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小补心汤总黄酮调节肠道菌群与脑免疫炎症的抗抑郁机制

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中国药理学与毒理学杂志 2020年第7期34卷 511-518页

作者：黄梦丽张亭亭薛瑞邓云张有志安徽理工大学医学院安徽淮南232001 军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室北京100850 首都医科大学宣武医院北京100053

目的探讨小补心汤总黄酮(代号XBXT-2)抗抑郁作用与肠道菌群-肠-脑轴相关免疫炎症的关系及机制。方法制备大鼠慢性不可预知性应激(CUS)模型,采用行为学方法——糖水偏爱、新奇抑制摄食和旷场实验评价XBXT-2(100 mg·kg^-1)对CUS模型大鼠... 详细信息

目的探讨小补心汤总黄酮(代号XBXT-2)抗抑郁作用与肠道菌群-肠-脑轴相关免疫炎症的关系及机制。方法制备大鼠慢性不可预知性应激(CUS)模型,采用行为学方法——糖水偏爱、新奇抑制摄食和旷场实验评价XBXT-2(100 mg·kg^-1)对CUS模型大鼠的抗抑郁活性;采用Illumina Miseq PE300高通量测序分析大鼠肠道菌群组成;Western印迹法和ELISA检测大鼠海马和结肠免疫细胞标志物——离子钙接头蛋白分子1(IBA-1)、炎症介质Toll样受体4(TLR-4)和多种炎症因子水平。结果行为学检测结果显示,与正常对照组比较,造模5周后,模型组大鼠糖水偏爱率和旷场实验站立次数显著降低(P心区的潜伏期和新奇抑制摄食潜伏期显著延长(P<0.05);给予氟西汀(FXT,10 mg·kg^-1)或XBXT-2(100 mg·kg^-1)可显著改善上述抑郁行为(P<0.05)。肠道菌群测序分析显示,与正常对照组比较,模型组大鼠肠道厚壁菌门/拟杆菌门的相对丰度比值增大,有益菌减少(P<0.05),致病菌增加(P<0.05);与模型组比较,FXT和XBXT-2组大鼠肠道厚壁菌门/拟杆菌门的相对丰度比值减小,有益菌数量增加(P<0.05),致病菌数量减少(P<0.05)。Western印迹和ELISA检测结果显示,与正常对照组比较,模型组大鼠海马和结肠IBA-1和TLR-4水平、海马白细胞介素1β(IL-1β)和IL-6及结肠IL-1β和肿瘤坏死因子α(TNF-α)水平均显著升高(P<0.05),结肠IL-10水平降低(P<0.05);而XBXT-2治疗后大鼠海马IBA-1,TLR-4,IL-1β和IL-6水平及结肠IBA-1,TLR-4,TNF-α和IL-1β水平均显著降低(P<0.05),IL-10水平显著升高(P<0.05)。结论XBXT-2对CUS模型大鼠具有抗抑郁和抗焦虑作用,其作用机制可能与调节肠道菌群、进而减轻肠道菌群与机体免疫细胞相互作用引起的肠-脑轴相关免疫炎症反应有关。

关键词：抑郁症小补心汤总黄酮肠道菌群免疫炎症肠-脑轴

小补心汤总黄酮抗抑郁、抗疲劳作用评价及机制研究

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小补心汤总黄酮抗抑郁、抗疲劳作用评价及机制研究

作者：黄梦丽安徽理工大学

学位级别：硕士

目的:肠道菌群与抑郁症发病机制密切相关,前期研究已发现小补心汤总黄酮（total flavonoids extracted from Xiaobuxin-Tang,XBXT-2）具有抗抑郁作用,本研究旨在探究XBXT-2抗抑郁作用是否与调节肠道菌群有关。疲劳是抑郁症核心躯体症状... 详细信息

