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不同异种抗原胸腺修饰对延迟性异种排斥反应的作用研究

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不同异种抗原胸腺修饰对延迟性异种排斥反应的作用研究

作者：夏漫辉苏州大学

学位级别：硕士

目的:通过小鼠—大鼠异位心脏移植,建立小动物异种移植的延迟性排斥反应模型,采用不同抗原(供体脾细胞、供体血管内皮细胞)胸腺修饰的方法预处理受体,并联合全身照射的方法。研究T细胞在协调性异种移植延迟性排斥反应中的作用,以及不同... 详细信息

目的:通过小鼠—大鼠异位心脏移植,建立小动物异种移植的延迟性排斥反应模型,采用不同抗原(供体脾细胞、供体血管内皮细胞)胸腺修饰的方法预处理受体,并联合全身照射的方法。研究T细胞在协调性异种移植延迟性排斥反应中的作用,以及不同抗原胸腺修饰对于内皮细胞系统在协调性异种移植延迟性排斥反应中功能的影响。方法:供体(雄性NIH小鼠)和受体(雄性SD大鼠)随机分为四组:①A组(对照组):仅行颈部异位心脏移植;②B组(照射组):受体在d-17(移植前17天)天接受3.5GyCoγ射线的全身照射,d-0天行心脏移植。③C组(照射+脾细胞胸腺修饰组):d-17天受体接受同等剂量全身照射后,d-14(移植前14天)天胸腺内注射小鼠脾细胞(SCs)5×10个/只,d-0天行心脏移植。④D组(照射+血管内皮细胞胸腺修饰组):d-17天受体接受同上照射后,d-14天胸腺内注射小鼠血管内皮细胞(VECs)5×10个/只,d-0天行心脏移植。观察各组移植心脏的存活时间;在移植前当天作供受体单向异种混合细胞反应(MCR);在移植前后用流式细胞仪连续检测受体外周血IgG抗体水平的变化;ELISA法检测移植后各组受体外周血ICAM-1和VCAM-1的变化。结果:①供心平均存活时间(MST):A组(59.9±4.7h),B组(94.4±21.5h),C组(125.6±18.2h),D组(156.2±19.7h)。异种抗原胸腺修饰组(C组,D组)平均存活时间均显著延长(P反应(XMCR)刺激效应CPM值:A组(4187.5±567.9),B组(3780.3±323.0),C组(2775.1±344.4),D组(1626.3±233.7)。C,D两组MCR刺激效应均显著减弱(P<0.05),D组与C组比较有显著差异(P<0.05)。③受体外周血IgG抗体水平变化:移植前各组之间受体IgG水平无显著差异;移植后C,D两组IgG水平上

关键词：胸腺修饰异种心脏移植延迟性排斥反应血管内皮细胞

大鼠接受小鼠异种心脏移植后粘附分子ICAM-1的表达

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中华器官移植杂志 2005年第4期26卷 236-239页

作者：柳祎孙宗全华中科技大学同济医学院附属协和医院心脏外科武汉430022

目的观察大鼠接受小鼠异种心脏移植后延迟性排斥反应(DXR)的病理特征,研究异种心脏移植中粘附分子ICAM-1的表达变化,探讨DXR的发生机制。方法建立Lewis大鼠接受BALB/c小鼠异种心脏移植模型。随机将接受异种心脏移植的大鼠分为5组,每组5... 详细信息

目的观察大鼠接受小鼠异种心脏移植后延迟性排斥反应(DXR)的病理特征,研究异种心脏移植中粘附分子ICAM-1的表达变化,探讨DXR的发生机制。方法建立Lewis大鼠接受BALB/c小鼠异种心脏移植模型。随机将接受异种心脏移植的大鼠分为5组,每组5只,分别于移植后12、24、36、48 h及移植心停跳时切取移植心;另取5只术前健康雄性BALB/c小鼠心脏作为对照。进行病理学检查、免疫组织化学检测及图象分析定量,研究供者移植心组织中ICAM-1的表达,以及应用半定量逆转录-聚合酶链式(RT-PCR)方法检测移植心组织中ICAM-1 mRNA的表达。结果病理学检查显示移植后12 h,移植心组织中即有间质充血、出血以及少量的炎性细胞浸润;随时间的推移病变不断加重,直至排斥反应的终点呈现典型的DXR。术前对照组心脏组织中ICAM-1表达微弱;异种心脏移植后随着时间的推移,心脏组织中ICAM-1的表达不断增强。半定量RT-PCR结果显示,移植心组织中ICAM-1 mRNA亦随时间的推移进行性增高。结论异种心脏移植后,移植心组织中供者型ICAM-1的表达明显增强,与DXR的发生和发展密切相关;供者型ICAM-1表达增强可较早提示DXR的发生。

