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ITP血浆对巨核细胞生成影响机制的研究

ITP血浆对巨核细胞生成影响机制的研究

作者：王娅南方医科大学

学位级别：硕士

背景与目的特发性血小板减少性紫癜(idiopathic thrombocytopenic purpura, ITP)是最常见的自身免疫性出血性疾病,临床约占出血性疾病的1/3。外周血血小板减少,骨髓巨核细胞数量增多或正常并伴有成熟障碍以及体内检测到抗血小板自身抗... 详细信息

背景与目的特发性血小板减少性紫癜(idiopathic thrombocytopenic purpura, ITP)是最常见的自身免疫性出血性疾病,临床约占出血性疾病的1/3。外周血血小板减少,骨髓巨核细胞数量增多或正常并伴有成熟障碍以及体内检测到抗血小板自身抗体是其主要特征。ITP的病因迄今未明。免疫因素和感染目前被认为是ITP的主要发病原因。机体针对自身血小板膜表面糖蛋白,如GPⅡb/Ⅲa, GPⅠb/Ⅸ等,产生自身血小板抗体。致敏后的血小板被网状内皮系统吞噬,最终导致血小板减少。既然血小板减少士因其破坏增多引起,那么从理论上来讲,血小板生成则应该代偿性增加。但是血小板动力学实验却显示,有2/3的ITP患者的血小板反而表现为生成减少或正常。因此,血小板破坏增多和血小板生成减少两个因素共同导致了血小板的减少。作为血小板的前体生成细胞,巨核细胞表面也表达血小板膜糖蛋白。血小板自身抗体作用于巨核细胞,使其破坏增多或发育障碍。研究证实,ITP,患者的血浆或者纯化的血小板膜蛋白抗体能够抑制体外巨核细胞生成,导致巨核细胞数量降低,集落形成减少。但是临床上大多数的ITP患者骨髓内巨核细胞的数量表现为增多或常,这种巨核细胞的增多多被认为是代偿性的。因此,血小板的减少并不能用巨核细胞的减少来解释。另外,形态学发现,这些增多的巨核细胞同时伴有成熟障碍。巨核细胞的发育是一个由多因素介导的复杂过程,任何一个环节出现异常,都有可能导致巨核细胞生成障碍。转录因子在巨核细胞发育过程中起关键作用。微小RNA(microRNAs, miRNAs)是一类拥有高度保守序列的非编码小RNA分子,它可以通过调控参与巨核细胞发育的关键性转录因子的表达量来调控巨核细胞生成。同一种miRNAs分子可作用于不同的靶基因,多种miRNAs分子也可作用于同一种靶基因。这些miRNAs分子通过各自或联合调控其靶基因表达量的方式来对巨核细胞的发育进行调节。而巨核细胞的发育障碍又是ITP的重要发病机制之一。因此,miRNAs或许可通过调节巨核细胞的发育而参与ITP的发病。除去自身抗体因素,病毒感染也被认为是ITP发病的主要原因之一。目前已知的与ITP发病相关的病毒主要有：单纯疱疹病毒Ⅰ型和11型、EB病毒、肝炎病毒、人类免疫缺陷病毒、流感病毒、巨细胞病毒、风疹病毒、水痘带状疱疹病毒等。病毒是一种极小的非细胞形态寄生生物,只能依赖宿主细胞进行复制、转录或翻译。研究表明,miRNAs除了存在于真核细胞生物外,也存在于病毒这种非细胞生物中,。虽然目前对病毒miRNAs的研究相对来说还比较粗浅,但是已有诸多研究证实,病毒miRNAs可通过与宿主细胞相互作用,从而改变自身或宿主某些miRNAs分子或mRNA的表达,而宿主基因表达的改变也可以反作用病毒,进而促进或抑制病毒复制。目前已有关于病毒miRNAs参与炎症、肿瘤发生的报道,但其与巨核细胞生成及ITP发病之间的关系,却尚未知晓。因此,探讨人miRNAs分子和病毒miRNAs在巨核细胞中的表达情况及与ITP的关系,不仅能为ITP的发病提供新的线索,而且还能为ITP的临床诊断和治疗提供新的理论依据和治疗手段。实验方法第一章脐血单个核细胞定向扩增为巨核细胞的研究用肝素抗凝,收集健康新生儿脐带血。通过密度梯度离心法,分离脐血单个核细胞。制备体外培养巨核细胞所需细胞因子,包括：重组人干细胞因子(recombinant human stem cell factor, rhSCF),重组人血小板生成素(recombinant human thrombopoictin, rhTPO),重组人白介素3(recombinant human intorleukin,rhIL-3)和重组人白介素6(recombinant human interleukin, rhIL-6)。将分离所得的脐带血单个核细胞用含10%胎牛血清的IMDM培养基重悬后,按照5×105个/ml种于24孔板中。加入SCF(50ng/ml)、 TPO(20ng/ml)、IL-3(10ng/ml)、IL-6(10ng/ml)及左旋谷氨酰胺(2mM)。每孔终体积为1ml。根据细胞因子组合的不同,分为三组：A组SCF+TPO+1L-3,B组SCF+TPO+L-6,和C组SCF+TPO+IL-3+IL-6。培养条件为37℃,5%CO2,每3天半量换液,弃去一半的培养基,并添加全量的细胞因子,培养10天。三组细胞除了细胞因子组合的不同外,其他培养条件完全一致。分别通过倒置显微镜和光学显微镜观察所得巨核细胞的形态,并通过流式细胞仪分析比较三组细胞CD41a+细胞的百分比,从而确定体外巨核细胞扩增的最佳体系,为后续的实验奠定坚实的基础。第二章工TP患者血浆对巨核细胞的影响分别收集24例临床初

