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抗震止痉方对亚急性帕金森模型小鼠的病程进展干预研究

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中国临床药理学与治疗学 2024年第6期29卷 629-636页

作者：白雪纯陈硕李珊珊李庆林安徽中医药大学新安医学教育部重点实验室安徽合肥230038 安徽中医药大学药学院安徽合肥230038

目的:观察中药抗震止痉Ⅰ号方对帕金森模型小鼠病程进展的干预作用,并探讨其神经保护的潜在机制。方法:36只C57BL/6小鼠随机平均分为对照组、模型组、给药组、阳性药组。模型组、给药组及阳性药组采用1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶(1-... 详细信息

目的:观察中药抗震止痉Ⅰ号方对帕金森模型小鼠病程进展的干预作用,并探讨其神经保护的潜在机制。方法:36只C57BL/6小鼠随机平均分为对照组、模型组、给药组、阳性药组。模型组、给药组及阳性药组采用1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶(1-METHYL-4-PHENYL-1,2,3,6-TET-RAHYDROPYRIDINE,MPTP)(30 mg/kg)连续腹腔注射5 d,制备PD小鼠模型。对照组给与等量的生理盐水,给药组采用1.25、2.5、5mg/kg的剂量灌胃中药抗震止痉Ⅰ号,阳性药组采用75mg/kg美多芭灌胃给药。给药结束后第2天进行行为学检测各组小鼠的运动能力。采用免疫组织化学法检测酪氨酸羟化酶(TH)、淀粉样前体蛋白(APP)、α-突触核蛋白(α-syn)、溶质载体家族6成员11(SLC6A11)免疫阳性细胞情况;采用Western Blot方法考察各组小鼠TH、APP、α-syn、SLC6A11的蛋白表达情况。结果:抗震止痉Ⅰ号方可以明显改善模型组小鼠体质量减轻现象,缓解模型组小鼠旷场实验自主活动能力减退和爬杆实验及悬挂实验协调能力的下降;提高模型组小鼠脑中TH、SLC6A11的蛋白表达,降低APP、α-syn的蛋白表达。结论:抗震止痉Ⅰ号可以明显改善帕金森模型小鼠的行为学表现,并有效改善神经元递质的丢失。

关键词：动物模型行为学帕金森神经保护神经退行性疾病

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芍药苷对MPP^(+)/MPTP诱导的帕金森病模型小鼠的保护作用

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中国兽医学报 2024年第1期44卷 121-127页

作者：陆瑶鲁婷婷郑克迪秦鹏郑梅竹长春师范大学生命科学学院吉林长春130032 长春师范大学中心实验室吉林长春130032

帕金森病(Parkinson’s disease,PD)是常见的神经退行性疾病,已严重影响老年人的身体健康。为探究芍药苷(peoniflorin)抗帕金森病作用的活性及作用机制,本试验首先建立了1-甲基-4-苯基-吡啶离子(1-methyl-4-phenylpyridinium,MPP^(+))诱... 详细信息

帕金森病(Parkinson’s disease,PD)是常见的神经退行性疾病,已严重影响老年人的身体健康。为探究芍药苷(peoniflorin)抗帕金森病作用的活性及作用机制,本试验首先建立了1-甲基-4-苯基-吡啶离子(1-methyl-4-phenylpyridinium,MPP^(+))诱导PC12帕金森细胞模型。通过细胞形态学观察、检测细胞活性、乳酸脱氢酶(LDH)的释放量、细胞内Ca^(2+)浓度、活性氧(ROS)水平以及细胞凋亡检测,对芍药苷的神经保护作用进行初步的活性评价。再利用1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶(1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine,MPTP)致PD小鼠模型为研究对象,通过检测自主活动和滚轴能力表现,对芍药苷抗PD的作用进一步验证。在此基础上,通过Western blot检测相关凋亡蛋白Bcl-2、Bax、Caspase-3的表达水平研究其作用机制。结果显示,与正常对照组比较,模型组细胞数量减少,细胞体积明显缩小;细胞活性显著降低(P帕金森病体内、外模型均具有神经保护作用,其作用机制是通过增加细胞内Bcl-2/Bax表达,降低了Caspase-3的表达实现的。

关键词：芍药苷帕金森 MPP^(+) MPTP 凋亡小鼠

基于“微生物-脑-肠轴”理论探讨帕金森的发病机制及治疗进展

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医学研究与战创伤救治 2024年第4期37卷 433-438页

