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尼可地尔鼻用温敏凝胶的处方优化及质量评价

中国药学杂志 2024年第12期59卷 1142-1150页

作者：杨蕾王猜吴春芝谷福根内蒙古医科大学药学院呼和浩特010110 内蒙古医科大学附属医院呼和浩特010050

目的优化尼可地尔(nicorandil,NIC)鼻用温敏凝胶剂(NIC-TNG)处方并对其质量进行评价。方法首先采用星点设计-效应面法,以胶凝温度和胶凝时间为考察指标,对NIC-TNG空白处方的组成进行优化;然后以离体羊鼻黏膜为实验模型,采用Franz透皮扩... 详细信息

目的优化尼可地尔(nicorandil,NIC)鼻用温敏凝胶剂(NIC-TNG)处方并对其质量进行评价。方法首先采用星点设计-效应面法,以胶凝温度和胶凝时间为考察指标,对NIC-TNG空白处方的组成进行优化;然后以离体羊鼻黏膜为实验模型,采用Franz透皮扩散池法筛选药物的最佳促渗剂;其次,考察pH值对药物溶液化学稳定性影响并确定NIC-TNG的适宜pH值;最后制备NIC-TNG并对其胶凝温度、胶凝时间、pH值、药物和防腐剂含量、体外溶蚀率与药物释放率及药物释放度等质量指标进行评价。另外,考察温度对制剂黏度的影响及制剂的膨胀系数和持水能力。结果NIC-TNG理想处方组成为:25 mg·mL^(-1)NIC、172.1 mg·mL^(-1)F127、5.0 mg·mL^(-1)F68、3.8 mg·mL^(-1)HPMC、5.0 mg·mL^(-1)三氯叔丁醇及适量水。分别测得NIC-TNG的胶凝温度为30.92℃,胶凝时间为40.82 s,pH值为6.42;药物及防腐剂含量分别为标示量的99.18%和98.72%;制剂体外溶蚀率和药物释放率均与时间呈良好线性关系(r≥0.9996);制剂释放度试验表明,NIC-TNG具明显缓释特征。此外,发现温度对制剂的黏度有明显影响,该制剂的持水能力强且膨胀系数小。结论NIC-TNG优选处方组成合理,制备工艺简单,质量稳定可控,给药方便,且具有明显缓释效果,预期有良好的临床应用前景。

关键词：尼可地尔鼻用温敏凝胶星点设计-效应面法处方优化吸收促渗剂质量评价

尼可地尔预处理对冠状动脉微栓塞PDCD4/NF-κB/TNF-α通路的影响及意义

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中华急诊医学杂志 2018年第10期27卷 1083-1088页

作者：苏强李浪孙羽涵叶自亮杨雪菲孔炳辉广西医科大学第一附属医院心内科、广西心血管病研究所南宁530021

目的探讨尼可地尔预处理对小猪冠状动脉微栓塞（coronary microembolization，CME）后心肌的保护作用，以及对程序性细胞死亡因子4（programmed cell death 4，PDCD4）／核因子．KB（nuclear facotr-kapa B，NF-κB）／肿瘤坏死因子α（... 详细信息

目的探讨尼可地尔预处理对小猪冠状动脉微栓塞（coronary microembolization，CME）后心肌的保护作用，以及对程序性细胞死亡因子4（programmed cell death 4，PDCD4）／核因子．KB（nuclear facotr-kapa B，NF-κB）／肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor α，TNF-α）信号通路的影响。方法15头巴马小猪随机（随机数字法）分为假手术组（Sham组）、微栓塞组（CME组）、CME＋尼可地尔组，每组5只。经微导管左前降支注入微栓塞球构建CME模型组，注射等量生理盐水构建Sham组。尼可地尔组于CME前30min通过耳缘静脉注射尼可地尔（150μg／kgo心脏超声用于检测心功能指标；荧光定量PCR检测心肌组织PDCD4与TNF-αmRNA表达；Western blot检测心肌组织PDCD4和TNF-α蛋白表达；凝胶电泳迁移率转变分析（EMSA）用于评价NF—κB活性。结果（1）心脏超声结果显示，与Sham组比较，CME组心功能明显下降，血清cTnI水平明显较高，而CME＋尼可地尔组心功能差异无统计学意义，但血清cTnI水平明显升高（P〈0．05）；与CME组比较，CME＋尼可地尔可减少CME引起的心功能损伤，降低血清cTnI水平（P〈0．05）。（2）与Sham组比较，CME组和CME＋尼可地尔组PDCD4、NF—κB与TNF-α的表达量均显著增加（均P〈0．05）；与CME组比较，CME＋尼可地尔组PDCD4、NF-κB与TNF-α的表达量均显著降低（均P〈0．05）。结论尼可地尔预处理可以有效改善CME所致的心肌损伤，该效应可能是通过阻断心肌细胞PDCD4／NF-κB／TNF-α信号通路实现。

