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FTO-NRF2轴介导双酚F致睾丸间质细胞（tm3）损伤的作用及机制研究

FTO-NRF2轴介导双酚F致睾丸间质细胞（TM3）损伤的作用及机制研究

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作者：周诗梦中国医科大学

学位级别：硕士

目的:近年来,新兴双酚类污染物双酚F(Bisphenol F,BPF)作为双酚A(Bisphenol F,BPA)的替代品广泛应用于制造环氧树脂和涂料,在工业生产中被大量使用,并构成了一种新的公共卫生风险。随着双酚类的深入研究,研究发现其能通过多种通过与核... 详细信息

目的:近年来,新兴双酚类污染物双酚F(Bisphenol F,BPF)作为双酚A(Bisphenol F,BPA)的替代品广泛应用于制造环氧树脂和涂料,在工业生产中被大量使用,并构成了一种新的公共卫生风险。随着双酚类的深入研究,研究发现其能通过多种通过与核受体和膜受体的结合调节细胞生长、增殖、迁移、凋亡,导致动物及人体的类固醇激素紊乱从而诱导多种细胞或组织损伤。BPF可诱导肿瘤形成、炎症反应、氧化应激、碳水化合物代谢紊乱和生殖损伤等一系列危害。其中BPF诱导的雄性生殖损伤受到越来越多的关注。雄性生殖损伤主要包括精子数量减少、运动减弱、睾丸形态改变、相关激素分泌降低等。BPF暴露与男性的雌激素和总睾酮呈负相关,此外,BPF破坏了tm3细胞中睾酮的生物合成,干扰了生殖细胞的增殖,破坏了精子发生。然而,BPF诱导的生殖损伤的具体机制尚不清楚。表观遗传修饰是环境毒物引起的生殖损害的重要机制。表观遗传学包括RNA甲基化、DNA甲基化和组蛋白修饰等。其中m6A修饰是最主要的RNA甲基化修饰,它由三部分构成,包括RNA甲基化酶如甲基转移酶3(Methyltransferase like 3,METTL3)、甲基转移酶14(Methyltransferase like14,METT14)等,RNA去甲基化酶如脂肪和肥胖相关基因(Fat mass and obesity associated gene,FTO)、α-酮戊二酸依赖性二氧化酶alk B同源物5(alpha-ketoglutarate-dependent dioxygenase alk B homolog 5,ALKBH5)等以及RNA结合蛋白YT521-B同源性(YTH)蛋白家族YTH N6-甲基腺苷RNA结合蛋白1(YTH N6-methyladenosine RNA binding protein 1,YTHDF1),YTH N6-甲基腺苷RNA结合蛋白2(YTH N6-methyladenosine RNA binding protein 2,YTHDF2)等。FTO是第一个发现的RNA去甲基化酶,通过调节激素分泌、活性氧生产、自噬以及雄性性腺发育等参与各种生理过程。精子Fto m RNA的表达与精子总数、受精率、胚胎卵发生率呈正相关,Fto基因变异与精液质量下降相关。YTHDF2是一种调节m RNA稳定性的m6A结合蛋白,它参与了与细胞增殖和凋亡密切相关的生物过程。YTHDF2主要是通过促进m RNA的降解调节相关基因的表达进而发挥着不同的生物学功能。YTHDF2可通过修饰m6A促进m RNA的降解,调控小鼠精子发生,从而影响细胞增殖。然而,m6A RNA甲基化修饰是否参与了BPF诱导男性生殖损伤尚不清楚。近年来,研究发现氧化应激与表观遗传学密切相关。生殖细胞适当的活性氧自由基(Reactive oxygen species,ROS)水平可促进细胞生长、增殖、激素分泌以及发挥生殖细胞相应的功能,但是当ROS过量时,导致生殖细胞膜的过氧化,细胞炎症和睾丸功能障碍。为了维持细胞内稳态,核因子红系2相关因子2(Nuclear factor erythroid 2‐related factor 2,NRF2),一个氧化应激的关键调节因子,通过激活抗氧化酶来维持细胞氧化应激平衡。BPF暴露可降低了过氧化氢酶(Catalase,CAT)和超氧化物歧化酶(Superoxide dismutase,SOD)水平,增加了脂质过氧化,而且还降低了睾酮、促黄体生成素和促卵泡激素的分泌,最终导致男性生殖损伤。然而,目前尚不清楚RNA甲基化是否会影响氧化应激来调节BPF诱导的生殖毒性。本研究通过建立BPF(0、20、40、80μM)染毒小鼠睾丸间质细胞tm3细胞模型,探讨BPF诱导小鼠生殖损伤的作用机制。通过建立差异表达Fto基因模型探究表观遗传学在BPF诱导生殖损伤中的作用。在本研究中,我们探索了小鼠tm3细胞中一种新的信号通路和分子机制,并揭示了BPF通过氧化应激和m6A RNA甲基化修饰对tm3细胞的毒性作用,旨在探讨双酚污染物对雄性生殖的影响。它为双酚对雄性生殖损伤的作用和机制提供了一个新的见解。研究方法:***对tm3细胞表型的影响(1)使用终浓度为0μM、20μM、40μM、80μM的BPF处理tm3细胞72 h。镜下观察细胞形态变化,采用CCK-8法检测细胞存活情况,采用流式细胞术检测细胞凋亡情况。(2)DCFH-DC检测染毒后tm3细胞内活性氧的变化,Western blot和RT-q PCR检测氧化应激分子如NRF2、KEAP1等水平变化。(3)m6A修饰水平:检测0μM、20μM、40μM、80μM的BPF处理tm3细胞72 h后细胞总m6A修饰水平。Western blot

关键词：双酚F RNA去甲基化酶FTO 核转录因子NF-E2相关因子2 生殖损伤 m6A RNA结合蛋白小鼠睾丸支持细胞tm3

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