷 23-25页

作者：塔娜谭明生移平蒋欣杨峰唐向盛北京中医药大学北京100029 中日友好医院骨科北京100029

目的探讨不同浓度异补骨脂素干预对小鼠胚胎前成骨细胞(MC3T3-E1)增殖、Ⅰ型骨胶原及AP-1亚基c-Jun表达水平的影响及其与原发性骨质疏松症的关系。方法细胞分为正常对照组与不同浓度异补骨脂素组。分别采用MTT法检测成骨细胞(MC3T3-E1)... 详细信息

目的探讨不同浓度异补骨脂素干预对小鼠胚胎前成骨细胞(MC3T3-E1)增殖、Ⅰ型骨胶原及AP-1亚基c-Jun表达水平的影响及其与原发性骨质疏松症的关系。方法细胞分为正常对照组与不同浓度异补骨脂素组。分别采用MTT法检测成骨细胞(MC3T3-E1)增殖、天狼星红染色法测定细胞层的胶原含量、Western-Blot检测c-Jun及RT-PCR检测Ⅰ型胶原mRNA的表达。结果不同浓度异补骨脂素刺激,可明显促进MC3T3-E1增殖,细胞层胶原含量增加,c-Jun蛋白表达逐渐增强及Ⅰ型胶原mRNA的表达增高,差异均具有统计学意义(P异补骨脂素可能通过促进核转录因子c-Jun表达,进而促进骨胶原合成,从而发挥其预防与治疗骨质疏松症的作用。

关键词：骨质疏松症异补骨脂素成骨细胞 Ⅰ型骨胶原 c-Jun

异补骨脂素调控PPAR-γ/WNT抑制氧化应激介导骨质疏松的作用研究

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异补骨脂素调控PPAR-γ/WNT抑制氧化应激介导骨质疏松的作用研究

作者：张宇内蒙古医科大学

学位级别：硕士

目的探讨异补骨脂素调控PPAR-γ/Wnt抑制氧化应激介导骨质疏松的作用。方法选取9月龄的雌性Sprague-Dawley大鼠(体重140-160 g)40只,将大鼠随机分为四组:假手术对照组(Sham)、未经治疗的去卵巢大鼠(OVX组)、去卵巢大鼠(ISO-10)和去卵... 详细信息

目的探讨异补骨脂素调控PPAR-γ/Wnt抑制氧化应激介导骨质疏松的作用。方法选取9月龄的雌性Sprague-Dawley大鼠(体重140-160 g)40只,将大鼠随机分为四组:假手术对照组(Sham)、未经治疗的去卵巢大鼠(OVX组)、去卵巢大鼠(ISO-10)和去卵巢大鼠(ISO-20)。对大鼠进行腹腔注射麻醉(戊巴比妥钠45mg/kg),采用经典方法去除双侧卵巢。假手术组采用相同手术方法但不切除卵巢。经异补骨脂素10mg/kg/天灌胃治疗的卵巢切除的大鼠组(ISO-10),经异补骨脂素20mg/kg/天灌胃治疗的卵巢切除的大鼠(ISO-20),未经治疗的去卵巢大鼠(OVX组)采用等量生理盐水灌胃,所有实验组均治疗12周。实验结束后收集血液及骨标本。用Micro CT扫描股骨标本获取骨体积分数(BV/TV)、骨小梁厚度(Tb.Th)、骨小梁分离度(Tb.Sp)、骨小梁数量(Tb.N)及骨矿物质密度(BMD)数据。使用微机控制电子万能试验机进行三点弯曲实验,检测股骨最大载荷、弯曲强度和弹性模量参数。采用ELISA分析法测定碱性磷酸酶(ALP)、Ⅰ型胶原(Col I)、骨钙素(OCN)、骨保护素(OPN)及氧化应激指标超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)、谷胱甘肽(GSH)和谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-PX)的水平;用蛋白质印迹分析法测定Wnt和PPAR-γ的表达水平。结果 (1)与假手术组相比,OVX组的BV/TV、Tb.N、BND指标显著降低,Tb.Sp显著升高,且具有统计学意义(P异补骨脂素治疗可显著逆转骨质疏松大鼠的BV/TV、Tb.N、BND的降低和Tb.Sp的升高且具有统计学意义(P异补骨脂素治疗浓度越高,其作用越强;各组大鼠股骨Tb.Th指标无统计学差异。(2)与假手术组相比,OVX组的最大载荷及弯曲强度指标显著降低,且具有统计学意义(P异补骨脂素治疗可显著逆转骨质疏松大鼠的最大载荷的降低,且具有统计学意义(P异补骨脂素治疗浓度越高,其作用越强;与假手术组相比,OVX组的弹性模量指标降低,且具有统计学意义(P异补骨脂素治疗可逆转骨质疏松大鼠弹性模量的降低,且具有统计学意义(P异补骨脂素治疗浓度越高,其作用越强。(3)与假手术组相比,OVX组大鼠的ALP、Col I、OCN和OPN的水平显著升高,且具有统计学意义(P异补骨脂素可以通过调控PPAR-γ/Wnt途径来发挥抑制氧化应激介导骨质疏松作用。

关键词：异补骨脂素 PPAR-γ Wnt 氧化应激骨质疏松

异补骨脂素通过雌激素α受体对脊髓的神经保护作用机制研究

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异补骨脂素通过雌激素α受体对脊髓的神经保护作用机制研究

作者：李孝明第二军医大学

学位级别：硕士

【研究背景】:由于经济发展和人民生活水平提高,汽车等交通工具急剧增多,交通事故也伴随增加,临床上事故造成的脊髓神经损伤发病率稳步增加。脊柱外伤后往往不可避免伴随脊髓损伤,造成患者严重的四肢感觉、运动功能下降,甚至瘫痪,给患... 详细信息