关键词：冠状血管栓塞尼可地尔程序性细胞死亡因子4 核因子-κB 肿瘤坏死因子α 炎症心肌损伤

尼可地尔对缺血再灌注心肌线粒体功能的保护作用

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药学学报 1991年第2期26卷 144-146页

作者：张英民赵德化盛宝恒第四军医大学药理教研室

近年来,许多资料表明,心肌缺血再灌注损伤与氧自由基有关,后者的主要细胞毒性反应是膜的脂质过氧化。尼可地尔(nicorandil,NICO)又名N-(2-羟乙基)硝酸烟酰胺,为烟酰胺与硝酸酯的结合物,是临床治疗心绞痛的新药。前文发现它对心肌缺血再... 详细信息

近年来,许多资料表明,心肌缺血再灌注损伤与氧自由基有关,后者的主要细胞毒性反应是膜的脂质过氧化。尼可地尔(nicorandil,NICO)又名N-(2-羟乙基)硝酸烟酰胺,为烟酰胺与硝酸酯的结合物,是临床治疗心绞痛的新药。前文发现它对心肌缺血再灌注损伤有保护作用,其作用可能与抗脂质过氧化有关。本文用血液灌注离体兔心模型,观察缺血再灌注损伤时心肌线粒体呼吸功能的变化,及尼可地尔的保护作用。

关键词：尼可地尔心肌缺血线粒体

尼可地尔对老年糖尿病并STEMI患者直接PCI缺血再灌注的心肌保护效应

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中国医院药学杂志 2020年第14期40卷 1565-1572页

作者：杨平余宏伟高建凯李勇刘长凯梁亚州王娟丁永丽郑州市第一人民医院心血管内科二病区河南郑州450004

目的:探讨尼可地尔对老年糖尿病并急性ST段抬高心肌梗死(STEMI)患者直接经皮冠状动脉介入(PCI)缺血-再灌注损伤(IRI)的心肌保护效应。方法:选取老年糖尿病并STEMI患者124例,均符合直接PCI适应证,按照分层区组随机化原则分为对照组(62例... 详细信息

目的:探讨尼可地尔对老年糖尿病并急性ST段抬高心肌梗死(STEMI)患者直接经皮冠状动脉介入(PCI)缺血-再灌注损伤(IRI)的心肌保护效应。方法:选取老年糖尿病并STEMI患者124例,均符合直接PCI适应证,按照分层区组随机化原则分为对照组(62例)和尼可地尔组(62例)。对照组患者行常规PCI;尼可地尔组在对照组治疗的基础上,术前给予注射用尼可地尔以0.06 mg·kg^(-1)(限制3~4 mg/次)静注,术中2 mg冠状动脉内给药,并以4 mg·h^(-1)静脉泵注24 h,之后尼可地尔片5 mg/次,3次/d,口服6个月。于术前及术后监测两组患者:(1)心肌IRI指标:血清心肌肌钙蛋白I(cTnI)及超敏肌钙蛋白T(hs-cTnT);心力衰竭指标:N末端脑钠肽前体(NT-pro BNP);(2)冠状动脉微循环灌注指标:心肌梗死溶栓试验(TIMI)血流分级和校正的TIMI帧数(CTFC);(3)再灌注心律失常(RA);(4)超声心动图检查左心室室壁运动评分指数(WMSI)和左室射血分数(LVEF);(5)术后6个月内主要不良心血管事件(MACE);(6)术后6个月内药物不良反应。结果:(1)于PCI术后0,6,12,24 h及术后3,7 d,尼可地尔组的血清cTnI水平均明显低于对照组(F_(组间)=62.537,P_(组间)尼可地尔组TIMI血流分级优于对照组(Z=-2.227,P=0.026),CTFC低于对照组(t=5.937,P尼可地尔组的WMSI低于对照组(t=14.974,P尼可地尔组的血清NT-proBNP水平均低于对照组(F_(组间)=54.818,P_(组间)尼可地尔组RA的发生率低于对照组(χ~2=9.325,P=0.002);(6)术后6个月内尼可地尔组MACE发生率低于对照组(χ~2=4.613,P=0.032);(7)两组患者药物不良反应发生率比较(χ~2=0.614,P=0.433),差异无统计学意义。结论:尼可地尔对老年糖尿病并STEMI患者直接PCI的IRI具有心肌保护效应,能有效改善PCI后的心脏血流灌注,减轻心肌的IRI,改善室壁运动及左心功能,减少RA的发生,降低短期MACE发生率,且安全性好。

