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基于网络药理学、分子对接及分子动力学研究巴马汀抗菌的作用机制

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中国新药与临床杂志 2024年

作者：徐曦陈双扣王瑜朱万宏任风鸣工业发酵微生物重庆市重点实验室重庆市药物种植研究所重庆科技大学化学化工学院

目的基于网络药理学、分子对接及分子动力学研究巴马汀的抗菌作用机制。方法通过SwissTargetPrediction网站预测巴马汀的药物靶点，并与GeneCards和OMMI数据库检索的抗菌靶点相映射得到巴马汀抗菌潜在作用靶点；利用STRING数据库和Cyt... 详细信息

目的基于网络药理学、分子对接及分子动力学研究巴马汀的抗菌作用机制。方法通过SwissTargetPrediction网站预测巴马汀的药物靶点，并与GeneCards和OMMI数据库检索的抗菌靶点相映射得到巴马汀抗菌潜在作用靶点；利用STRING数据库和Cytoscape软件构建蛋白质相互作用网络并筛选关键靶点；使用DAVID数据库对潜在作用靶点进行基因本体（GO）功能分析和京都基因与基因组百科全书（KEGG）通路富集分析并做可视化处理，构建出巴马汀“成分-靶点-通路”网络；经分子对接和分子动力学模拟对巴马汀与关键靶点的结合进行验证；体外抑菌实验验证巴马汀的抗菌活性。结果共筛选出28个巴马汀关键抗菌靶点，富集到199个GO条目和115条相关通路，“成分-靶点-通路”网络分析表明MAPK8、RAC1、STAT3为巴马汀关键抗菌靶点；分子对接结果表明，巴马汀与关键靶点MAPK8和RAC1有很好的结合作用；分子动力学研究发现巴马汀与蛋白之间存在氢键及疏水作用，使巴马汀能够稳定地与靶点蛋白结合；体外抑菌实验证明巴马汀对金黄色葡萄球菌和白色念珠菌均有较强的抑制活性，且与阳性药联用有协同作用。结论巴马汀可能通过内分泌抵抗和PI3K-Akt、FoxO等信号通路抑制MAPK8和RAC1的基因表达发挥抗菌作用。

关键词：网络药理学巴马汀分子对接分子动力学模拟抑菌实验

经典名方葛根芩连汤基准样品的HPLC指纹图谱及量质传递规律研究

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中草药 2024年第4期55卷 1189-1201页

作者：陈佳美陈蓉成颜芬杨晓琴王潇傅超美章津铭吴亿晗成都中医药大学药学院西南特色中药资源国家重点实验室中药材标准化教育部重点实验室四川成都611137

目的建立经典名方葛根芩连汤(Gegen Qinlian Decoction,GQD)基准样品的HPLC指纹图谱及指标性成分含量测定方法,研究GQD基准样品量质传递规律。方法根据《伤寒论》记载方法遵古制备了15批GQD基准样品,并建立了15批基准样品的HPLC指纹图谱... 详细信息