作者：赵雨欣王亚辉李杰(综述) 邢军(审校) 河北医科大学第一医院康复科石家庄050000

帕金森病(PD)多发于老年人群,随着病情逐渐进展,对PD患者的运动功能和非运动功能影响巨大。目前PD的主要治疗是药物治疗,但长期服用会产生不良反应,寻找更安全有效的治疗方法十分必要。微生物-脑-肠轴(MGBA)是连接中枢神经系统与消化系... 详细信息

帕金森病(PD)多发于老年人群,随着病情逐渐进展,对PD患者的运动功能和非运动功能影响巨大。目前PD的主要治疗是药物治疗,但长期服用会产生不良反应,寻找更安全有效的治疗方法十分必要。微生物-脑-肠轴(MGBA)是连接中枢神经系统与消化系统的通道,在PD发病机制中发挥重要作用。文章主要就肠道菌群、脑肠肽和下丘脑-垂体-肾上腺轴对PD的影响,以及基于MGBA理论对PD的治疗现状等进行综述。

关键词：帕金森微生物-脑-肠轴肠道微生物针刺神经调控技术益生菌粪菌移植

表观遗传学在运动改善帕金森障碍中的作用机制研究进展

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中国比较医学杂志 2024年

作者：刘波陈祥和陆鹏程杨康江苏旅游职业学院体育部扬州大学体育学院盐城海洋职业学校江苏省苏北人民医院康复医学科

帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是一种高度复杂的神经退行性疾病，其发病机制受DNA甲基化、组蛋白修饰、非编码RNA的影响。在对帕金森患者脑组织及血液的研究中表明，DNA甲基化/组蛋白修饰水平改变、ncRNA及其靶基因的变异可能... 详细信息

帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是一种高度复杂的神经退行性疾病，其发病机制受DNA甲基化、组蛋白修饰、非编码RNA的影响。在对帕金森患者脑组织及血液的研究中表明，DNA甲基化/组蛋白修饰水平改变、ncRNA及其靶基因的变异可能引发或加剧神经退行性发病机制，并作为帕金森病的潜在非侵入性生物标志物。运动可通过逆转表观遗传改善衰老、PD引发的神经退行性病变。本文综述表观遗传在PD中的发病机制，探讨运动在其中扮演的角色，为运动通过调节表观遗传机制来改善PD提供理论参考。

关键词：表观遗传学帕金森运动机制

针刺联合TMS改善帕金森病患者认知功能的效果

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辽宁中医杂志 2024年

作者：林华俭张颂华叶泽根吴思敏刘春花丽水市中医院康复科

目的探讨针刺联合重复经颅磁刺激疗法（TMS）对帕金森患者认知功能的改善效果。方法选择2021年5月至2023年4月于我院就诊的87例帕金森患者，依照随机数字表法将其分为A组（43例）与B组（44例）。A组给予TMS治疗，B组在此基础上联合针刺... 详细信息

目的探讨针刺联合重复经颅磁刺激疗法（TMS）对帕金森患者认知功能的改善效果。方法选择2021年5月至2023年4月于我院就诊的87例帕金森患者，依照随机数字表法将其分为A组（43例）与B组（44例）。A组给予TMS治疗，B组在此基础上联合针刺治疗。两组均治疗8周，比较两组临床疗效、治疗前及治疗8周后P300潜伏期、波幅、血清脑神经递质5-羟色胺（5-HT）、去甲肾上腺（NE）、神经营养因子-3（NT-3）、胰岛素样生长因子-1（IGF-1）、过氧化氢酶（CAT）、丙二醛（MDA）、谷胱甘肽（GSH-px）、髓过氧化物酶（MPO）水平、简易智力状态评分量表（MMSE）评分、统一帕金森病评定量表（UPDRS）评分、中医证候积分。结果与A组相比，B组临床总有效率更高；与治疗前相比，治疗8周后两组P300潜伏期均缩短，B组短于A组；与治疗前相比，治疗8周后两组波幅、MMSE、UPDRS评分、5-HT、NE、NT-3、IGF-1、CAT、MDA水平均增高，B组高于A组；与治疗前相比，治疗8周后两组中医证候积分、GSH-px、MPO水平均下降，B组低于A组；P帕金森治疗可有效提升临床疗效，缓解相关症状，修复神经损伤，改善认知功能，且可降低氧化应激反应。

关键词：帕金森重复经颅磁刺激针刺认知功能

地黄饮子合柴胡疏肝散联合脑脉利颗粒治疗帕金森病的神经炎症-氧化应激损伤保护作用研究

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中药材 2024年 1831-1835页

作者：葛建超赵英李依依南京医科大学附属脑科医院老年医学科

目的:探讨地黄饮子合柴胡疏肝散联合脑脉利颗粒治疗帕金森病(PD)的疗效及对神经炎症-氧化应激损伤的保护作用。方法:将92例PD患者随机分为两组:对照组46例接受西医治疗,观察组46例在西医治疗的基础上加用地黄饮子合柴胡疏肝散联合脑脉... 详细信息

