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长循环紫杉醇微乳用于肿瘤小剂量化疗的研究

药学学报 2009年第8期44卷 911-914页

作者：王俊平王玮赵丽妮沈阳医学院药理学教研室辽宁沈阳110034

以聚乙二醇-二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺(PEG-DSPE)为表面活性剂,以维生素E为油相,研制长循环紫杉醇微乳(paclitaxel carried by long circulating microemulsions,TXL-M),并评价其抗肿瘤作用。采用电子显微镜、激光粒度/zeta电位分析仪,观... 详细信息

以聚乙二醇-二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺(PEG-DSPE)为表面活性剂,以维生素E为油相,研制长循环紫杉醇微乳(paclitaxel carried by long circulating microemulsions,TXL-M),并评价其抗肿瘤作用。采用电子显微镜、激光粒度/zeta电位分析仪,观察了TXL-M的形态,测定了TXL-M的粒度分布和zeta电位。用昆明种小鼠评价了TXL-M的毒性。采用小剂量化疗方案和动物肿瘤模型,评价了TXL-M的抗肿瘤作用。通过测定给药后不同时间的血浆药物浓度和肿瘤中的药物含量,评价了TXL-M的长循环效果及其在肿瘤中的分布。结果表明,TXL-M呈圆球形,粒径为(98.6±11.2)nm,zeta电位为(?32.4±6.8)mV。采用小剂量给药方案,静脉注射后,与紫杉醇相比长循环微乳显著延长了紫杉醇的血液循环时间,显著提高了紫杉醇的抗肿瘤作用,同时显著减轻了紫杉醇的毒性。总之,TXL-M比紫杉醇更适用于肿瘤的小剂量化疗,有可能成为一种较好的抗肿瘤药物。

关键词：长循环紫杉醇微乳小剂量化疗毒性抗肿瘤作用

小剂量化疗合用艾迪注射液治疗非小细胞肺癌实验及临床研究

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小剂量化疗合用艾迪注射液治疗非小细胞肺癌实验及临床研究

作者：吴嬛湖北中医药大学

学位级别：硕士

目的通过观察小剂量化疗药联合中药制剂艾迪注射液治疗非小细胞肺癌的临床疗效,比较无毒剂量中药制剂艾迪注射液与小剂量化疗药吉西他滨(GEM)合并用药前后对肺癌细胞A549的生长抑制作用,并初步探索其可能机制,为艾迪注射液配合小剂量化... 详细信息