关键词：粘附分子移植后接受 BALB/c小鼠半定量RT-PCR 免疫组织化学检测逆转录-聚合酶链 ICAM-1表达异种心脏移植延迟性排斥反应 Lewis大鼠病理学检查心脏移植模型炎性细胞浸润 mRNA 心脏组织心组织 DXR 病理特征表达变化

A20基因转导抑制异种移植中猪内皮细胞的活化

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中国生物化学与分子生物学报 2004年第1期20卷 127-130页

作者：鲍国强贾延军李素波章扬培军事医学科学院野战输血研究所北京100850

延缓性排斥反应 (DXR)是进行异种器官移植亟待解决的问题之一 .在DXR过程中 ,核心事件是异种移植物血管内皮细胞的活化 .核转录因子 (NF κB)在这一过程中起着重要的作用 .A2 0是一个具有锌指结构的蛋白 ,它可以抑制以NF κB为核心的信... 详细信息

延缓性排斥反应 (DXR)是进行异种器官移植亟待解决的问题之一 .在DXR过程中 ,核心事件是异种移植物血管内皮细胞的活化 .核转录因子 (NF κB)在这一过程中起着重要的作用 .A2 0是一个具有锌指结构的蛋白 ,它可以抑制以NF κB为核心的信号转导系统 .向猪血管内皮细胞(PAEC)中导入A2 0基因 ,经RT PCR检测 ,A2 0基因能在细胞中稳定表达 .细胞生长曲线分析表明 ,A2 0的基因转导并不影响细胞的正常生长 ;电泳迁移率变动分析 (EMSA)表明 ,A2 0基因能抑制由肿瘤坏死因子 α(TNF α)诱导的NF κB的激活 ;流式细胞术分析表明 ,A2 0基因对受NF κB调控的一个重要炎症因子———E选择素的表达抑制率达 77 2 % .A2 0基因转导可能成为克服异种移植过程中DXR的手段之一 .

关键词：异种移植延迟性排斥反应血管内皮细胞活化核转录因子

白藜芦醇延长仓鼠到大鼠异种心脏移植生存期及其机制初步研究

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白藜芦醇延长仓鼠到大鼠异种心脏移植生存期及其机制初步研究

作者：连银龙厦门大学

学位级别：硕士

临床上器官功能衰竭终末期进行器官移植是最理想的治疗方法,然而由于供体器官匮乏严重制约了器官移植的发展。异种移植是解决器官匮乏的最佳途径之一。随着基因技术的发展,人们利用基因修饰的方法,将α(1,3)半乳糖基转移酶基因敲除(GalT... 详细信息

临床上器官功能衰竭终末期进行器官移植是最理想的治疗方法,然而由于供体器官匮乏严重制约了器官移植的发展。异种移植是解决器官匮乏的最佳途径之一。随着基因技术的发展,人们利用基因修饰的方法,将α(1,3)半乳糖基转移酶基因敲除(GalT-KO)并联合转入受体源补体调节蛋白基因(CRPs),从而成功地避免了超级性排斥反应(HAR)的发生。然而对于后续发生的急性体液性异种移植排斥反应(Acute humoral xenograft rejection,AHXR)、急性细胞性异种移植排斥反应(Acute cellular xenograft rejection,ACXR)、急性血管性排斥反应(Acute vascular rejection,AVR)、延迟性排斥反应(Delayed xenogragt rejection)及慢性排斥反应(Chronic rejection),现有的临床免疫策略也难以进行有效的抑制。因此研究新型的有效地免疫抑制剂也是相当重要的。研究表明白藜芦醇在同种移植中具有免疫抑制作用,因此本文探讨白藜芦醇(Resveratrol,RES)是否在异种移植中具有免疫抑制作用。方法：延迟性排斥反应的模型制作：首先完成仓鼠到LEWIS大鼠腹部异位心脏移植,然后用lef5mg/kg/d联合FK506预处理14天,之后将移植大鼠随机分成三组,其中空白组(Ctrl)撤掉LEF和FK506后,不再用药;RES组,单用RES100mg/kg/d直到排斥;FK506组,单用FK506lmg/kg/d肌注一个月,之后剂量减半。检测组于撤药后第10天同时取标本做检测,其中急性排斥对照组XETx组心脏移植术后未用药物处理,于术后第三天取标本检测。分别观察检测组心脏移植物生存期,并检测以上各组异种抗体、炎症细胞浸润情况,以及IL-2、IFN-y和IL-10等细胞因子,观察各移植物病理等,初步研究其可能机制。结果：RES在延迟性排斥反应中的作用：单用RES组平均生存期27.6天对比空白组(Ctrl组)8.12天,差异具有显著性(P60天),未能计算出平均生存期。运用流式细胞术分析lewis大鼠血清中的异种抗体IgG、IgM,单用RES组与Ctrl组相比能明显降低IgM的水平,有统计学差异(P延迟性排斥反应,淋巴细胞浸润明显。RES处理组与Ctrl组比较心肌完整,血管壁完整,几乎无炎性细胞浸润,与FK506组基本相近。混合淋巴实验结果显示：RES组比较Ctrl组,对T淋巴细胞的增值抑制效果显著,p性(P性(P延迟性排斥反应发生的纤溶亢进有抑制作用。结论：从分析的结果看白藜芦醇①白藜芦醇在延迟性排斥反应中能显著地抑制预处理仓鼠到LEWIS异种心脏移植后异种抗体IgM、IgG的产生,能明显地延长了移植物存活期。②白藜芦醇能明显地有效地抑制体内的T淋巴细胞的增值。③有效地抑制受体T细胞分泌IFN-γ,上调IL-4和IL-10等细胞因子;④白藜芦醇对延迟性排斥反应中发生的纤溶亢进有抑制作用,改善血液的高凝状态。⑤白藜芦醇和FK506短期不良反应较小。