目的建立经典名方葛根芩连汤(Gegen Qinlian Decoction,GQD)基准样品的HPLC指纹图谱及指标性成分含量测定方法,研究GQD基准样品量质传递规律。方法根据《伤寒论》记载方法遵古制备了15批GQD基准样品,并建立了15批基准样品的HPLC指纹图谱,明确指纹图谱中峰归属和相似度范围,并对出膏率范围、指标性成分含量范围及转移率范围等量质传递指标进行分析,初步建立GQD基准样品的质量控制体系。结果15批GQD共标定了34个共有峰,且相似度良好(>0.99)。基准样品中11种指标性成分质量分数分别为葛根素0.8031%~1.0938%,大豆苷0.1048%~0.1789%,大豆苷元0.0117%~0.0244%,黄芩苷0.4709%~0.7369%,汉黄芩苷0.2112%~0.2199%,黄芩素0.0011%~0.0022%,汉黄芩素0.0012%~0.0022%,盐酸小檗碱0.0532%~0.1154%,巴马汀0.0224%~0.0423%,甘草苷0.1188%~0.1954%,甘草酸0.0876%~0.0992%。饮片至水煎液、水煎液至基准样品的平均转移率分别为葛根素17.71%~19.69%、84.18%~104.00%,大豆苷10.32%~13.65%、86.90%~105.38%,大豆苷元21.13%~27.65%、64.64%~104.09%,黄芩苷22.46%~23.99%、71.58%~107.61%,汉黄芩苷21.38%~28.16%、82.54%~106.78%,黄芩素2.15%~3.81%、51.85%~83.33%,汉黄芩素4.83%~9.55%、43.75%~73.33%,盐酸小檗碱6.33%~8.70%、60.33%~99.95%,巴马汀11.09%~15.79%、60.56%~76.94%,甘草苷57.82%~76.53%、80.98%~103.70%,甘草酸14.98%~18.08%、87.96%~106.12%。15批基准样品干膏率传递率的均值为81.35%。结论通过指纹图谱、出膏率及指标性成分含量测定相结合,对经典名方GQD基准样品的量质传递过程进行分析,可为后续GQD经典名方制剂的质量控制研究提供参考。

关键词：经典名方葛根芩连汤基准样品 HPLC 指纹图谱量质传递伤寒论葛根素大豆苷大豆苷元黄芩苷汉黄芩苷黄芩素汉黄芩素盐酸小檗碱巴马汀甘草苷甘草酸出膏率

葛根芩连汤成分间自组装纳米粒改善伊立替康所致肠毒性作用研究

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中草药 2024年第12期55卷 3987-3997页

作者：吴淑洋杨晓琴成威键李敏李楠章津铭吴亿晗成都中医药大学药学院,西南特色中药资源国家重点实验室,中药材标准化教育部重点实验室西南特色中药资源国家重点实验室成都中医药大学药学院中药材标准化教育部重点实验室

目的基于中药经典复方葛根芩连汤（Gegen Qinlian decoction,GQD）合煎过程中成分间相互作用，探讨其代表性成分葛根素、小檗碱、汉黄芩苷、黄芩苷、甘草酸、巴马汀体外结合形成自组装纳米粒的性能及改善伊立替康（CPT-11）所致肠毒性... 详细信息

目的基于中药经典复方葛根芩连汤（Gegen Qinlian decoction,GQD）合煎过程中成分间相互作用，探讨其代表性成分葛根素、小檗碱、汉黄芩苷、黄芩苷、甘草酸、巴马汀体外结合形成自组装纳米粒的性能及改善伊立替康（CPT-11）所致肠毒性作用的药理活性，为来源于中药汤剂的活性成分间的自组装纳米粒提供参考。方法采用溶剂挥发法分别制备小檗碱-汉黄芩苷自组装纳米粒（berberine-wogonoside nanoparticles,Ber-Wog NPs）、小檗碱-葛根素自组装纳米粒（berberine-puerarin nanoparticles,Ber-Pue NPs）、黄芩苷-葛根素自组装纳米粒（baicalin-puerarin nanoparticles,Bai-Pue NPs）、黄芩苷-巴马汀自组装纳米粒（baicalin-palmatinenanoparticles,Bai-PalNPs）、黄芩苷-甘草酸自组装纳米粒（baicalin-glycyrrhizicacid nanoparticles,Bai-GA NPs）5种组分自组装纳米粒，测定其粒径分布、多分散指数（polydispersity index,PDI）、包封率、载药量，采用透射电子显微镜（transmission electron microscope,TEM）观察其微观形貌，紫外光谱和傅里叶红外光谱考察成分间相互作用；考察5种组分自组装纳米粒缓解CPT-11致小鼠迟发性腹泻的药理作用。结果组分间按1∶1投药比，制备所得Ber-Wog NPs、Ber-Pue NPs、Bai-Pue NPs、Bai-Pal NPs、Bai-GA NPs的平均粒径分别为（198.09±4.64）、（216.29±5.31）、（173.53±5.46）、（185.75±3.38）、（242.10±12.30）nm;PDI分别为0.14±0.06、0.13±0.06、0.19±0.03、0.19±0.01、0.21±0.05,TEM观察均为球状纳米粒，除Ber-Wog NPs外，其余4种纳米粒包封率均较高。紫外可见吸收光谱和红外光谱提示，5种纳米粒的组装均是通过分子间非共价键作用形成；分子对接模型进一步提示，其形成机制与分子间静电相互作用或氢键相关。药效试验结果显示，制剂组可缓解小鼠体质量降低，腹泻指数降低，结肠组织炎症因子肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、白细胞介素-1β(interleukin,IL-1β)含量降低，IL-10含量升高；苏木精-伊红染色（hematoxylineosin staining,HE染色）显示结肠黏膜组织病变显著缓解。结论 GQD来源的几种代表性成分可高效自组装形成纳米粒，且具有类似GQD缓解CPT-11所致肠毒性作用，为研究传统中药汤剂药效物质基础形态与药效的相关性提供了新思路。