目的通过观察小剂量化疗药联合中药制剂艾迪注射液治疗非小细胞肺癌的临床疗效,比较无毒剂量中药制剂艾迪注射液与小剂量化疗药吉西他滨(GEM)合并用药前后对肺癌细胞A549的生长抑制作用,并初步探索其可能机制,为艾迪注射液配合小剂量化疗治疗肺癌作用提供科学内涵。方法1.小剂量吉西他滨联合艾迪注射液对肺癌A549细胞生长抑制作用及凋亡机制研究将肺癌A549细胞分为空白对照组、小剂量吉西他滨组(GEM30μ g/ml)、小剂量吉西他滨联合艾迪组(GEM3Oμg/ml+5%艾迪注射液)、常规剂量吉西他滨组(GEM60μg/ml),用MTT法比较各组细胞抑制率,流式细胞术检测凋亡率,免疫细胞化学法观察Fas、bcl-2、p53蛋白表达,PCR测cyclinD1和CDK4的mRNA的表达。2.小剂量化疗药合用艾迪注射液治疗非小细胞肺癌的临床观察采用随机、对照的临床研究方法,将纳入的72例患者分成2组,对照组36例用常规剂量NP方案或GP方案或DP方案化疗。观察组36例在小剂量化疗(化疗方案同化疗组,剂量为常规剂量的80%)同时加用艾迪注射液。2个周期后,观察两组患者的近期疗效评价、症状改善情况、生活质量改善情况、化疗毒性反应等指标。结果1.小剂量吉西他滨联合艾迪注射液对肺癌A549细胞生长抑制作用及凋亡机制研究用MTT法比较小剂量GEM组、小剂量GEM联合艾迪组、常规剂量GEM组对肺癌A549细胞的抑制率,三组抑制率分别为11%、18%、24%。流式细胞仪检测小剂量GEM组、小剂量GEM联合艾迪组、常规剂量GEM组分别作用肺癌A549细胞后凋亡率,三组凋亡率分别为22.83%、30.60%、36.06%。免疫细胞化学显示,与空白对照组比较,各治疗组Fas、p53表达明显增多,bcl-2表达减少;各治疗组之间进行比较,均设小剂量GEM联合艾迪组为对照,小剂量GEM组Fas表达明显减少,常规剂量GEM组表达明显增多;小剂量GEM组bcl-2、p53表达均无显著差异,常规剂量GEM组bcl-2表达明显减少,p53表达明显增多。与小剂量GEM组相比,小剂量GEM联合艾迪治疗组cyclinD1和CDK4mRNA表达显著降低;与常规剂量GEM组比较,小剂量GEM联合艾迪治疗组无显著差异。2.小剂量化疗药合用艾迪注射液治疗非小细胞肺癌的临床观察观察组和对照组的总有效率(CR+PR)分别为33.33%、25.00%,稳定率(CR+PR+SD)分别为83.33%、66.67%,观察组总有效率和稳定率比对照组高,但差异无统计学意义(P＞0.05)。而在主要症候改善情况方面,观察组对于干咳、胸闷症状的改善率高于对照组,差异具有统计学意义(P＜0.05)口干症状显著改善(P＜0.01)。生活质量改善方面(参考KPS评分),观察组优于对照组(P＜0.05)。在化疗毒性反应的比较中,白细胞减少、口腔反应和恶心呕吐这3个方面,两组比较差异具有统计学意义(P＜0.05)。结论1.小剂量吉西他滨联合艾迪注射液对肺癌A549细胞生长抑制作用及凋亡机制研究艾迪注射液与小剂量化疗药吉西他滨合用,能够增强化疗药对肿瘤细胞的细胞毒作用,增加化疗药敏感性,提高用药疗效,其机制可能与诱导细胞凋亡有关,主要可能是增加Fas的表达,下调cyclinD1和CDK4mRNA表达。2.小剂量化疗药合用艾迪注射液治疗非小细胞肺癌的临床观察小剂量化疗药合用艾迪注射液,优于单纯小剂量化疗近期疗效,明显改善患者干咳、胸闷、口干症状上更为显著,减轻化疗药物的毒副反应提高患者生活质量。

关键词：艾迪注射液小剂量化疗非小细胞肺癌

小剂量化疗对卵巢癌宿主免疫状态影响的实验研究

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小剂量化疗对卵巢癌宿主免疫状态影响的实验研究

作者：洪海漫大连医科大学

学位级别：硕士

目的卵巢癌是常见的妇科恶性肿瘤之一,由于多数发现时已属晚期,手术往往不能切净,化疗成为其不可缺少的重要辅助治疗手段。但化疗也使机体免疫功能受到抑制,尤其是复发及体质差、不能耐受大剂量化疗者,免疫功能受损将影响其预后。如何... 详细信息

目的卵巢癌是常见的妇科恶性肿瘤之一,由于多数发现时已属晚期,手术往往不能切净,化疗成为其不可缺少的重要辅助治疗手段。但化疗也使机体免疫功能受到抑制,尤其是复发及体质差、不能耐受大剂量化疗者,免疫功能受损将影响其预后。如何缓解这一矛盾,最大限度减少化疗对机体免疫的损害,寻求最适宜的化疗剂量,已成为临床急待解决的问题。本课题通过建立卵巢癌动物模型,给予不同剂量的化疗(顺铂及环磷酰胺),观察化疗后宿主的免疫状态的变化情况,探讨化疗药物对宿主免疫状态的影响,为寻找适宜化疗剂量提供实验依据。方法体外培养近交系Fischer344大鼠低分化上皮性卵巢癌细胞株NuTu-19,以5×106个癌细胞/只的数量分别注入55只雌性近交系Fischer 344大鼠腹腔中,建立卵巢癌腹腔转移瘤动物模型;实验动物随机分组,将顺铂(1.5mg/100g、1mg/100g、0.5mg/100g、0.3mg/100g、0.15mg/100g)及环磷酰胺(10mg/100g、8mg/100g、5mg/100g、3mg/100g、1.5mg/100g)的不同剂量进行腹腔内灌注化疗;分别于用药后的第3天和第5天开腹取下腔静脉血,并处死实验大鼠取腹腔转移瘤组织,应用MTT法检测大鼠外周血NK细胞的活性、以免疫组化法观察肿瘤浸润淋巴细胞的分布及数量变化。结果(1)所有实验组动物均表现出不同程度腹部膨隆、体重增加,经开腹后观察发现血性腹水及腹腔转移瘤病灶。(2)用DDP后的第3天及CTX后的第5天是NK细胞活性及转移瘤实质内CD4/CD8比值明显上升时间,作为实验观察时间。(3)单纯荷瘤鼠NK细胞的活性为7.46±0.49%,明显低于正常对照组NK细胞活性23.13±0.68%(P化疗前及其他剂量组(P化疗前及其他剂量组(P剂量顺铂及环磷酰胺可使荷瘤鼠免疫活性进一步下降。( 2 )小剂量顺铂(0.3mg/100g)及环磷酰胺(5mg/100g)能刺激肿瘤宿主的免疫活性,其免疫增强效应分别在腹腔用药后第3天、第5天最明显,并持续2天左右。(3)小剂量顺铂对大鼠的免疫激活力可能强于环磷酰胺,提示小剂量顺铂周疗可能对晚期体质差的患者有益。