目的:肠道菌群与抑郁症发病机制密切相关,前期研究已发现小补心汤总黄酮（total flavonoids extracted from Xiaobuxin-Tang,XBXT-2）具有抗抑郁作用,本研究旨在探究XBXT-2抗抑郁作用是否与调节肠道菌群有关。疲劳是抑郁症核心躯体症状,且疲劳和抑郁具有较高共患病率,在此基础上我们探究XBXT-2是否具有抗疲劳作用及其机制。方法:***-2抗抑郁作用评价:选用Wistar大鼠,分为对照组（control）、模型组（model）、氟西汀组（fluoxetine,FXT,10 mg/kg）及 XBXT-2 组（100mg/kg）,制备大鼠慢性不可预知性应激（chronic unpredictable stress,CUS）模型,采用糖水偏爱实验（sucrose preference test,SPT）、新奇抑制摄食实验（novelty suppressed feeding test,NSFT）和旷场实验（open field test,OFT）等行为学方法评价XBXT-2的抗抑郁活性。2.在CUS模型上评价XBXT-2抗抑郁作用机制:采用16s RNA焦磷酸测序分析CUS模型大鼠肠道内容物肠道菌群组成;采用蛋白免疫印迹实验（western blot,WB）和酶联免疫吸附实验（enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA）检测大鼠海马和结肠免疫细胞标记物-离子钙接头蛋白抗原（ionized calcium bindingadaptormolecule-1,IBA-1）、炎症介质toll样受体-4（toll-like receptors,TLR-4）和多种炎症因子水平。***-2抗疲劳作用评价:选用C57BL/6J小鼠,分为对照组、咖啡因组（caffeine,10 mg/kg）及XBXT-2高、中、低剂量组（200、100、50mg/kg）,采用跑台实验,以运动距离和运动时间为指标评价XBXT-2在运动疲劳中抗疲劳作用;选用C57BL/6J小鼠,分为对照组、脂多糖疲劳模型组（lipopolysaccharide,LPS,0.2mg/kg）、LPS+咖啡因组（10 mg/kg）及 LPS+XBXT-2 高、中、低剂量组（200、100、50mg/kg）,制备小鼠LPS疲劳模型,采用跑台实验,以运动距离和运动时间为指标评价XBXT-2在LPS疲劳模型中的抗疲劳作用。4.在LPS疲劳模型、抗生素干扰模型上评价XBXT-2抗疲劳作用机制:选用C57BL/6J小鼠,分为对照组、LPS疲劳模型组（0.2 mg/kg）、LPS+咖啡因组（10 mg/kg）及LPS+XBXT-2组（100 mg/kg）,制备小鼠LPS疲劳模型,采用高效液相色谱法（highperformance liquid chromatography,HPLC）观察不同脑区单胺递质水平;采用血生化仪检测小鼠血清中氨（NH3）、葡萄糖（glucose,GLU）、尿素氮（blood urea nitrogen,BUN）、乳酸（lactic acid,LAC）、乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase,LDH）及肌酸激酶（creatine kinase,CK）水平;采用肝糖原/肌糖原试剂盒检测糖原含量;采用ELISA检测小鼠肌肉组织中白细胞介素-4（interleukin-4,IL-4）、IL-6、IL-1β及肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor-α,TNF-α）水平;采用16s RNA焦磷酸测序分析小鼠肠道内容物肠道菌群组成;选用C57BL/6J小鼠,分为对照组、咖啡因组（10 mg/kg）、XBXT-2 组（100 mg/kg）、广谱抗生素混合物（cocktail of broadspectrum antibiotics,termed ABX）组、ABX+咖啡因组（10 mg/kg）、ABX+XBXT-2 组（100 mg/kg）,制备小鼠抗生素干扰模型,采用跑台实验,以运动距离和运动时间为指标评价XBXT-2的抗疲劳作用。结果:***-2抗抑郁作用评价:行为学检测结果显示,XBXT-2（100mg/kg）可显著提高CUS模型大鼠糖水偏爱率和旷场实验站立次数,显著降低CUS模型大鼠首次进入旷场中心区的潜伏期和新奇抑制摄食潜伏期。2.在CUS模型上评价XBXT-2抗抑郁作用机制:肠道菌群测序分析显示,XBXT-2组（100 mg/kg）大鼠肠道厚壁菌门（Firmicutes）/拟杆菌门（Bacteroidetes）的相对丰度比值减小,有益菌数量增加,致病菌数量减少;WB和ELISA检测结果显示,XBXT-2治疗后CUS模型大鼠海马中IBA-1、TLR-4、I

关键词：小补心汤总黄酮肠道菌群炎症因子抑郁症疲劳

大鼠原位肠-肝灌流模型研究小补心汤总黄酮体内效应物质

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中国药理学通报 2011年第6期27卷 885-886页

作者：王素军阮金秀张振清张有志于能江王桂香莫李立广东药学院药科学院药理系广东广州510006 军事医学科学院毒物药物研究所北京100850

抗抑郁作用经典古方小补心汤由代赭石、旋复花、竹叶和淡豆豉4味中药组成,含有大量的黄酮类化合物。张有志等研究结果表明,小补心汤乙醇提取物总黄酮（BX-2）具有良好的抗抑郁活性,且BX-2抗抑郁作用的效价强度比小补心汤明显提高,由于B... 详细信息