目的:探讨地黄饮子合柴胡疏肝散联合脑脉利颗粒治疗帕金森病(PD)的疗效及对神经炎症-氧化应激损伤的保护作用。方法:将92例PD患者随机分为两组:对照组46例接受西医治疗,观察组46例在西医治疗的基础上加用地黄饮子合柴胡疏肝散联合脑脉利颗粒治疗。比较两组治疗3个月后的疗效,观察中医证候评分、统一帕金森病评定量表(UPDRS)、帕金森病非运动症状筛查问卷(NMSS)和39项帕金森病生活质量量表(PDQ-39)评分变化,检测神经营养因子(BDNF、NGF)、NSE、炎症相关指标(TNF-α、IL-1β、IL-6、Hcy)、氧化应激相关指标(GSHPx、SOD、MDA)水平。结果:治疗后,观察组中医证候疗效及西医疾病疗效显著优于对照组,中医证候积分、UPDRS、NMSS、PDQ-39评分显著低于对照组,血清BDNF、NGF、SOD、GSH-Px水平显著高于对照组,血清TNF-α、IL-1β、IL-6、Hcy、MDA、NSE水平显著低于对照组(P<0.05)。结论:地黄饮子合柴胡疏肝散联合脑脉利颗粒治疗PD能提高疾病控制效果,缓解临床症状,保护神经功能,其机制可能与抗神经炎症及氧化应激损伤有关。

关键词：帕金森地黄饮子柴胡疏肝散脑脉利颗粒神经炎症氧化应激

功能化外泌体-环境响应型纳米复合靶向递送系统的构建及其用于帕金森病治疗的研究

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功能化外泌体-环境响应型纳米复合靶向递送系统的构建及其用于帕...

作者：孙梦重庆理工大学

学位级别：硕士

帕金森病（PD）是除了癌症和心脑血管病之外中老年人的第三大“杀手”,并且PD已经具有青年化的趋势,尚无治愈的方法,对人类的生命和健康造成了巨大的威胁。当前手术治疗和干细胞治疗已取得一定的进展,但传统药物生物利用率低,且会产生... 详细信息