关键词：卵巢癌小剂量化疗免疫状态 NK TIL

小剂量化疗对胃癌移植瘤免疫微环境的影响及其联合PD-1单抗的抗肿瘤效应的研究

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小剂量化疗对胃癌移植瘤免疫微环境的影响及其联合PD-1单抗的抗肿...

作者：林芳玉福建医科大学

学位级别：硕士

目的:探索小剂量化疗对胃癌移植瘤免疫微环境的影响及其联合PD-1单抗的抗肿瘤效应。方法:体外实验:CCK-8检测紫杉醇、5-氟尿嘧啶对鼠源胃癌细胞MFC的抑制作用;流式细胞仪检测紫杉醇、5-氟尿嘧啶对MFC细胞表面PD-L1表达水平的影响。体内... 详细信息

目的:探索小剂量化疗对胃癌移植瘤免疫微环境的影响及其联合PD-1单抗的抗肿瘤效应。方法:体外实验:CCK-8检测紫杉醇、5-氟尿嘧啶对鼠源胃癌细胞MFC的抑制作用;流式细胞仪检测紫杉醇、5-氟尿嘧啶对MFC细胞表面PD-L1表达水平的影响。体内实验:建立615小鼠MFC胃癌移植瘤模型。在小鼠肿瘤直径达5-8mm时,将小鼠随机分成4组:生理盐水组(NS)、PD-1单抗组(PD-1)、小剂量化疗组、小剂量化疗联合PD-1单抗组;分别给与腹腔注射生理盐水、PD-1单抗、小剂量化疗药物、小剂量化疗药物联合PD-1单抗治疗;每2-3天进行测量小鼠的体重及瘤体积大小;小鼠在最后一次PD-1单抗给药后第3天将小鼠处死。流式细胞仪检测肿瘤组织中PD-L1表达与不同淋巴细胞亚群百分比差异;酶联免疫吸附法(ELISA)法检测肿瘤组织中细胞因子IL-2、IFN-γ的水平。结果:1体外:1.1紫杉醇与氟尿嘧啶对MFC细胞均有抑制作用,紫杉醇和5-氟尿嘧啶对胃癌细胞MFC的半抑制浓度(IC50)分别为1.5940μg/ml、0.8810μg/ml;1.2与0组(对照组)相比,小剂量(0.5×IC50浓度)与大剂量(IC50浓度)紫杉醇提高MFC表面PD-L1表达水平(40.15%±0.75%VS4.23%±1.81%、31.50%±3.50%VS4.23%±1.81%,P小剂量与大剂量间没有明显差别(40.15%±0.75%VS31.50%±3.50%,P小剂量(0.5×IC50浓度)与大剂量(IC50浓度)5-氟尿嘧啶提高MFC表面PD-L1表达水平(26.50%±4.50%VS4.23%±1.81%、32.15%±0.15%VS4.23%±1.81%,P小剂量与大剂量间没有明显差别(26.50%±4.50%V32.15%±0.15%,P小剂量紫杉醇增加胃癌移植瘤中的PD-L1表达水平及CD8+T,但不改变CD4+T、MDSC以及PD-1+TCD8+T;小剂量5-氟尿嘧啶降低胃癌移植瘤中的免疫细胞MDSC、PD-1+CD8+T,但不改变PD-L1表达水平及CD4+T、CD8+T;2.2小剂量5-氟尿嘧啶组小鼠胃癌移植瘤中的细胞因子IL-2、IFN-γ水平与对照组相比没有统计学差异(P>0.05);2.3与对照组相比,PD-1单抗治疗组小鼠肿瘤体积减小,差异有统计学意义(P小剂量化疗联合PD-1单抗治疗组小鼠与PD-1单抗治疗组小鼠肿瘤体积没有统计学差异(P>0.05)2.4与对照组相比,小剂量紫杉醇对小鼠体重没有影响;小剂量5-氟尿嘧啶与小剂量5-氟尿嘧啶联合PD-1单抗治疗组小鼠体重在化疗后降低。结论:1紫杉醇与5-氟尿嘧啶对MFC细胞均有抑制作用;紫杉醇与5-氟尿嘧啶均能提高MFC细胞表面PD-L1的表达水平,且小剂量与大剂量之间没有差别。2在胃癌移植瘤中,小剂量化疗(小剂量紫杉醇、小剂量5-氟尿嘧啶)能够调节免疫微环境,但是联合PD-1单抗不能提高PD-1单抗的抗肿瘤作用。