关键词： ITP 巨核细胞生成病毒 miRNA

BMP2K在巨核细胞生成和AMKL发生中的作用和机制研究

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BMP2K在巨核细胞生成和AMKL发生中的作用和机制研究

作者：张昙武汉大学

学位级别：硕士

白血病是一种血液系统的恶性肿瘤,主要表现为血液和骨髓中血细胞的数目恶性增加。随着社会的发展和人们生存环境的改变,白血病的发病率逐渐上升。相较于实体肿瘤,白血病细胞可以随全身血液流通。巨核细胞是血细胞中产生血小板的前体细胞... 详细信息

白血病是一种血液系统的恶性肿瘤,主要表现为血液和骨髓中血细胞的数目恶性增加。随着社会的发展和人们生存环境的改变,白血病的发病率逐渐上升。相较于实体肿瘤,白血病细胞可以随全身血液流通。巨核细胞是血细胞中产生血小板的前体细胞,在正常的人体中经历多倍体化和功能成熟的分化过程后最终形成血小板。血小板在人体的止血功能上发挥重要功能,血小板数量一旦降低极易发生出血不止的情况。多种遗传变异导致巨核细胞分化异常,无法进行多倍体化和功能成熟,造成巨核细胞无限增殖,发生急性巨核细胞白血病(acute megakaryblastic leukemia,AMKL)。这类疾病在现有治疗方法下预后极差,亟需研究新的治疗策略和研发新的治疗靶点。近年来,促进AMKL细胞多倍体化被认为是治疗AMKL的一种有效策略,影响巨核细胞多倍体化的因素可能就是药物开发的潜在靶点。研究巨核细胞的分化过程,了解其中的调控机制,不仅有利于加深对正常造血系统的理解,也有利于加深对相关疾病的发生的理解,为AMKL治疗提供新的治疗靶点骨形态发生蛋白2激酶(Bone morphology protein 2-inducible kinase,BMP2K)是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,最初被发现是由于它在骨形态发生蛋白2(Bone morphology protein 2,BMP2)诱导成骨细胞分化的过程中表达量持续增加。后来研究发现BMP2K与眼细胞发育和慢性淋巴细胞白血病的耐药机制有关。此外,BMP2K已被认为是巨核细胞多倍体化的潜在调节因子。但是BMP2K在巨核细胞分化中的作用尚不清楚。在本文中,我们发现BMP2K在人的巨核细胞分化过程中和白血病细胞中表达上调,但是在AMKL细胞外源诱导分化的过程中表达下调。在功能研究上,我们构建了BMP2K高表达和低表达的CMK细胞系和它们的对照细胞系,用MLN8237处理这些细胞,发现BMP2K抑制MLN8237诱导的AMKL细胞向巨核细胞分化的过程。