关键词：老年人糖尿病急性心肌梗死,ST段抬高经皮腔内冠状动脉成形术尼可地尔缺血再灌注损伤

尼可地尔通过激活蛋白激酶B信号通路减轻2型糖尿病大鼠心肌缺血再灌注损伤的机制研究

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中华糖尿病杂志 2022年第5期14卷 465-472页

作者：夏宗逸陈冰周弛廉哲勋青岛大学附属医院心血管内科青岛266003

目的探讨尼可地尔对2型糖尿病(T2DM)大鼠心肌缺血再灌注损伤的影响。方法将60只SD大鼠分为非糖尿病假手术(Sham)组、非糖尿病缺血再灌注(I/R)组、非糖尿病尼可地尔-缺血再灌注(Nic)组、糖尿病假手术(DM Sham)组、糖尿病缺血再灌注(DM I... 详细信息

目的探讨尼可地尔对2型糖尿病(T2DM)大鼠心肌缺血再灌注损伤的影响。方法将60只SD大鼠分为非糖尿病假手术(Sham)组、非糖尿病缺血再灌注(I/R)组、非糖尿病尼可地尔-缺血再灌注(Nic)组、糖尿病假手术(DM Sham)组、糖尿病缺血再灌注(DM I/R)组以及糖尿病尼可地尔-缺血再灌注(DM Nic)组,每组10只。通过注射小剂量链脲佐霉素加高脂高糖饲料喂养建立T2DM大鼠模型,并在此基础上建立心肌缺血再灌注模型。再灌注结束后取血清测定肌酸激酶同工酶MB(CK-MB)、一氧化氮(NO)水平、心肌组织活性氧簇(ROS)含量以及心肌梗死面积。并进行心脏组织切片HE染色、原位末端凋亡(TUNEL)染色、麦胚凝集素(WGA)染色,采用Western blotting法检测心肌组织蛋白激酶B(Akt)、糖原合成酶激酶3β(GSK3β)、内皮型一氧化氮合酶(eNOS)蛋白磷酸化水平。实验数据多组间比较采用单因素方差分析,组间两两比较采用Dunnett′s检验。结果与I/R组相比,DM I/R组大鼠心肌梗死面积更大、心肌组织损伤程度更重以及心肌细胞凋亡率更高,差异均具有统计学意义(P0.05)。结论尼可地尔可能通过激活Akt信号通路,减轻T2DM大鼠心肌缺血再灌注损伤。

关键词：糖尿病,2型尼可地尔心肌缺血再灌注损伤

尼可地尔的抗高血压作用及对左室肥厚和心肌肌球蛋白同工酶谱的影响

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中国药理学与毒理学杂志 1993年第4期7卷 254-258页

作者：凌琦郭迅苏志郭兆贵湖南医科大学药理研究室长沙410078

两肾一夹肾性高血压大鼠iv给予尼可地尔(Nic)可产生剂量依赖性降压作用,降压的同时无反射性心率加快及急性耐受现象。Nic 15 mg·kg^(-1)·d^(-1)ig给予肾性高血压左室肥厚大鼠3及8wk治疗,显著降低左室重量(8wk)及蛋白质含量,同时发现... 详细信息

两肾一夹肾性高血压大鼠iv给予尼可地尔(Nic)可产生剂量依赖性降压作用,降压的同时无反射性心率加快及急性耐受现象。Nic 15 mg·kg^(-1)·d^(-1)ig给予肾性高血压左室肥厚大鼠3及8wk治疗,显著降低左室重量(8wk)及蛋白质含量,同时发现心肌肌球蛋白重链同工酶V_3合成显著降低,提示nic具有降压及逆转心肌肥厚的作用,改善心肌收缩功能。