关键词：胃癌 PD-1 小剂量化疗肿瘤免疫微环境

康莱特注射液联合小剂量化疗治疗急性非淋巴细胞白血病24例

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中国中西医结合杂志 2002年第6期22卷 462-463页

作者：高炳华陈金华张艳超杨亦青张家口医学院第一附属医院血液科河北075000 张家口医学院临检教研室

有关康莱特(KLT)注射液对各种实体瘤治疗的报道已很多。1998年8月-2001年8月，我科采用KLT注射液与小剂量化疗联合治疗急性非淋巴细胞白血病(ANLL)，取得较好疗效，现报告如下。

关键词：康莱特注射液小剂量化疗治疗急性非淋巴细胞白血病

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阿克拉霉素A长循环微乳用于肿瘤小剂量化疗

中国医院药学杂志 2009年第19期29卷 1645-1648页

作者：王俊平王玮赵丽妮李昭沈阳医学院药理学教研室辽宁沈阳110034

目的:制备阿克拉霉素A的长循环微乳(aclacinomycin A long circulation micoremulsions,ALM)用于肿瘤的小剂量化疗。方法:以聚乙二醇-二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺为表面活性剂,制备了ALM,并测定了其理化性质。通过比较ALM与阿克拉霉素A(ACA... 详细信息

目的:制备阿克拉霉素A的长循环微乳(aclacinomycin A long circulation micoremulsions,ALM)用于肿瘤的小剂量化疗。方法:以聚乙二醇-二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺为表面活性剂,制备了ALM,并测定了其理化性质。通过比较ALM与阿克拉霉素A(ACA)的血药浓度和急性毒性,评价了ALM的长循环及其降低ACA毒性的作用。采用小剂量化疗方案给药,评价了ALM的抗肿瘤作用。结果:ALM的粒径为(118.4±8.2)nm,Zeta电位为(-32.6±7.2)mV,载药率为(98.2±1.6)%(n=3)。与ACA相比,ALM的血药浓度显著提高,急性毒性较低,抗肿瘤作用较强,且更适用于肿瘤的小剂量化疗(P小剂量化疗的药物。

关键词：阿克拉霉素A 长循环微乳小剂量化疗

^(125)I支架放疗联合小剂量化疗治疗晚期食管癌疗效分析

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中国内镜杂志 2013年第9期19卷 941-944页

作者：文美玲南华大学附属南华医院肿瘤科湖南衡阳421002

目的观察125I支架放疗联合小剂量化疗对晚期食管癌的疗效。方法选取该院同意该治疗方案的符合条件的54例晚期食管癌患者作为研究对象,随机分为125I放疗支架组(对照组)和125I放疗支架联合小剂量化疗组(联合组),各27例。根据术前CT及胃镜... 详细信息