同时我们收集小鼠的胎肝细胞,同样过表达和低表达BMP2K,用TPO处理使其分化,也发现BMP2K可以抑制胎肝细胞的巨核细胞分化。在机制研究上,我们通过免疫印迹共沉淀实验,发现BMP2K和CDK2相互作用。通过抑制BMP2K过表达细胞的CDK2活性,我们发现抑制CDK2可以部分恢复巨核细胞表面的CD41表达,部分恢复BMP2K过表达细胞的多倍体化受损,这说明CDK2可能介导BMP2K在巨核细胞分化过程中的作用。虽然BMP2K不能促进AMKL细胞的增殖,但是通过对MLN8237处理后的细胞的进行增殖和周期检测,我们发现BMP2K可以促进AMKL细胞克服MLN8237诱导的多倍体化的趋势,维持有丝分裂的过程,使其增殖加快。用诺考达措将BMP2K过表达细胞及其对照细胞均阻断在G2/M后,恢复正常培养条件,发现BMP2K有利于细胞恢复正常的细胞周期,从G2/M期进展到G1期。此外,通过用多种化疗药物处理BMP2K过表达及其对照细胞后,检测细胞生长情况、周期和凋亡,结果显示AMKL细胞的生长受到促进,周期、凋亡都受到了不同程度的影响。这证明BMP2K过表达使AMKL细胞对多种化疗药物具有一定的耐药性。本研究阐释了BMP2K在正常和异常的巨核细胞分化过程中作用,结果显示BMP2K可能是影响巨核细胞多倍体分化的一个重要性因素。同时初步揭示了BMP2K在AMKL细胞抗药性方面有一定的作用。我们的研究加深了对巨核细胞分化的了解,为AMKL疾病提供了潜在的治疗靶点。

关键词： BMP2K 巨核细胞生成急性巨核细胞白血病多倍体化分化 CDK2

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巨核细胞生成负调控因子的研究进展

华西医学 2006年第2期21卷 393-394页

作者：赵鸿鹰廖小梅四川大学华西医院血液科四川成都610041

血小板的生成包括巨核细胞自造血干细胞分化、增殖、成熟及血小板产生的过程.巨核细胞生成的正调控因子主要有巨核细胞生长衍生因子(MGDF),即TPO;血小板衍生生长因子(PDGF);白细胞介素IL-1,IL-3,IL-6,IL-11,IL-13等.这些因子在巨核细胞... 详细信息

血小板的生成包括巨核细胞自造血干细胞分化、增殖、成熟及血小板产生的过程.巨核细胞生成的正调控因子主要有巨核细胞生长衍生因子(MGDF),即TPO;血小板衍生生长因子(PDGF);白细胞介素IL-1,IL-3,IL-6,IL-11,IL-13等.这些因子在巨核细胞的增殖、分化及血小板的产生中起着决定性的作用.部分因子如TPO、IL-11等已成功应用于临床治疗血小板减少性疾病,但某些血小板减少性疾病如ITP等血清中TPO水平正常,甚至增高,给予这些因子治疗,效果亦不佳.