帕金森病（PD）是除了癌症和心脑血管病之外中老年人的第三大“杀手”,并且PD已经具有青年化的趋势,尚无治愈的方法,对人类的生命和健康造成了巨大的威胁。当前手术治疗和干细胞治疗已取得一定的进展,但传统药物生物利用率低,且会产生副作用,尤其是对大脑的副作用会对患者造成极大的伤害。本文构建了一种功能化外泌体-环境响应型纳米复合靶向递送系统,用于小干扰RNA（si SNCA）和雷公藤甲素（T10）的共递送,si SNCA通过RNAi途径特异性下调基因的表达水平,抑制α-Syn的生成;T10通过诱导细胞自噬阻断α-Syn发生聚集,促进α-Syn寡聚体的降解。si SNCA和T10可以协同改善多巴胺能神经元变性死亡,逆转神经退行性病变,恢复帕金森病患者的运动机能。本文合成了具有ROS响应性释药的水溶性胶束,稳定装载T10和si SNCA两种药物,将载药胶束封装在功能化修饰的外泌体中,以此来提高药物的稳定性,并增加整个递送系统的脑靶向性。体外验证细胞摄取能力和蛋白下调效果之后,构建了PD小鼠模型,将药物通过尾静脉注射输送到PD小鼠体内,使药物能够穿越BBB到达脑部,研究了药物在体内的分布和对PD的治疗效果。本文主要研究内容和结果如下:（1）纳米复合物的制备与表征首先利用具有ROS响应性的苯硼酸材料制备了水溶性胶束TN,并通过核磁共振氢谱和红外光谱进行表征;DLS结果显示TN具有较好的粒径分布和较低的PDI,其表面所带的正电荷为si RNA的吸附提供了条件;采用超声的方式将T10封装在内部,使用HPLC考察了其包封率为86.56±1.40%;利用静电作用将si SNCA吸附到胶束表面,琼脂糖凝胶电泳结果表明阳离子材料与si RNA最佳N/P为8/1;本课题通过ARS检测了TN的ROS释药特性,同时通过HPLC确定了TN能够在较高的HO浓度下释放药物。采用CNP技术制备功能化外泌体RVG-Exo,利用脂质体挤出器将载药胶束封装在内,DLS测得其平均粒径175.36±1.19 nm,PDI=0.263±0.01,其电位为-5.24±1.21 m V,并筛选出RExo与TN的最佳质量结合比例为5/1;利用低压透射电镜（TEM）观察纳米制剂的形态样貌,并对纳米复合物在7天内的稳定性进行了研究。（2）纳米复合物体外治疗效果评价CCK 8的结果显示,纳米复合靶向递送系统对SH-SY5Y细胞具有较高的安全性,使用激光共聚焦和流式细胞术对RExo-si-TN-T10的细胞摄取以及溶酶体逃逸情况进行了定性和定量的研究。其能够成功被细胞内化并且避免溶酶体的吞噬。构建Transwell细胞模型用于体外模拟BBB,验证了载药胶束在RExo修饰之后能够有效的穿透BBB。用RExo-si-TN-T10以及其他对照组药物作用于α-Syn-m Cherry-SH-SY5Y细胞,以探究药物在体外对基因的下调效果,共聚焦图像显示纳米复合物能够降低细胞内ROS水平,并且Western blot结果表明其具有较好的基因沉默效果和α-Syn聚集体的清除能力。（3）纳米复合物体内药效学研究通过腹腔注射MPTP诱导C57BL/6 PD小鼠,尾静脉注射Cy5.5标记的药物到PD小鼠体内,通过活体成像系统追踪了荧光标记的纳米制剂在脑部和各器官中的分布情况,结果显示具有脑靶向肽RVG的纳米制剂组表现出较好的脑靶向性;尾静脉注射治疗性药物后,通过爬杆实验和矿场实验来观察小鼠的行为学,发现药物能够改善一些运动特征;通过组织切片,进行脑部黑质区α-Syn的免疫荧光与免疫组化实验,验证药物在体内的基因沉默效果,结果显示出纳米复合物具有一定的α-Syn下调和清除能力。最后,各脏器H&E染色结果显示,制剂具有一定的安全性。本课题旨在利用外泌体作为药物载体的优势,以及PD病变神经元高ROS浓度的微环境的特点,构建一种具有功能化外泌体-环境响应型纳米复合靶向递送系统,这种纳米复合物能同时稳定的携带si RNA和T10两种药物透过BBB并高靶向到病变神经元,其ROS敏感性材料能够在微环境影响下精准可控释放药物,从而抑制α-Syn的合成以及α-Syn聚集体的产生,实现两种药物协同作用,因而能从源头上控制PD的发展,为治疗PD提供新的途径。

关键词：帕金森外泌体 ROS响应 RNAi 靶向递送

功能化外泌体siSNCA-Lipo-RExo-T10纳米颗粒的构建及其用于帕金森病治疗的研究

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功能化外泌体siSNCA-Lipo-RExo-T10纳米颗粒的构建及其用于帕金森...

作者：刘星佑重庆理工大学

学位级别：硕士

作为全球第二大神经退行性疾病,帕金森病(PD)对越来越多的老年患者的身心健康构成了严重威胁。然而,目前仍然缺乏有效的治疗方法。尽管临床上的手术治疗和干细胞治疗取得了一定进展,但传统药物的生物利用率低,且常常伴随着严重的副作用... 详细信息