关键词：白藜芦醇异种心脏移植延迟性排斥反应

猪内源性逆转录病毒与异种移植及生物人工肝安全性问题

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肝脏 2013年第2期18卷 125-129页

作者：刘赛兰章瀚文潘天慧朱海波高毅南方医科大学珠江医院广东广州510280 南方医科大学珠江医院肝胆外科广东广州510280

异种移植是将动物的活细胞、组织或器官移植给其它种类受者，而生物型人工肝则是在整个治疗系统中利用肝细胞为终末期肝病患者提供体外支持，在异种移植和生物人工肝领域，因为猪来源方便，易于繁育，与人体解剖和生理有很高的相似性，... 详细信息

异种移植是将动物的活细胞、组织或器官移植给其它种类受者，而生物型人工肝则是在整个治疗系统中利用肝细胞为终末期肝病患者提供体外支持，在异种移植和生物人工肝领域，因为猪来源方便，易于繁育，与人体解剖和生理有很高的相似性，可选择合适大小的器官和获得丰富的猪肝细胞，因此成为异种移植和生物人工肝较好的供体源。猪胰岛细胞临床应用治疗胰岛素依赖型糖尿病、猪肾体外灌注用于治疗肾衰、猪生物人工肝用于治疗人肝坏死、猪心瓣用于治疗人心脏病、猪神经细胞用于治疗人帕金森病，这些尝试给异种移植和生物人工肝带来希望。然而，异种移植面临三个主要障碍，即移植物进入受者体内引发的免疫排斥反应，包括超急性排斥反应、延迟性排斥反应和T细胞介导的排斥反应；另外异种移植物与受者的生理生化兼容性问题，不仅涉及移植物能否长期存活，移植物在新的宿主环境中能否正常发挥功能也相当重要。对于异种移植和生物人工肝两者而言，作为异种来源的猪器官、组织和肝细胞，其内存在猪内源性逆转录病毒（porcineendogenousretrovirus，PERV），有引起患者PERV感染的危险，这种潜在的病原传播及引发疾病的风险性，也是限制猪组织或细胞是否可以成功应用于临床的一个关键性因素。

关键词：猪内源性逆转录病毒异种移植物生物人工肝安全性问题胰岛素依赖型糖尿病免疫排斥反应超急性排斥反应延迟性排斥反应

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一个简便的猪—猴异种心脏移植模型的建立

苏州大学学报（医学版） 2003年第4期23卷 382-384页

作者：张治沈振亚何建明瞿冀琛倪斌余云生叶文学孟自力黄浩岳刘鸿程滕小梅苏州大学附属第一医院心胸外科器官移植实验室苏州215006

目的　建立一个简便的研究延迟性排斥反应的猪—猴异种心脏移植模型。方法　通过流式细胞仪法监测猕猴体内天然抗体水平在出生后 0 .5～ 3月龄的变化 ,选择新生梅山猪和 2 .5月龄中国猕猴分别作为供、受体 ,建立非协调性猪—猴异种移植... 详细信息