抗抑郁作用经典古方小补心汤由代赭石、旋复花、竹叶和淡豆豉4味中药组成,含有大量的黄酮类化合物。张有志等研究结果表明,小补心汤乙醇提取物总黄酮（BX-2）具有良好的抗抑郁活性,且BX-2抗抑郁作用的效价强度比小补心汤明显提高,由于BX-2所含成分多,含量低,目前动物体内物质基础研究无法开展,为了研究其体内效应物质基础,本实验尝试用大鼠原位肠肝循环灌流模型对BX-2的体内效应物质基础进行初步研究。

关键词：大鼠原位肠肝灌流模型小补心汤总黄酮吸收代谢中药复方效应物质

GSK3β过表达对阿姆西汀、小补心汤总黄酮抗抑郁作用的影响

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GSK3β过表达对阿姆西汀、小补心汤总黄酮抗抑郁作用的影响

作者：叶洪涛安徽理工大学

学位级别：硕士

目的:军事医学科学院毒物药物研究所神经精神药理研究室长期从事抗抑郁药物研发及相关基础研究。前期以度洛西汀(duloxetine,DLX)为先导化合物,合成筛选出新型化合物盐酸阿姆西汀(ammoxetine,AMX),前期已经证实其具有显著的抗抑郁活性,... 详细信息

目的:军事医学科学院毒物药物研究所神经精神药理研究室长期从事抗抑郁药物研发及相关基础研究。前期以度洛西汀(duloxetine,DLX)为先导化合物,合成筛选出新型化合物盐酸阿姆西汀(ammoxetine,AMX),前期已经证实其具有显著的抗抑郁活性,并且肝毒性远远低于度洛西汀。小补心汤(XBXT)属于传统古方中药,最早见于南北朝时期的敦煌莫高窟遗书《辅行决脏腑用药法要》,由代赭石、旋复花、竹叶、淡豆豉四味中药组成。该研究室首次发现XBXT及其总黄酮提取物(XBXT-2)在多种模型上表现出明确的抗抑郁活性。近年来,研究发现糖原合成酶激酶3β(glycogen synthase kinase,GSK3β)及其相关信号通路与抑郁症的发生和治疗密切相关,GSK3β失活(磷酸化增加)会产生抗抑郁作用,本课题组前期实验发现AMX和XBXT-2均可以增加GSK3β磷酸化水平并激活其相关信号通路。本研究拟在前期工作的基础上,采用基因转染技术,使小鼠脑组织海马部位GSK3β过表达或者持续激活,进一步探究AMX和XBXT-2对GSK3β相关信号通路的影响,试图阐明GSK3β及其相关信号通路是否是AMX和XBXT-2抗抑郁作用发挥的关键环节。方法:本研究采用以腺相关病毒(adeno-associatedvirus,AAV)为载体的基因转染技术,构建包装有GSK3β(WT)野生型和GSK3β(S9A)突变型基因的腺相关病毒,通过海马立体定位微注射的方式,使GSK3β在小鼠海马过表达或者持续激活,通过一系列行为学和分子生物学实验探讨GSK3β是否是AMX、XBXT-2发挥抗抑郁、抗焦虑作用的关键分子靶标。(一)海马GSK3β过表达/持续激活对AMX抗抑郁作用的影响:进行小鼠海马脑区微注射,使GSK3β在海马过表达/持续激活,通过悬尾实验和强迫游泳实验,研究海马GSK3β过表达/持续激活对阿姆西汀抗抑郁作用的影响;并通过蛋白免疫印迹法(western blot)检测海马脑区PI-3K/Akt/GSK3β信号通路的功能蛋白及脑源性神经营养因子(BDNF)含量的变化。(二)海马GSK3β持续激活对XBXT-2抗抑郁作用的影响:进行小鼠海马脑区微注射,使GSK3β在海马持续激活,通过悬尾实验、强迫游泳实验、高架十字迷宫实验、爬梯实验研究海马GSK3β持续激活对小补心汤总黄酮抗抑郁、抗焦虑作用的影响;进行小鼠海马脑区微注射,使GSK3β在海马持续激活,在获得性无助模型上探究GSK3β的失抑制是否会增加抑郁的易感性;并通过western bolt方法检测PI-3K/Akt/GSK3β信号通路各蛋白以及BDNF含量的变化,探讨GSK3β失抑制增加抑郁易感性的机制。结果:(一)AMX单次给药(2.5mg/kg)可以显著缩短阴性病毒组小鼠的悬尾不动时间,该行为效应能够被小鼠海马GSK3β过表达/持续激活所取消;AMX单次给药(5mg/kg)可以显著缩短阴性病毒组小鼠的强迫游泳不动时间,该行为效应能够被小鼠海马GSK3β过表达/持续激活所取消;无论是药物还是海马GSK3β过表达/持续激活均对小鼠自发活动没有影响;western blot结果显示AMX可以上调p-Akt、p-GSK3β、p-CREB、BDNF的蛋白表达水平,但是该作用被GSK3β过表达/持续激活所取消。(二)XBXT-2长期给药(100mg/kg)可以显著缩短阴性病毒组小鼠的悬尾不动时间和强迫游泳不动时间,该行为效应均能够被海马GSK3β持续激活所取消;XBXT-2长期给药(100mg/kg),可以显著缩短阴性病毒组小鼠在爬梯实验中的站立次数,该行为效应能够被海马GSK3β持续激活取消;XBXT-2长期给药(100mg/kg),可以显著增加阴性病毒组小鼠在高架实验中进入开臂次数的百分比和在开臂停留时间的百分比,该行为效应不仅被海马GSK3β持续激活所取消,并且海马GSK3β持续激活显著降低了小鼠进入开臂次数的百分比;在获得性无助模型中,GSK3β持续激活小鼠逃避失败次数显著增加,糖水偏嗜度显著下降,并且XBXT-2的抗抑郁行为效应被完全取消;western blot结果显示在获得性无助造模之后,GSK3β持续激活小鼠的p-Akt、p-GSK3β、p-CREB、BDNF表达水平同阴性病毒组相比均显著下降,并且XBXT-2对这些蛋白的上调作用亦被完全取消。结论:通过本课题实验研究可得到如下结论:(1)在悬尾实验和强迫游泳实验中,海马GSK3β过表达或持续激活不能引起小鼠抑郁样表现,但是能够取消AMX和XBXT-2的抗抑郁行为效应;(2)在高架十字迷宫实验和爬梯实验上,GSK3β持续激活取消了 XBXT-2的抗焦虑作用,并且在高架十字迷宫实验中产生致焦虑样行为表现;(3)在获得性无助模型中,GSK3β持续激活会