关键词：尼可地尔高血压,肾性肥厚,心肌肌球蛋白同工酶

尼可地尔后处理对心肌缺血-再灌注损伤大鼠心肌的保护作用

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吉林大学学报（医学版） 2012年第6期38卷 1160-1163,I0014页

作者：李悦玮张文琪孙景辉张科强吉林大学第一医院儿内五科吉林长春130021 吉林大学中日联谊医院心内科吉林长春130033 吉林大学第二医院医务部吉林长春130041

目的:观察尼可地尔后处理对心肌缺血-再灌注损伤(MIRI)大鼠心肌的保护作用,并探讨其作用机制。方法:26只SD大鼠随机分为对照组(8只)、盐酸异丙肾上腺素(ISO)组(8只)和尼可地尔后处理组(10只)。对照组大鼠腹腔注射等量生理盐水,ISO组大... 详细信息

目的:观察尼可地尔后处理对心肌缺血-再灌注损伤(MIRI)大鼠心肌的保护作用,并探讨其作用机制。方法:26只SD大鼠随机分为对照组(8只)、盐酸异丙肾上腺素(ISO)组(8只)和尼可地尔后处理组(10只)。对照组大鼠腹腔注射等量生理盐水,ISO组大鼠腹腔注射ISO 5mg·kg-1,每隔24h重复注射1次,连续注射3d;尼可地尔后处理组于注射ISO 1h后尾静脉注射尼可地尔(1mg·kg-1),每日1次,连续3d。于第3次注射ISO后24h断尾取血后处死,检测各组大鼠血清中乳酸脱氢酶(LDH)、磷酸激酸(CK)活性;常规HE染色观察各组大鼠心肌组织形态学表现;免疫组织化学染色法检测Caspase-3蛋白的表达;TUNEL法检测各组大鼠心肌细胞凋亡情况。结果:尼可地尔后处理组与对照组比较血清LDH和CK活性差异无统计学意义(P>0.05),但2组均低于ISO组(P尼可地尔后处理组大鼠坏死心肌细胞明显减少,炎症反应轻微;对照组大鼠心肌无异常表现。免疫组织化学染色,ISO组大鼠大量心肌细胞胞浆表达Caspase-3,对照组和尼可地尔后处理组大鼠Caspase-3无表达。尼可地尔后处理组细胞凋亡指数(AI)较ISO组明显降低(P尼可地尔可减轻大鼠MIRI,其作用机制可能与抑制Caspase-3激活、减少细胞凋亡有关。

关键词：心肌缺血-再灌注损伤尼可地尔缺血后处理药物后处理细胞凋亡

尼可地尔对急性ST段抬高型心肌梗死患者行急诊经皮冠状动脉介入治疗后室性心律失常的影响

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中华心血管病杂志 2017年第8期45卷 701-705页

作者：王云鹏张云孙一荣孙泽刚左兆凯冯泽瑞常方圆许迎春陈保增叶岩岩聊城市第二人民医院心内科 252600

目的观察尼可地尔对急性ST段抬高型心肌梗死患者行急诊经皮冠状动脉介入治疗（PCI）后室性心律失常的影响.方法前瞻性纳入2015年1月至2016年6月在聊城市第二人民医院住院的120例急性心肌梗死患者,所有患者采用数字表法分为对照组和尼... 详细信息

目的观察尼可地尔对急性ST段抬高型心肌梗死患者行急诊经皮冠状动脉介入治疗（PCI）后室性心律失常的影响.方法前瞻性纳入2015年1月至2016年6月在聊城市第二人民医院住院的120例急性心肌梗死患者,所有患者采用数字表法分为对照组和尼可地尔组,每组60例,两组均给予常规治疗,术前尼可地尔组服用尼可地尔10 mg,对照组则服用安慰剂.术后尼可地尔组患者继续服用尼可地尔5 mg/次、3次/d,对照组继续服用安慰剂,比较两组患者术后3d的QT间期离散度（QTd）、校正的QT间期离散度（QTcd）以及室性心律失常发生率.结果尼可地尔组术后6、24、48和72 h的QTd分别为（70.6±4.4）、（67.2±5.3）、（55.7±8.5）和（48.2±8.2） ms,均低于对照组的（77.1±7.1）、（71.3±6.5）、（65.1 ±8.1）和（57.2±5.4） ms（t=13.523、15.376、17.318、20.315,均P ＜0.05）;尼可地尔组术后6、24、48和72 h的QTcd分别为（77.5±7.7）、（67.7±8.6）、（61.2±7.5）和（52.9±8.4） ms,均低于对照组的（88.6±8.1）、（79.2±7.8）、（74.4±7.4）和（69.6±8.6） ms（t=15.397、18.582、20.342、27.352,均P＜0.05）;术中再灌注性心律失常发生率差异无统计学意义,术后3d内尼可地尔组室性早搏发生率为41.7％（25/60）,明显低于对照组的75.0％（45/60,x2=6.52,P＜0.01）;尼可地尔组非持续性室性心动过速及心室颤动发生率为10.0％（6/60）,明显低于对照组的30.0％（18/60,x2=7.42,P＜0.01）.结论尼可地尔可减少急性心肌梗死患者PCI术后室性心律失常的发生,其机制可能与QTd及QTcd较低有关.