作为全球第二大神经退行性疾病,帕金森病(PD)对越来越多的老年患者的身心健康构成了严重威胁。然而,目前仍然缺乏有效的治疗方法。尽管临床上的手术治疗和干细胞治疗取得了一定进展,但传统药物的生物利用率低,且常常伴随着严重的副作用以及其他并发症。这种现状使得帕金森病的治疗依然面临巨大挑战。因此,迫切需要开发出更为安全有效的治疗方法,以提高患者的生活质量并减轻他们的痛苦。为了解决这一问题,本研究构建了一种功能性外泌体膜融合纳米颗粒递送系统,旨在共递送小干扰RNA(siSNCA)和雷公藤甲素(T10)。siSNCA通过RNA干扰途径特异性下调基因表达水平,从而抑制α-Syn的生成,而T10则通过诱导细胞自噬来阻断α-Syn的聚集,并促进α-Syn寡聚体的降解。这种综合治疗策略的协同作用有望改善多巴胺能神经元的变性死亡,逆转神经退行性病变,并最终恢复帕金森病患者的运动功能。通过外泌体膜融合的设计,降低阳离子脂质体的毒性,避免核酸药物的降解,同时增强了药物的脑靶向性,使其能够穿越血脑屏障到达帕金森病的发病部位,从而更有效地发挥治疗作用。本课题利用微流控技术将T10高效地加载到阳离子脂质体中,阳离子富集的正电荷能静电吸附siRNA,通过外泌体的膜融合,实现了载体的低免疫原性和脑靶向性。体外实验证实了该递送系统具有良好的细胞摄取能力以及对α-Syn蛋白的下调效果。体内实验利用行为学实验探究PD小鼠的造模效果,活体成像探究其体内的药物分布,HE染色验证其对小鼠组织的安全性,最后通过免疫组化以及免疫荧光实验验证其降解α-Syn的能力。(1)首先,阳离子脂质体的制备方法通过动态光散射(DLS)进行筛选,以粒径电位为指标进行工艺的优化。结果表明,利用微流控技术制备的阳离子脂质体具有良好的粒径分布和较低的PDI值,且表面带有丰富的正电荷。通过高效液相色谱(HPLC)检测包封率对脂质体载药比例进行优化,确定最佳制备比例为DC-胆固醇:磷脂:T10=10:30:3,其包封率达到了80.53%。阳离子脂质体的高正电荷有利于通过静电吸附siRNA,琼脂糖凝胶电泳结果表明,最佳质量比为8/1。此外,还通过HPLC测定了48小时内载药纳米制剂T10的释放情况。随后,再将靶向肽质粒进行细胞转染后,采用PEG外泌体提取法制备了功能化外泌体RVG-Exo(RExo)。DLS检测RExo的粒径为58.36 nm,PDI为0.282,电位为-11.37 m V。利用脂质体挤压器将RVG-Exo与阳离子脂质体进行了膜融合。动态光散射(DLS)测量结果显示,RExo-Lipo-T10粒径为132nm、PDI为0.163、电位为20 m V。通过荧光共振能量转移(FRET)实验,我们确定了RExo与阳离子脂质体的最佳质量结合比例为5:1,再使用TEM对纳米制剂的形态进行了观察,并对纳米颗粒的稳定性进行了研究。(2)在体外药效评价实验中,首先进行了细胞毒性实验。结果表明,作为载体的阳离子脂质体虽然显示一定的毒性,但是外泌体的存在降低载药阳离子脂质体的细胞毒性,这证实了该纳米颗粒具有较高的安全性。随后,通过流式细胞术和激光共聚焦实验验证了对细胞的内化效率,溶酶体逃逸实验显示,纳米颗粒可以成功避免被溶酶体吞噬,并顺利释放药物,从而提高了药物的生物利用度。最后,将不同组的药物分别作用于α-Syn-m Cherry-SHSY-5Y细胞,在给药后72小时进行激光共聚焦与western blot实验验证了siSNCA-Lipo-RExo-T10在体外降解α-Syn蛋白的效果。(3)在体内实验中,首先采用尾静脉注射MPTP诱导C57BL/6小鼠帕金森模型,通过行为学实验验证了帕金森模型的成功构建。在注射DIR荧光纳米制剂后,通过活体成像系统证实了RExo纳米制剂具有较好的靶向性。治疗性药物注射后,小鼠在爬杆实验和矿场实验中展现了一定程度的帕金森症状改善。免疫荧光和免疫组织化学结果显示了小鼠脑部黑质区α-Syn蛋白水平的下降,同时H&E染色结果表明,纳米颗粒不会损伤正常组织器官。本研究旨在构建一种功能性外泌体膜融合纳米颗粒靶向递送系统。该纳米颗粒能够稳定携带siRNA和T10两种药物,并通过血脑屏障高效地靶向到病变神经元,协同降低多巴胺能神经元α-Syn蛋白病例物质的细胞毒性,为帕金森病的治疗提供了新的策略。

关键词：外泌体 siRNA 脂质体雷公藤甲素帕金森脑靶向

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帕金森患者的疗愈之路

心理与健康 2024年第7期 58-59页

作者：李芳菲首都医科大学附属北京朝阳医院神经内科

帕金森病是第二常见的神经系统变性疾病,中国65岁以上人群的患病率为1.7%,并随年龄增长而不断升高。除了运动迟缓、震颤、肌强直和姿势平衡障碍等帕金森核心运动症状外,可以同时合并多种精神症状如焦虑、抑郁、痴呆、冲动控制障碍和精... 详细信息

帕金森病是第二常见的神经系统变性疾病,中国65岁以上人群的患病率为1.7%,并随年龄增长而不断升高。除了运动迟缓、震颤、肌强直和姿势平衡障碍等帕金森核心运动症状外,可以同时合并多种精神症状如焦虑、抑郁、痴呆、冲动控制障碍和精神病性障碍等。精神症状可出现在疾病的早期、晚期,甚至在运动症状出现前数年。

关键词：运动症状冲动控制障碍运动迟缓精神病性障碍肌强直精神症状帕金森神经系统变性疾病