关键词：葛根芩连汤自组装纳米粒肠毒性成分互作葛根素小檗碱汉黄芩苷黄芩苷甘草酸巴马汀溶剂挥发法腹泻

小檗碱及其体内代谢产物对高糖诱导大鼠H9c2心肌细胞损伤的保护作用

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药物评价研究 2024年第1期47卷 68-78页

作者：张晨阳张琳杨卫利首都医科大学附属北京同仁医院内分泌科北京100730 北京市糖尿病研究所北京100730

目的探究小檗碱及其体内代谢产物对高糖诱导大鼠H9c2心肌细胞损伤的保护作用。方法将H9c2心肌细胞分成对照组、模型组、正常给药组、模型给药组,对照组用无血清DMEM培养,正常给药组于无血清DMEM中加药,模型组用含50 mmol·L^(-1)葡萄... 详细信息

目的探究小檗碱及其体内代谢产物对高糖诱导大鼠H9c2心肌细胞损伤的保护作用。方法将H9c2心肌细胞分成对照组、模型组、正常给药组、模型给药组,对照组用无血清DMEM培养,正常给药组于无血清DMEM中加药,模型组用含50 mmol·L^(-1)葡萄糖的无血清DMEM培养(造模剂量筛选实验设置25、50、100、200 mmol·L^(-1)),模型给药组于高糖无血清DMEM中加药,加药浓度分别为小檗碱1.25、2.50、5.00、10.00μmol·L^(-1),二氢小檗碱(DHB) 0.5、1.0、2.0、4.0μmol·L^(-1),小檗红碱1.25、2.50、5.00、10.00μmol·L^(-1),非洲防己碱(COL)1.25、2.50、5.00、10.00μmol·L^(-1),巴马汀3.125、6.250、12.500、25.000μmol·L^(-1),药根碱6.25、12.50、25.00、50.00μmol·L^(-1),去亚甲基小檗碱(DEM)6.25、12.50、25.00、50.00μmol·L^(-1),处理48 h后,通过细胞增殖计数(CCK-8)法检测细胞存活率;通过实时荧光定量聚合酶链式反应(qRT-PCR)检测经典代谢调控通路沉默调节蛋白1(Sirt1)、过氧化物酶体增殖物激活受体-γ共激活因子1α(PGC1α)、过氧化物酶体增殖物激活受体α(PPARα)基因水平,葡萄糖代谢相关基因丙酮酸脱氢酶激酶4 (PDK4)、葡萄糖激酶(GCK)、己糖激酶(HK2)、葡萄糖转运蛋白4(Glut4)表达水平,线粒体动力学相关基因线粒体融合蛋白2 (Mfn2)、视神经萎缩蛋白1 (OPA1)、动力学相关蛋白1(Drp1)水平及细胞凋亡相关基因天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶3(Caspase-3)、Caspase-9、Bcl-2相关X蛋白(Bax)、 B淋巴细胞瘤-2 (Bcl-2)水平;通过Westernblotting实验检测PGC1α、 Glut4、线粒体氧化磷酸化系统(OXPHOS)蛋白表达。结果与高糖模型组相比,小檗碱2.5、5.0、10.0μmol·L^(-1),DHB 1、2μmol·L^(-1),COL 5、10μmol·L^(-1),巴马汀12.5μmol·L^(-1),药根碱25、50μmol·L^(-1),DEM 12.5、25.0μmol·L^(-1)处理48 h的细胞存活率均显著上升(P巴马汀、DEM处理的心肌细胞中HK2水平显著增加(P巴马汀、药根碱、DEM处理的心肌细胞中Drp1水平显著降低(P巴马汀处理的心肌细胞中Caspase-9水平显著降低(P巴马汀、药根碱、DEM处理的心肌细胞中Bax水平显著降低(P巴马汀处理的心肌细胞中Bcl-2水平显著增加(P<0.01、0.001);小檗碱及其代谢产物处理的心肌细胞中PGC1α、Glut4、OXPHOS表达均明显增加。结论小檗碱体内代谢产物可以缓解高糖造成的H9c2心肌细胞损伤,其作用机制与调控Sirt1/PGC1α/PPARα信号通路,促进H9c2心肌细胞葡萄糖代谢、改善线粒体功能、抑制细胞凋亡有关。