关键词：阿姆西汀小补心汤总黄酮糖原合成酶激酶3β 抑郁焦虑腺相关病毒

糖原合成酶激酶3β对小补心汤总黄酮治疗皮质酮诱导抑郁模型小鼠影响的研究

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海南医学院学报 2020年第6期26卷 401-405页

作者：邹天雨 Sugimoto Kazuo 张洁琳程为平黑龙江中医药大学黑龙江哈尔滨150000 北京中医药大学北京100029 哈尔滨工业大学附属黑龙江省医院黑龙江哈尔滨150000

目的:小补心汤总黄酮具有抗抑郁的作用,然而其潜在的机制尚不清楚。本研究利用皮质酮诱导的小鼠抑郁模型,研究小补心汤总黄酮的抗抑郁作用及其潜在机制。方法:通过皮质酮诱导小鼠抑郁模型,小鼠分为5组(Ⅰ)对照组;(Ⅱ)皮质酮(CORT)组;(Ⅲ... 详细信息

目的:小补心汤总黄酮具有抗抑郁的作用,然而其潜在的机制尚不清楚。本研究利用皮质酮诱导的小鼠抑郁模型,研究小补心汤总黄酮的抗抑郁作用及其潜在机制。方法:通过皮质酮诱导小鼠抑郁模型,小鼠分为5组(Ⅰ)对照组;(Ⅱ)皮质酮(CORT)组;(Ⅲ)皮质酮+小补心汤总黄酮(CORT+XBXT-2)组;(Ⅳ)皮质酮+小补心汤总黄酮+慢病毒空载(CORT+XBXT-2+空载)组;(Ⅴ)皮质酮+小补心汤总黄酮+慢病毒GSK3β过表达(CORT+XBXT-2+GSK3β)组。通过免疫印记检测海马中GSK3β表达水平,通过强迫游泳试验和悬尾试验评估小鼠的抑郁状态。结果:定位注射GSK3β慢病毒后诱导小鼠海马部位特异性高表达GSK3β,其mRNA和蛋白水平均明显提高。与对照组相比,皮质酮注射诱导抑郁模型的小鼠(CORT组)的不动时间显著增加,而小补心汤总黄酮可以有效降低小鼠的不动时间。过表达GFP空载慢病毒不影响小鼠的行为,而过表达GSK3β显著增加小鼠在强迫游泳试验和悬尾试验中的不动时间。结论:在小鼠海马部位特异性高表达GSK3β可以抑制小补心汤总黄酮对皮质酮诱导的抑郁小鼠的治疗作用。

关键词：糖原合成酶激酶3β 小补心汤总黄酮皮质酮抑郁小鼠