目的观察125I支架放疗联合小剂量化疗对晚期食管癌的疗效。方法选取该院同意该治疗方案的符合条件的54例晚期食管癌患者作为研究对象,随机分为125I放疗支架组(对照组)和125I放疗支架联合小剂量化疗组(联合组),各27例。根据术前CT及胃镜等结果确定放疗粒子排列情况,放疗粒子支架同普通支架置入,联合组在对照组基础上加小剂量5-Fu+顺铂静脉滴注。随访并记录两组患者的症状改善情况、血常规、支架移位情况、125I粒子是否脱落、CT观察病变范围的变化及食管有无穿孔、瘘及出血并发症等。结果所有支架均释放到位,释放过程顺利,释放过程中未出现碘-125粒子脱落现象,置支架后患者进食困难症状完全缓解。部分患者疼痛症状明显,使用止痛药物后3~15 d缓解。个别患者需要肌注吗啡或哌替定止痛。联合组中位生存时间为14.8个月。对照组中位生存时间为9.7个月。两组比较,联合组患者的平均生存期明显长于对照组(P小剂量化疗治疗晚期食管癌能延长患者生存期,但部分毒副反应增多。

关键词： ^125I支架食管癌小剂量化疗

抗白延年汤联合小剂量化疗治疗老年初发急性髓系白血病疗效观察

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中华中医药杂志 2014年第9期29卷 3012-3015页

作者：吴迪炯叶宝东沈一平沈建平林圣云胡致平俞庆宏郑智茵罗赟飞温晓文曾玉晓邵科钉张宇周郁鸿浙江省中医院杭州310006 浙江中医药大学第一临床医学院杭州310053

目的:观察抗白延年汤联合小剂量化疗治疗老年初发急性髓系白血病(AML)的临床疗效。方法:收集老年初发AML患者54例,按接受的治疗方案不同分为单纯小剂量化疗组(A组,17例),抗白延年汤联合小剂量化疗组(B组,18例)和单纯标准剂量化疗组(C组... 详细信息

目的:观察抗白延年汤联合小剂量化疗治疗老年初发急性髓系白血病(AML)的临床疗效。方法:收集老年初发AML患者54例,按接受的治疗方案不同分为单纯小剂量化疗组(A组,17例),抗白延年汤联合小剂量化疗组(B组,18例)和单纯标准剂量化疗组(C组,19例)。统计分析3组在化疗早期死亡(ED)、不良反应、总生存期(OS)及无复发生存期(RFS)等方面的差异。结果:A、B、C3组的ED率分别为23.5%、16.7%和36.8%,完全缓解(CR)率分别为23.1%、33.3%和50.0%,总反应率分别为53.9%、66.6%和58.3%。3组的中位OS分别为2.33、6.37和11.07个月,C组患者OS显著优于A组(P化疗后骨髓抑制直至死亡的发生率,3组分别为11.8%、5.6%和21.1%,B组化疗后中性粒细胞恢复时间显著短于C组(P化疗期间新发感染率分别为35.3%、27.8%和63.2%,B组新发感染率及消化道不良反应发生率显著低于C组(P小剂量治疗老年AML总反应率与标准剂量化疗相当,并在减少患者化疗早期病死率、化疗相关感染以及骨髓抑制方面具有一定的优势,可作为脏器功能较差患者的治疗选择。

关键词：急性髓系白血病老年小剂量化疗抗白延年汤疗效

小剂量全身照射联合小剂量化疗治疗原发耐药难治性AL临床研究

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山东医药 2005年第16期45卷 24-25页

作者：孔凡盛葛林阜颜廷秀刘希民黄宁马焕文济南军区总医院山东济南250031 山东省立医院

原发耐药的难治性急性白血病(AL)是临床治疗难点,其死亡率几乎为100%,至今尚无有效的治疗方法.我们在动物实验研究证明小剂量全身照射联合小剂量化疗对小鼠白血病模型疗效的基础上[1],采用该方法治疗原发耐药难治性AL患者10例.现将结果... 详细信息

原发耐药的难治性急性白血病(AL)是临床治疗难点,其死亡率几乎为100%,至今尚无有效的治疗方法.我们在动物实验研究证明小剂量全身照射联合小剂量化疗对小鼠白血病模型疗效的基础上[1],采用该方法治疗原发耐药难治性AL患者10例.现将结果报告如下.

关键词：原发耐药全身照射联合小剂量临床研究化疗治疗 AL 难治性急性白血病动物实验研究白血病模型小剂量化疗治疗难点治疗方法结果报告死亡率