关键词：小檗碱体内代谢产物高糖 H9c2细胞心肌细胞损伤糖代谢线粒体凋亡二氢小檗碱小檗红碱非洲防己碱巴马汀药根碱去亚甲基小檗碱

黄连-苦参不同配比中特征性成分的量-质变化相关性研究

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中草药 2024年第12期 3977-3986页

作者：罗浩睿庄雪菲李曦东李惠芬李婷婷潘林梅范旻旻程海波南京中医药大学药学院江苏省经典名方工程研究中心南京中医药大学第一临床医学院江苏省中医药防治肿瘤协同创新中心

目的分析不同配比“黄连-苦参”药对的特征性成分量-质变化相关性，为该药对的量-效相关性及临床应用提供合理的用量比例参考。方法采用HPLC法，建立不同配比9批“黄连-苦参”药对（5∶1、4∶1、3∶1、2∶1、1∶1、1∶2、1∶3、1∶4、... 详细信息

目的分析不同配比“黄连-苦参”药对的特征性成分量-质变化相关性，为该药对的量-效相关性及临床应用提供合理的用量比例参考。方法采用HPLC法，建立不同配比9批“黄连-苦参”药对（5∶1、4∶1、3∶1、2∶1、1∶1、1∶2、1∶3、1∶4、1∶5），建立药对HPLC特征指纹图谱及其特征性成分含量测定方法，分析9组样品成分的差异性与相关性。结果 9种配比的黄连-苦参药对共确定16个共有峰，指认苦参碱、槐定碱、氧化苦参碱、木兰花碱、非洲防己碱、表小檗碱、药根碱、黄连碱、巴马汀、小檗碱共10个共有峰。含量测定结果显示，黄连-苦参配对后相比黄连药材及苦参药材，特征性成分均有显著性差异。黄连-苦参（5∶1）时苦参碱、槐定碱、木兰花碱含量为各比例最高，相比单药材提取具有显著性差异；黄连-苦参（4∶1）时，非洲防己碱、表小檗碱、黄连碱、巴马汀、小檗碱含量为各比例最高，相比单药材提取具有显著性差异，且黄连总生物碱溶出最高；黄连-苦参（1∶1）时苦参总生物碱含量最高，且药根碱含量为各比例最高；黄连-苦参（1∶3）时氧化苦参碱含量为各比例最高。结论黄连-苦参不同配比时，以特征性成分个数与含量为标示的“质”与配伍用“量”之间的相关差异性较明显，显示出一定的成分相互促溶作用。苦参中3种成分的溶出量随黄连比例的降低呈现“U”型分布，而黄连中7种成分溶出量随黄连比例的降低整体呈现降低趋势。与黄连、苦参各药材单提相比，各比例下苦参中总生物碱类成分的溶出均有不同程度的提升，黄连中总生物碱类成分在黄连-苦参（5∶1）及（4∶1）比例下溶出表现为提升，其他比例表现为降低。药对中生物碱类成分的溶出规律与临床验方中药对的使用配比成正相关。为进一步开展该药对的量-效关联性分析确定了物质基础，也为临床潜方时确定适宜用量提供参考。