关键词：巨核细胞生成负调控因子血小板衍生 IL-11 干细胞分化白细胞介素 IL-13 细胞生长 IL-3 IL-6

巨核细胞生成和血管新生在细胞和因子调控水平上的相互联系

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国外医学（输血及血液学分册） 2002年第3期25卷 265-268页

作者：何睿中国医学科学院中国协和医科大学血液学研究所实验血液国家重点实验室天津300020

长期以来推测血管系统和造血系统存在共同的前体细胞,即血液血管干细胞,最近的研究结果也支持该假说。作为各种血管性调节因子的靶细胞,内皮细胞在血管新生中发挥了重要的作用,同时某些血管性调节因子也调节巨核系细胞生成。通过这篇综... 详细信息

长期以来推测血管系统和造血系统存在共同的前体细胞,即血液血管干细胞,最近的研究结果也支持该假说。作为各种血管性调节因子的靶细胞,内皮细胞在血管新生中发挥了重要的作用,同时某些血管性调节因子也调节巨核系细胞生成。通过这篇综述,我们可以了解内皮细胞和巨核细胞的共同抗原和共同调节因子,以及这些调节因子对血管新生和巨核细胞生成的影响,从而探讨两者共同的起源。

关键词：巨核细胞生成血管新生因子调控细胞调控

重组人白细胞介素11对小鼠巨核细胞生成的促进作用

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中国实验血液学杂志 1995年第1期3卷 33-38页

作者：马峰 Kenichi KOIKE Atsushi KOMIYAMA Tatsutoshi NAKAHATA 苏州医学院附属儿童医院苏州215003 日本国倍州大学医学部小儿科日本国东京大学医学研究所

应用干细胞培养及集落形成法观察到白细胞介素11(IL-11)虽不能单独使小鼠骨髓细胞形成集落,但和白细胞介素3(IL-3)合用时,对正常及5-FU处理后小鼠骨髓细胞的集落形成有明显的促进作用,其中含巨核细胞的集落(CFI-GMM+CFU-M)数较IL-3单独... 详细信息

应用干细胞培养及集落形成法观察到白细胞介素11(IL-11)虽不能单独使小鼠骨髓细胞形成集落,但和白细胞介素3(IL-3)合用时,对正常及5-FU处理后小鼠骨髓细胞的集落形成有明显的促进作用,其中含巨核细胞的集落(CFI-GMM+CFU-M)数较IL-3单独组分别增加约2.5和7倍。巨核细胞的体积测量法显示IL-11可增大成熟巨核细胞的体积。复种实验表明巨核细胞的早期集落形成受IL-3的刺激,而进一步分化和增殖需要IL-11的参与。在干细胞因子(SCF)的协同下,IL-11可使5-FU处理后小鼠骨髓细胞形成多量的未分化集落(CFU-Blast),提示IL-11在造血干细胞早期的自我更新中可能起着重要的作用。

关键词：人重组白细胞介素11 干细胞培养巨核细胞生成

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细胞因子对巨核细胞生成的调控

国外医学（输血及血液学分册） 1997年第1期20卷 27-31页

作者：陈秋生沈志祥上海第二医科大学附属瑞金医院上海血液学研究所 200025

巨核细胞生成是一个连续而复杂的细胞发育过程。在巨核细胞生成的调节中,存在一个起关键作用的细胞因子网络。本文简单阐述刺激和抑制巨核细胞生成的细胞因子在体内外臣核细胞增殖和分化成熟过程中的具体作用。并对巨核细胞信号传递途... 详细信息

巨核细胞生成是一个连续而复杂的细胞发育过程。在巨核细胞生成的调节中,存在一个起关键作用的细胞因子网络。本文简单阐述刺激和抑制巨核细胞生成的细胞因子在体内外臣核细胞增殖和分化成熟过程中的具体作用。并对巨核细胞信号传递途径作一简单介绍。

