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异吲哚啉酮和异吲哚啉类化合物合成方法学研究及应用

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异吲哚啉酮和异吲哚啉类化合物合成方法学研究及应用

作者：钟凯凯天津理工大学

学位级别：硕士

异吲哚啉酮和异吲哚啉类化合物是一类具有重要药理作用的生物碱,而从天然产物中提取此类化合物的过程比较困难,已有的化学合成此类化合物的方法也存在反应条件严苛、收率不高、后处理繁琐等不足。为此,探索简单高效、经济可行的合成方... 详细信息

异吲哚啉酮和异吲哚啉类化合物是一类具有重要药理作用的生物碱,而从天然产物中提取此类化合物的过程比较困难,已有的化学合成此类化合物的方法也存在反应条件严苛、收率不高、后处理繁琐等不足。为此,探索简单高效、经济可行的合成方法成为异吲哚啉酮和异吲哚啉类化合物的研究重点。本文在无溶剂无催化条件下合成了异吲哚啉酮类化合物和异吲哚啉类化合物,并将此方法应用于合成两个具有重要药理作用的化合物——来那度胺和DWP205190。关于异吲哚啉酮类化合物的合成研究,以2-（溴甲基）苯甲酸甲酯和苯胺为反应模型,优化了无溶剂无催化条件下的反应时间和温度;在此基础上,以不同取代的2-（卤甲基）苯甲酸甲酯和取代胺合成了24个不同取代的异吲哚啉酮化合物,都取得了良好的收率和纯度,最高收率和纯度都达到了99%,具有高原子经济性和实用性。关于异吲哚啉类化合物的合成研究,以邻二氯苄和苯胺为反应模型,优化了无溶剂无催化条件下的反应时间和温度;在此基础上,以不同取代的取代胺和邻二氯苄合成了15个不同取代的异吲哚啉化合物,都取得了良好的收率,具有一定的原子经济性和较好的实用性。基于上述工作,本文进一步合成了来那度胺和DWP205190;在无溶剂无催化条件下合成了来那度胺中间体,同时优化了反应时间,温度和解离碱（三乙醇胺）,并用Fe粉还原方法合成了来那度胺;在无溶剂无催化条件下,以3-（环戊氧基）-4-甲氧基苯胺和2-（溴甲基）苯甲酸甲酯为原料首次一步合成了DWP205190,取得了优良的收率和纯度。

关键词：异吲哚啉酮异吲哚啉无溶剂无催化合成来那度胺 DWP205190

异吲哚啉类PDE4抑制剂的设计、合成及生物活性研究

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异吲哚啉类PDE4抑制剂的设计、合成及生物活性研究

作者：宋翔上海应用技术大学

学位级别：硕士

非小细胞肺癌是临床上最常见的肺癌病理类型,严重威胁着人类的生命健康。现有的非小细胞肺癌治疗药物效果有限,并伴随着严重的毒副作用。因此,寻求高效、低毒的非小细胞肺癌治疗药物已成为目前医学工作研究的热点。本文利用高通量筛选... 详细信息

非小细胞肺癌是临床上最常见的肺癌病理类型,严重威胁着人类的生命健康。现有的非小细胞肺癌治疗药物效果有限,并伴随着严重的毒副作用。因此,寻求高效、低毒的非小细胞肺癌治疗药物已成为目前医学工作研究的热点。本文利用高通量筛选技术对Top Science商品化小分子库进行筛选,得到了四种对TP53缺失的非小细胞肺癌细胞系Calu-1(鳞癌)具有良好杀伤活性的化合物。其中化合物101对上述细胞系Calu-1表现出了明显优于其他三种化合物的杀伤活性(IC=3.55μM),并且对正常细胞没有明显影响。在此基础上,本文选取化合物101作为先导化合物,结合生物活性测试数据,逐步设计并成功合成了11种未见报道的全新异吲哚啉类似物,通过H NMR,C NMR以及HR-MS对化合物进行表征,并分析了化合物结构与生物活性间的构效关系。在生物活性试验方面,我们完成了11种异吲哚啉类似物对非小细胞肺癌的活性抑制实验。结果显示,异吲哚啉衍生物和四氢异喹啉衍生物的杀伤活性分别提高2倍和4倍,此外,虽然异吲哚啉二酮衍生物和苯并噁嗪衍生物对非小细胞肺癌细胞没有明显的杀伤活性,但也在一定程度上为异吲哚啉类似物提供了设计思路,初步实现了非小细胞肺癌治疗药物构效关系的探究,为新型非小细胞肺癌治疗药物的研发提供了一定参考。

关键词：非小细胞肺癌高通量筛选异吲哚啉先导化合物

基于不饱和烃的异吲哚啉、异噁唑和二氢吡唑化合物的合成研究

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基于不饱和烃的异吲哚啉、异噁唑和二氢吡唑化合物的合成研究