关键词：黄连-苦参药对配比量-质关系指纹图谱物质基础苦参碱槐定碱氧化苦参碱木兰花碱非洲防己碱表小檗碱药根碱黄连碱巴马汀小檗碱

基于网络药理学和分子对接探讨糖脉康颗粒治疗糖尿病周围神经病变的作用机制

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现代药物与临床 2024年第4期39卷 876-885页

作者：杨锐锋亓智玮刘聪毅王宁黄泳欣李雯婧吴丽丽秦灵灵刘铜华北京中医药大学中医学院北京102488 北京中医药大学教育部中医养生学重点实验室北京100029 北京中医药大学科技处北京100029

目的通过网络药理学和分子对接的方法,探究糖脉康颗粒治疗糖尿病周围神经病变(DPN)的机制。方法利用检索中药系统药理学数据库及分析平台(TCMSP)对筛选糖脉康颗粒的组方药物的化学活性物质,药物靶标采用Swiss Target Prediction平台进... 详细信息

目的通过网络药理学和分子对接的方法,探究糖脉康颗粒治疗糖尿病周围神经病变(DPN)的机制。方法利用检索中药系统药理学数据库及分析平台(TCMSP)对筛选糖脉康颗粒的组方药物的化学活性物质,药物靶标采用Swiss Target Prediction平台进行预测,并搜索Genecards数据库、OMIM数据库、TTD数据库和DisGeNET数据库预测DPN相关靶点。对药物与疾病的靶标基因取交集后采用Cytoscape软件构建活性成分–靶点网络图,并导入String数据库构建PPI网络,进行拓扑分析寻找核心基因。采用R软件进行基因本体(GO)注释和京都基因与基因组百科全书(KEGG)信号通路富集分析。结果糖脉康颗粒治疗糖尿病周围神经病变的关键化学成分为巴马汀、广玉兰内酯和11,14,17-三烯酸甲酯等;药物-疾病的共同靶点共331个,关键蛋白包括细胞肿瘤抗原p53、连环蛋白β-1(CTNNB1)、热休克蛋白90-α(HSP90AA1)等。GO富集分析显示,生物过程主要包括细胞对化学应激的反应、对营养素水平的反应和肽基酪氨酸磷酸化等,细胞组成主要包括膜筏膜微域和膜区等,分子功能主要包括蛋白酪氨酸激酶活性、细胞表面受体蛋白酪氨酸激酶活性和细胞表面受体蛋白激酶活性等。KEGG富集分析所涉及的通路有糖尿病并发症中的高糖基化终产物-高糖基化终产物受体信号通路、脂质和动脉粥样硬化、前列腺癌、表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂耐药性和癌症的中枢碳代谢等。分子对接结果显示,糖脉康颗粒中的7个关键活性成分与5个核心靶点蛋白的结合能均≤-5.0kcal/mol,说明成分和靶点蛋白结合性可能较好。结论利用网络药理学和分子对接揭示了糖脉康颗粒通过多种途径,多种信号通路作用于多种靶点发挥药效,为进一步阐释糖脉康颗粒治疗糖尿病周围神经病变的作用机制提供了依据。

关键词：糖脉康颗粒糖尿病周围神经病变网络药理学分子对接巴马汀广玉兰内酯 11,14,17-三烯酸甲酯

HPLC-MS/MS测定当归六黄汤中4种不同成分的含量

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药学实践与服务 2024年第6期42卷 248-252,266页

作者：李丹戴贤春王芳珍陈奕含杨萍刘继勇复旦大学附属肿瘤医院药剂科复旦大学上海医学院肿瘤学系上海200032 上海市质子重离子医院药剂科上海201315 复旦大学药学院分析测试中心上海201203

目的建立HPLC-MS/MS的分析方法同时测定当归六黄汤中4种主要成分黄柏碱、巴马汀、毛蕊异黄酮、阿魏酸的含量,为当归六黄汤的质量控制提供方法学参考和借鉴。方法基于HPLC-MS/MS的分析方法,质谱检测采用ESI源MRM的正离子数据采集模式。... 详细信息