关键词：细胞因子巨核细胞生成调控

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细胞因子对儿童ITP巨核细胞生成的调控

细胞因子对儿童ITP巨核细胞生成的调控

血小板生成素和血小板内容物对巨核细胞生成的调控

山东免疫学会、山东微生物学会医学微生物学专业委员会、山东省医学会微生物学和免疫学专业委员会、山东省医药生物技术学会2001年学术年会

作者：王红美沈柏均时庆侯怀水山东大学齐鲁医院山东大学齐鲁医院山东大学齐鲁医院山东大学齐鲁医院

近年来,人们逐渐认识到在巨核细胞生成的调控中,存在一个起关键作用的细胞因子网络。其中,刺激巨核细胞生长和/或血小板生成的以血小板生成素（TPO）为主,还有白细胞介素（IL）-3、IL-6等;抑制巨核细胞生成的主要是转化生长因子（TGF）... 详细信息

近年来,人们逐渐认识到在巨核细胞生成的调控中,存在一个起关键作用的细胞因子网络。其中,刺激巨核细胞生长和/或血小板生成的以血小板生成素（TPO）为主,还有白细胞介素（IL）-3、IL-6等;抑制巨核细胞生成的主要是转化生长因子（TGF）-β和一些肝素结合蛋白或多肽。本研究检测了特发性血小板减少性紫癜（ITP）患儿血清中的正向调节因子TPO和负向调节因子TGF-β水平,结果如下。

关键词： ITP 巨核细胞生成细胞因子

来源： cnki会议评论

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中华儿科杂志 1998年第6期36卷 369-370页

作者：杨默香港中文大学儿科系

血小板生成素和血小板内容物对巨核细胞生成的调控杨默巨核细胞生成是一个复杂的生物学过程，它包括造血干细胞增殖、分化成巨核细胞，并生成血小板。巨核细胞的生成主要由血小板生成素（ＴＰＯ）调节［１］。另外，多个造血生长因子和... 详细信息

血小板生成素和血小板内容物对巨核细胞生成的调控杨默巨核细胞生成是一个复杂的生物学过程，它包括造血干细胞增殖、分化成巨核细胞，并生成血小板。巨核细胞的生成主要由血小板生成素（ＴＰＯ）调节［１］。另外，多个造血生长因子和细胞因子亦参与了该过程，包括ＩＬ?..

关键词：血小板生成素血小权内容物巨核细胞生成调控

白细胞介素13刺激体外巨核细胞生成作用研究

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中华血液学杂志 1996年第3期17卷 128-131页

作者：韩忠朝陆敏奚晓东张学军蒋丽珍王新明中国科学院上海细胞生物学研究所

利用体外培养人脐带血（ＣＢ）的非贴壁单个核细胞（ＮＡＭＣ）或ＣＤ３４＋细胞研究了重组人白细胞介素（ＩＬ）－１３对巨核细胞（ＭＫ）生成的刺激作用。研究表明，ＩＬ－１３在含再生障碍性贫血血清（ＡＡＳ）和植物血凝素刺激的人... 详细信息

利用体外培养人脐带血（ＣＢ）的非贴壁单个核细胞（ＮＡＭＣ）或ＣＤ３４＋细胞研究了重组人白细胞介素（ＩＬ）－１３对巨核细胞（ＭＫ）生成的刺激作用。研究表明，ＩＬ－１３在含再生障碍性贫血血清（ＡＡＳ）和植物血凝素刺激的人外周血白细胞条件培养液（ＰＨＡ－ＬＣＭ）的血浆凝块培养中能明显增加ＮＡＭＣ或ＣＤ３４＋细胞来源的ＭＫ集落数，并呈剂量依赖关系。用正常ＡＢ血清及不同的细胞因子代替ＡＡＳ和ＰＨＡ－ＬＣＭ，血浆凝块培养证实ＩＬ－１３（特别是与ＩＬ－３合用时）能增加ＭＫ集落数。结果提示，ＩＬ－１３单独或与ＩＬ－３合用在体外能促进ＭＫ集落的形成。

关键词：白细胞介素巨核细胞生成造血干细胞