作者：谢屿阳广西师范大学

学位级别：硕士

近些年来,围绕不饱和烃的物质转化研究历久弥新,一直是新物质创造科学研究的前沿和核心。不饱和烃是石油化工以及煤化工中的大宗重要产品,是国民经济的重要物质基础和我国可持续发展不可缺少的物质资源。从科学发展角度看,不饱和烃的物... 详细信息

近些年来,围绕不饱和烃的物质转化研究历久弥新,一直是新物质创造科学研究的前沿和核心。不饱和烃是石油化工以及煤化工中的大宗重要产品,是国民经济的重要物质基础和我国可持续发展不可缺少的物质资源。从科学发展角度看,不饱和烃的物质转化极大地推动了人类物质文明的进步。围绕不饱和烃物质转化反应的研究构成了化学学科发展的源泉和动力,同时为化工产品、医药、农药、材料和其他功能分子的创制提供了先进的方法与技术。当前,发展温和条件下“原子经济性和环境友好”的不饱和烃高效转化反应是该研究领域的前沿热点,也是迫切需要解决的关键基础科学问题。本论文的研究内容是从不饱和烃类出发,开发了一些合成异吲哚啉、5-取代异噁唑、4,5-二氢吡唑的新方法。(1)本章通过反应条件的微妙控制,以溴代查尔酮和叠氮钠为原料,高选择性的合成了三唑并异吲哚啉化合物和取代异吲哚啉化合物。在无催化条件下,溴代查尔酮和叠氮钠在DMF中,室温反应6小时经1,3-偶极环加成/氧化以78-90%的产率得到了三唑并异吲哚啉的稠环产物。当我们将反应体系用氮气保护后,先10摄氏度反应3小时后在60摄氏度反应1小时后,得到取代异吲哚啉产物。该方法具有高产率、好的选择性、原料廉价易得以及操作简便等优点,是合成三唑并异吲哚啉化合物和取代异吲哚啉化合物的重要手段。(2)近年来,异噁唑及其衍生物作为一类重要的五元杂环化合物,越来越多的受到人们的关注。异噁唑以及衍生物在药物化学、材料科学、生物活性以及有机合成等方面都发挥着重要作用。有机小分子催化在近十年来也得到了化学工作者的重视。本章研究了在有机小分子TEMPO的催化下炔丙酮与TMSN3反应。在催化量的TEMPO存在下,三甲基硅基叠氮和各类芳香炔丙酮和脂肪炔丙酮高选择性的合成了 5-取代异噁唑。简单易得的原料,无污染的催化剂以及简便的操作是该反应的主要优点。(3)本章主要研究了以碱催化,酮类,芳基乙炔和肼为底物来合成多取代4,5-二氢吡唑化合物。在1.5当量叔丁醇钾作用下,酮、炔烃和肼经一系列反应历程高选择性的合成了 5-苄基-4,5-二氢吡唑化合物。该反应具有广泛的底物适应性,如芳族,杂芳族和脂族的酮类和各种芳基炔以及芳族肼都可以很好的参与该反应。这种方法提供了一种灵活快速的路径来合成在二氢吡唑环的C-3位置连有脂肪族或芳香族取代基的5-苄基-4,5-二氢吡唑衍生物。

关键词：不饱和烃三唑并异吲哚啉异吲哚啉异噁唑二氢吡唑

基于多组分一锅法的N-取代异吲哚啉及异吲哚啉酮类化合物的绿色合成研究

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基于多组分一锅法的N-取代异吲哚啉及异吲哚啉酮类化合物的绿色合...

作者：祖丽皮耶·阿力甫新疆大学

学位级别：硕士

N-酰基肼类化合物和异吲哚啉(酮)都是非常重要的含氮结构单元,两者都具有较高的药物活性及生物活性。N-酰基肼类化合物与异吲哚啉(酮)类化合物广泛地应用于医药、农药、工业等领域,其制备方法研究是合成领域的热点。因此,本文中通过易... 详细信息

N-酰基肼类化合物和异吲哚啉(酮)都是非常重要的含氮结构单元,两者都具有较高的药物活性及生物活性。N-酰基肼类化合物与异吲哚啉(酮)类化合物广泛地应用于医药、农药、工业等领域,其制备方法研究是合成领域的热点。因此,本文中通过易得、廉价的起始原料、绿色溶剂和高效催化剂实现了以N-酰基肼类/异吲哚啉酮为骨架的一系列该类化合物的合成,已合成的化合物结构大部分可以作为已经实现工业化生产的部分药物的关键前体。第一章介绍了绿色、高效、简单的多组分一锅法的合成研究进展。与此同时,主要介绍了异吲哚啉酮类化合物及异吲哚啉类化合物的研究前景及其合成研究的进展。第二章主要介绍了无催化剂条件下,以乙醇为溶剂,苯酞、水和联肼、芳香醛为原料,通过一种高效、简便、经济的多组分一锅法合成了N-芳亚甲基-2-羟甲基苯甲酰肼类化合物,总共13个目标化合物且其产率为56-90%。通过HNMR、CNMR、IR、X-射线单晶等检测方法进行表征且确认N-芳亚甲基-2-羟甲基苯甲酰肼化合物的结构。第三章主要介绍了通过一种高效、简便、经济的多组分一锅法绿色合成N-取代异吲哚啉酮类化合物及N-取代异吲哚啉类化合物的衍生物。该方法以离子液体催化剂1L-c为催化剂,水为溶剂,氨水,邻甲基苯甲酸甲酯,芳基乙酮,NBS为原料,多组分一锅法合成了一系列N-取代异吲哚啉酮类化合物(总共14个)。同样的反应条件下,以邻二甲苯溴化物,芳基乙酮,NBS,氨水为原料,多组分一锅法合成了一系列N-取代异吲哚啉衍生物(总共14个),产率高达60-87%。以上28个化合物通过HNMR、CNMR、IR的表征且进行确认N-取代异吲哚啉(酮)类化合物。