目的　建立一个简便的研究延迟性排斥反应的猪—猴异种心脏移植模型。方法　通过流式细胞仪法监测猕猴体内天然抗体水平在出生后 0 .5～ 3月龄的变化 ,选择新生梅山猪和 2 .5月龄中国猕猴分别作为供、受体 ,建立非协调性猪—猴异种移植模型。观察移植心存活时间 ,排斥后取移植心进行电镜、病理及免疫组化检查。结果　IgM类天然抗体水平出生后缓慢上升 ,3月龄时达到 31%左右 ,而IgG类天然抗体水平始终处于低水平。移植心脏平均存活时间 36h ,电镜、病理及免疫组化显示为延迟性排斥反应。结论　选择新生梅山猪和 2 .5月龄中国猕猴建立非协调性猪—猴异种移植模型 ,可方便克服急性排斥反应 ,从而有助于延迟性排斥反应的研究。

关键词：异种移植天然抗体延迟性排斥反应

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转人HT基因在抗异种移植免疫排斥的研究

透析与人工器官 2004年第4期15卷 15-17页

作者：李胜芝马志方张玥刘秉乾王广有马腾骧天津医科大学泌尿外科研究所天津300211

用脂质体转染方法将人类α1,2岩藻糖苷转移酶 (HT基因 )转入猪的血管内皮细胞中(PIEC) ,经 G4 18筛选两周获得具有抗性的克隆 ,增殖传代 ,当细胞达到一定数量时消化收集 ,流式细胞仪检测转染细胞的表达情况。结果显示 HT基因的转染是有... 详细信息

用脂质体转染方法将人类α1,2岩藻糖苷转移酶 (HT基因 )转入猪的血管内皮细胞中(PIEC) ,经 G4 18筛选两周获得具有抗性的克隆 ,增殖传代 ,当细胞达到一定数量时消化收集 ,流式细胞仪检测转染细胞的表达情况。结果显示 HT基因的转染是有效的 ,明显地提高了 H抗原的表达 ,同时降低了 a- Gal的表达 ,在异种移植研究中抑制超急性排斥反应 (HAR)和延迟性排斥反应 (DXR)均起到一定的作用。

关键词：异种移植免疫排斥基因 HT 脂质体转染方法流式细胞仪检测延迟性排斥反应超急性排斥反应血管内皮细胞表达情况转染细胞转移酶 H抗原 Gal 中抑制

利用siRNA抑制NF-κB p65蛋白表达对EOMA细胞中TF表达影响

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徐州医学院学报 2012年第11期32卷 701-704页

作者：周晓彤沈振亚余云生叶文学黄浩岳滕小梅无锡市人民医院心血管外科江苏无锡214023 苏州大学心血管病研究所江苏苏州215006

目的探讨针对小鼠EOMA细胞核冈子KB（NF—KB）的小干扰RNA（siRNA）对细胞c}t组织因子（TF）表达的抑制作用。方法设计并化学合成针对小鼠NF—KBp65的siRNA，按照实验分组分别转染小鼠EOMA细胞，转染24h后，在相应细胞中加入肿瘤坏死因... 详细信息

目的探讨针对小鼠EOMA细胞核冈子KB（NF—KB）的小干扰RNA（siRNA）对细胞c}t组织因子（TF）表达的抑制作用。方法设计并化学合成针对小鼠NF—KBp65的siRNA，按照实验分组分别转染小鼠EOMA细胞，转染24h后，在相应细胞中加入肿瘤坏死因子α（TNF-α，终浓度为20mg／L），于此后6h分别提取各组细胞总蛋白及RNA，检测细胞内NF—KBp65蛋白表达和TF的mRNA水平。结果TNF-α．刺激6h后，与空白对照组相比，阴性对照组、scramblesiRNA组细胞内NF—KBp65蛋白表达和TFmRNA水半增加，而siRNA组则明娃受到抑制；TNF组、TNF＋scramblesiRNA组细胞内NF—KBp65蛋门表达和TF mRNA水平明显增加，TNF＋siRNA组细胞内NF—KBp65蛋白表达和TFmRNA水平较卒白对照组有所增加，但明显低下TNF纽、TNF＋scramblesiRNA组（P〈0．01）。结论利用siRNA抑制NF—KBp65蛋白表达可以有效地抑制NF—KB下游靶慕因TF的表达。

关键词：小干扰RNA 血管内皮细胞核因子-kB 组织因子延迟性排斥反应