关键词：心肌梗死血管成形术心律失常,心性尼可地尔

尼可地尔对抗高糖引起的H9c2心肌细胞损伤和炎症反应

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中国药理学通报 2016年第12期32卷 1657-1665页

作者：陈美姬梁伟杰李健豪郑东诞兰军陈景福廖新学中山大学附属第一医院东院儿科广东广州510700 广州市番禺区中心医院心血管内科广州市番禺区心血管疾病研究所广东广州511400 中山大学附属第一医院东院心血管内科CCU 广东广州510700 东莞市第三人民医院心血管内科东莞市心血管疾病研究所广东东莞523326 中山大学附属第一医院心血管内科广东广州510080

目的探讨尼可地尔(nicorandil,Nic)能否通过调控核因子-κB(nuclear factorκB,NF-κB)/环氧化酶-2(cyclooxygenase-2,COX-2)通路对抗高糖引起的H9c2心肌细胞损伤和炎症。方法应用细胞计数盒(CCK-8)检测心肌细胞存活率;蛋白质免疫印迹... 详细信息

目的探讨尼可地尔(nicorandil,Nic)能否通过调控核因子-κB(nuclear factorκB,NF-κB)/环氧化酶-2(cyclooxygenase-2,COX-2)通路对抗高糖引起的H9c2心肌细胞损伤和炎症。方法应用细胞计数盒(CCK-8)检测心肌细胞存活率;蛋白质免疫印迹法测定NF-κB、COX-2和cleaved caspase-3蛋白的表达水平;乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase,LDH)试剂盒检测细胞培养液中LDH的活性;双氯荧光素染色荧光显微镜照相法测定胞内活性氧(reactive oxygen species,ROS)水平;Hoechst 33258核染色荧光显微镜照相法测定凋亡细胞数量;罗丹明123染色荧光显微镜照相法检测线粒体膜电位(mitochondrial membrane potential,MMP);ELISA法检测细胞培养液中白介素^(-1)β(IL^(-1)β)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的水平。结果 35 mmol·L^(-1)葡萄糖(高糖,HG)作用H9c2心肌细胞24 h能明显降低心肌细胞存活率。在HG作用前,应用20~100μmol·L^(-1)Nic预处理60 min或50μmol·L^(-1)Nic预处理30~120 min均可明显对抗HG对心肌细胞存活率的抑制作用。另一方面,HG可上调心肌细胞磷酸化(p)-NF-κB p65和COX-2的表达,50μmol·L^(-1)Nic预处理心肌细胞60 min能抑制HG诱导的p-NF-κB p65和COX-2表达的上调。此外,HG作用心肌细胞24 h可引起明显的心肌细胞损伤和炎症反应,使培养液中LDH活性、ROS生成、凋亡细胞数量、cleaved caspase-3表达、MMP丢失及炎症因子IL^(-1)β和TNF-α的分泌均增加;在HG作用前,应用50μmol·L^(-1)Nic预处理心肌细胞60 min或应用100μmol·L^(-1)PDTC(NF-κB抑制剂)或10μmol·L^(-1)NS-398(COX-2抑制剂)和HG共处理心肌细胞24 h能明显拮抗HG引起的上述损伤和炎症反应。结论 Nic通过抑制NF-κB/COX-2通路对抗HG引起的H9c2心肌细胞损伤和炎症。

关键词：尼可地尔核因子-κB 环氧化酶-2 高糖心肌细胞损伤炎症