关键词： N-酰基肼异吲哚啉酮离子液体多组分一锅法异吲哚啉

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异吲哚啉及异吲哚啉酮颜料（二）

上海染料 2006年第1期34卷 40-47页

作者：穆振义天津大学

该文重点讨论了异吲哚啉及异吲哚啉酮颜料的品种，分子结构，特性与应用；颜料的合成工艺，颜料化和相关中间体。该类颜料以黄色品种为主，由于存在分子间及分子内氢键、并构成立体的网状堆砌，具有优异的牢度性能和重要用途。

关键词：异吲哚啉异吲哚啉酮结构特性合成

亚氨基异吲哚啉类化合物及其衍生物合成方法的研究

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亚氨基异吲哚啉类化合物及其衍生物合成方法的研究

作者：高楠北京化工大学

学位级别：硕士

含氮杂环化合物拥有非常重要的生理活性,在天然产物中地位较高。尤其是异吲哚啉类化合物,其有较好的生物活性和药理活性,被广泛应用在有机颜料和中间体合成方面,受到人们的广泛关注。此类化合物有着很多合成方法,不过很多合成方法有着... 详细信息

含氮杂环化合物拥有非常重要的生理活性,在天然产物中地位较高。尤其是异吲哚啉类化合物,其有较好的生物活性和药理活性,被广泛应用在有机颜料和中间体合成方面,受到人们的广泛关注。此类化合物有着很多合成方法,不过很多合成方法有着反应条件高、底物适用性不高,部分存在产率不高等缺点,与绿色化学需求并不匹配。化学工业快速发展,对环境的污染也越来越严重,研究经济、环境友好的合成方法变得较为紧迫。目前常见的对于合成异吲哚啉酮类化合物方法的研究,大部分是使用贵金属催化剂或严苛的条件,使原料发生C-C/C-N耦合反应或羰基化反应,构造异吲哚啉类化合物。本论文研究结论为:1、使用邻苯二甲酸酐与伯胺通过无溶剂法反应合成的N-取代邻苯二甲酰亚胺作为原料,通过酰氯化反应和胺化反应制备3-亚氨基-异吲哚啉-1-酮类化合物。通过优化反应条件,发现在乙酸存在条件下110/180℃加热2/2 h制备N-取代邻苯二甲酰亚胺。然后以草酰氯为氯化试剂,通过热溶剂法在140℃反应6 h,氯化获得相应的氯盐。再以三乙胺为缚酸剂,在冰水浴条件下加入伯胺和三乙胺,常温搅拌0.5 h,加热到85℃回流3 h,伯胺、氯盐与三乙胺摩尔比为1:1:2,制备相应的3-亚氨基-异吲哚啉-1-酮类化合物。产物产率为55%-74%。2、通过改善上述反应的反应条件,使N-取代邻苯二甲酰亚胺的两个羰基都被氯化生成氯盐,再通过胺化反应制备1,3-亚氨基-异吲哚啉类化合物。通过优化反应条件,发现在以草酰氯为氯化试剂,通过热溶剂法在160℃反应4 h,氯化获得相应的氯盐。在冰水浴条件下加入伯胺和三乙胺,常温搅拌0.5 h,加热到85℃回流3 h,伯胺、氯盐与三乙胺摩尔比为2:1:4,制备相应的1,3-亚氨基-异吲哚啉类化合物。产物产率在41%-62%。3、对合成的3-亚氨基-异吲哚啉-1-酮类化合物、1,3-二亚氨基-异吲哚啉类化合物通过1H NMR,IR,MS,HRMS等方法进行表征,并对反应机理进行了相应的探索。本论文提出的合成方法比现阶段已有的合成方法更加简便。由于使用的原料为伯胺,所以得到的3-亚氨基-异吲哚啉-1-酮和1,3-二亚氨基-异吲哚啉类化合物的个数与亚胺化合物的种类数有关,具有良好的适用性,客观上实现了控制3-亚氨基-异吲哚啉-1-酮和1,3-二亚氨基-异吲哚啉类化合物系列产物的制备。另外,在实验过程中所生成产物部分为创新产物,本论文在精细化学品研究方向上具有重要的意义。

关键词：异吲哚啉酰氯化反应亚胺化合物伯胺