目的建立HPLC-MS/MS的分析方法同时测定当归六黄汤中4种主要成分黄柏碱、巴马汀、毛蕊异黄酮、阿魏酸的含量,为当归六黄汤的质量控制提供方法学参考和借鉴。方法基于HPLC-MS/MS的分析方法,质谱检测采用ESI源MRM的正离子数据采集模式。色谱柱为Agilent Extend-C_(18)(5μm,4.6 mm×250 mm),甲醇和含0.5%的甲酸水溶液进行梯度洗脱。结果黄柏碱的线性范围为2~200 nmol/ml,巴马汀、毛蕊异黄酮、阿魏酸的线性范围均为20~2000 nmol/ml,当归六黄汤7批样品中4种成分的含量相对稳定,其中,阿魏酸主要存在于黄柏和黄连中;黄柏碱只在黄柏中测到;毛蕊异黄酮在黄芩和黄芪中含量较高;巴马汀在黄柏和黄芪中都能检测到。结论该方法灵敏度高,专属性好,样品的稳定性良好,能够满足中药复方定量分析的要求,可用于当归六黄汤的质量控制和评价研究。

关键词：当归六黄汤黄柏碱巴马汀毛蕊异黄酮阿魏酸含量测定

黄连解毒汤6种主要成分高效液相色谱检测方法的建立和应用

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检验医学 2024年第5期39卷 468-473页

作者：周芳芳谷雪妹王微林明王蕾上海市第八人民医院检验科上海200235

目的建立检测黄连解毒汤中6种主要成分的高效液相色谱(HPLC)方法。方法采用Zorbax Eclipse Plus C18色谱柱(250 mm×4.6 mm,5μm),以0.03 mg·mL-1磷酸二氢钾-乙腈(V∶V=7∶3)为流动相,等度洗脱,流速为1.0 mL·min-1,检测波长为345 nm,... 详细信息

目的建立检测黄连解毒汤中6种主要成分的高效液相色谱(HPLC)方法。方法采用Zorbax Eclipse Plus C18色谱柱(250 mm×4.6 mm,5μm),以0.03 mg·mL-1磷酸二氢钾-乙腈(V∶V=7∶3)为流动相,等度洗脱,流速为1.0 mL·min-1,检测波长为345 nm,柱温为37℃,进样量为20μL,建立检测黄连解毒汤6种主要成分(京尼平苷、小檗碱、黄连碱、药根碱、黄芩苷、巴马汀)的HPLC方法。绘制HPLC检测6种成分的标准曲线,并进行方法学评价(线性、加样回收率、准确度和精密度、稳定性)。采用建立的HPLC方法检测黄连解毒汤样本。结果HPLC检测京尼平苷、小檗碱、黄连碱、药根碱、黄芩苷、巴马汀的线性范围分别为25.00~800.00、32.00~1024.00、20.00~640.00、20.30~650.00、13.13~420.00、25.00~800.00μg·mL-1,精密度和准确度均巴马汀的峰面积相对标准偏差(RSD)均巴马汀(945.30μg·mL-1)、黄连碱(192.00μg·mL-1)、黄芩苷(171.00μg·mL-1)。结论建立的同时检测黄连解毒汤6种主要成分的HPLC方法快速、简便、重复性好、准确度高,可为后续黄连解毒汤的相关研究和临床应用奠定基础。

关键词：黄连解毒汤药根碱小檗碱京尼平苷巴马汀黄连碱黄芩苷高效液相色谱

巴马汀对脓毒症脑病小鼠的脑保护作用及其作用机制研究

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巴马汀对脓毒症脑病小鼠的脑保护作用及其作用机制研究

作者：潘旭升沈阳农业大学

学位级别：硕士

脓毒症相关性脑病(sepsis-associated encephalopathy,SAE)为脓毒症时中枢神经系统并发症,为ICU最为常见脑病之一,其发病机制较为复杂,治疗手段也无金标准,传统的治疗手段对于SAE的临床治疗都不能起到很好的作用,脓毒症患者机体由于炎... 详细信息