【研究背景】:由于经济发展和人民生活水平提高,汽车等交通工具急剧增多,交通事故也伴随增加,临床上事故造成的脊髓神经损伤发病率稳步增加。脊柱外伤后往往不可避免伴随脊髓损伤,造成患者严重的四肢感觉、运动功能下降,甚至瘫痪,给患者带来生理上的摧残及心理上的折磨,同时也给家庭、社会带来巨大的经济负担。但由于当前临床针对脊髓损伤的治疗方法有限,效果不佳,给广大医学工作者带来巨大挑战。植物雌激素内在具备的植物成分结构,在人体内可产生模拟动物雌激素的生物活性,可对激素导致的疾病具有一定的治疗效果,尤其对乳腺癌、前列腺癌、绝经期综合征、心血管病和骨质疏松有一定的预防作用。植物雌激素是从植物,尤其是豆类植物中提取得到,可以替代雌激素的药效,并同时防止其不良反应的发生。雌激素受体具有不同亚型,大多数植物雌激素药效归因于对细胞雌激素受体高亲和力,调节其不同受体亚型,从而表现不同的药理效果。异补骨脂素(2H-Furo[2,3-H]chromen-2-o ne;Pub Chem CID:10,658)是中国传统中药里的一种有效化学单体成分,属于呋喃香豆素类。补骨脂属植物提取物,作为中国传统滋补药物,常用于骨折、骨质疏松、骨软化等骨质病变,具有良好的治疗效果。作为植物雌激素的典型代表,已研究表明,异补骨脂素对雌激素ERα具有明显激动作用,但其对脊髓损伤后具体的潜在治疗机制尚缺乏研究。【研究对象】:成年健康活跃的雄性C57小鼠,均重25-30g。【研究方法】:实验小鼠随机分为6组,每组8只。假手术组小鼠仅T10椎板切除术造模,模型和药物干预组小鼠行T10椎板切除+T10脊髓夹伤造模。造模成功后假手术组及模型组小鼠予溶剂1ml/g,低剂量及高剂量组分别予异补骨脂素5mg/kg、10mg/kg。PHTPP及MPP组小鼠各予异补骨脂素10mg/kg+0.3mg/kg拮抗剂。各组均术后连续14天腹腔注射药物干预。术后第3天、14天,通过BMS主副评分及斜板实验行为学指标检测,评价小鼠脊髓损伤后四肢肌肉运动情况及药物干预效果。通过HE染色计算脊髓损伤后坏死空洞形成面积;通过观察对比免疫组化阳性表达分布及密度分析,了解雌激素ERα和ERβ受体分布情况及异补骨脂素对其调节表达;通过Western-blot分析ERα/PI3K/AKT/信号通路蛋白磷酸化表达调节情况,进一步探讨异补骨脂素雌激素神经保护作用分子机制。【研究目的】:本实验探讨异补骨脂素在脊髓损伤模型小鼠中的神经保护作用机制,为脊髓损伤治药物疗的研发提供新的靶点和理论依据,为临床上治疗脊髓损伤的预防,尤其是治疗和及损伤后的康复提供新的研究思路。【研究结果】:本实验研究表明,异补骨脂素可提高脊髓损伤模型小鼠行为学检测指标,改善术后小鼠四肢运动功能及平衡躯体能力;可通过上调表达雌激素ERα,显著减少脊髓损伤区域灰质前角运动神经元凋亡坏死面积,促进神经元细胞修复;可上调表达损伤区域脊髓运动神经元细胞雌激素ERα水平,增强PI3K and AKT磷酸化水平,平衡下游凋亡相关BCL-2及Bax基因表达,最终抑制神经细胞继发坏死凋亡,促进神经细胞存活。

关键词：异补骨脂素脊髓损伤神经保护 ERα PI3K/AKT

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异补骨脂素防护人晶状体上皮细胞的凋亡

中国临床药理学与治疗学 2009年第12期14卷 1371-1374页

作者：祁明信黄秀榕郭娜张可丽福建中医学院附属第二人民医院眼科福建中医学院病理生理研究中心

目的:探讨异补骨脂素(ISR)对氧化损伤的人晶状体上皮细胞(HLEC-B3)凋亡有无抑制作用。方法:本研究在终浓度300μmol/LH2O2培养液中复制HLEC-B3凋亡模型,并以雌二醇(E2)作为阳性对照,在透射电子显微镜下观察HLEC-B3超微结构的改变,采用FC... 详细信息

目的:探讨异补骨脂素(ISR)对氧化损伤的人晶状体上皮细胞(HLEC-B3)凋亡有无抑制作用。方法:本研究在终浓度300μmol/LH2O2培养液中复制HLEC-B3凋亡模型,并以雌二醇(E2)作为阳性对照,在透射电子显微镜下观察HLEC-B3超微结构的改变,采用FCM法检测HLEC-B3凋亡率及线粒体膜电位的变化。结果:超微结构研究显示,H2O2组绝大多数HLEC-B3发生凋亡,并呈凋亡各期改变的全过程;E2、ISR组仅少数HLEC-B3发生凋亡,并多为早期或中期的轻微改变。FCM结果显示:H2O2组HLEC凋亡率显著高于空白对照组;E2和ISR组凋亡率均低于H2O2组(P<0.01)。H2O2组线粒体跨膜电位比对照组显著下降;E2组和ISR组的线粒体跨膜电位均比H2O2组升高(P<0.01)。结论:ISR可减轻实验性氧化损伤的HLEC-B3凋亡程度,为寻求防治老年性白内障的药物提供实验依据。

关键词：抗氧化异补骨脂素白内障凋亡