脓毒症相关性脑病(sepsis-associated encephalopathy,SAE)为脓毒症时中枢神经系统并发症,为ICU最为常见脑病之一,其发病机制较为复杂,治疗手段也无金标准,传统的治疗手段对于SAE的临床治疗都不能起到很好的作用,脓毒症患者机体由于炎症反应系统过度激活导致对感染反应失调从而引起严重脑损伤,是SAE发生过程的主要机制之一。Notch-NFκB信号通路在脓毒症炎症损伤机制中发挥重要的作用,也是抑制SAE过度炎症反应的关键途径之一。巴马汀(Palmatine)是从黄连(Coptis chinensis)、黄柏(Phellodendron chinense Schneid)中提取出来的一种化合物,其具有抗炎、抗菌、抗肿瘤、降血压、神经保护等作用,已有研究发现巴马汀可抑制由LPS诱导产生的促炎因子白介素等的释放,从而达到抗脓毒症的作用,此外,巴马汀能够抑制NFκB的表达,而目前巴马汀对于SAE的作用尚未见报道。本论文主要包括两部分内容,第一部分研究巴马汀对SAE小鼠的脑保护作用。采用尾静脉注射LPS法建立SAE小鼠模型,将SPF级小鼠随机分为对照组(n=15),LPS组(n=15),巴马汀组(1.25 mg/kg、2.50 mg/kg和5.00 mg/kg,n=15),在造模后4-8 h内进行神经行为学评分,对照组小鼠神经功能正常,LPS组和巴马汀各组小鼠神经行为学评分均显著低于对照组,表明造模成功,之后进行巴马汀干预。旷场实验显示,与对照组相比较,LPS组小鼠的自发活动行为明显减弱,2.50 mg/kg巴马汀可明显改善SAE小鼠的自发活动行为。病理情况显示,在脑、肺、小肠、心脏组织中,与对照组相比,LPS组均出现不同程度的细胞结构改变、充血、炎性细胞侵润等,给予2.50 mg/kg或5.00 mg/kg巴马汀可改善SAE小鼠上述组织的病理学变化。小鼠脑神经细胞凋亡情况显示,与对照组相比,LPS组小鼠脑神经细胞凋亡指数明显升高;与LPS组相比较,巴马汀各组小鼠脑神经细胞凋亡指数明显降低。ELISA结果显示,与对照组相比,LPS组血清IL-1β、IL-6、TNF-α、IL-10的水平显著升高;与LPS组相比较,巴马汀各组均降低了TNF-α、IL-1β、IL-6的水平,其中2.50 mg/kg巴马汀组降低水平最为显著。第二部分研究巴马汀对SAE小鼠Notch-NFκB信号通路的影响。免疫组化结果显示,LPS组中PARP-1、Caspase-1、NFκB、Notch-1的蛋白表达较对照组小鼠明显增加;2.50 mg/kg巴马汀可显著下调SAE小鼠脑中PARP-1、Caspase-1、NFκB、Notch-1的蛋白的表达。WB结果显示,LPS组中PARP-1、Caspase-1、NFκB、Notch-1的蛋白表达较对照组小鼠明显增加;在用2.50 mg/kg巴马汀干预下,可显著下调SAE小鼠脑中PARP-1、Caspase-1、NFκB、Notch-1的蛋白的表达。RT-PCR结果显示,LPS组中PARP-1、Caspase-1、NFκB、Notch-1的m RNA水平较对照组小鼠明显增加;2.50 mg/kg巴马汀可显著下调SAE小鼠脑中PARP-1、Caspase-1、NFκB、Notch-1的m RNA水平。本研究首次系统的从行为学,病理情况,脑神经细胞凋亡情况,炎症因子及信号通路层面对巴马汀治疗SAE进行研究,为巴马汀的临床应用及SAE的治疗开辟新的方向及措施。

关键词：脓毒症相关性脑病炎症 Notch-NFκB信号通路巴马汀