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对甲氧基肉桂酸（p-MCA）在糖尿病合并骨关节炎中的治疗作用及机制研究

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对甲氧基肉桂酸（p-MCA）在糖尿病合并骨关节炎中的治疗作用及机...

作者：张征山东大学

学位级别：硕士

背景和目的:骨关节炎(Osteoarthritis,OA)是一种常见的慢性退行性疾病,临床症状主要为疼痛、活动受限甚至残疾,给患者和社会经济带来了巨大的压力。作为一种累及全关节的疾病,骨关节炎常导致软骨、软骨下骨、滑膜和周围神经等结构发生... 详细信息

背景和目的:骨关节炎(Osteoarthritis,OA)是一种常见的慢性退行性疾病,临床症状主要为疼痛、活动受限甚至残疾,给患者和社会经济带来了巨大的压力。作为一种累及全关节的疾病,骨关节炎常导致软骨、软骨下骨、滑膜和周围神经等结构发生改变。糖尿病(Diabetes mellitus,DM)是一种以血糖水平异常升高为特征的内分泌疾病,常导致体内多种并发症的发生。二者常同时存在于老年患者中,关系密切。糖尿病已被证实为骨关节炎的独立危险因素,且其会通过加速关节软骨退变、软骨下骨重建、滑膜炎症因子释放和周围神经损伤等事件的发生加快骨关节炎的进展。其中,由破骨细胞分化和功能异常导致的软骨下骨重建的发生要早于关节软骨退变。到目前为止,大量从植物或食品中提取的活性成分因其较低的副作用已被广泛研究并应用于慢性退行性疾病的预防和治疗。对甲氧基肉桂酸(p-Methoxycinnamic Acid,p-MCA)作为一种天然的生物活性物质,不仅可以作为营养剂应用于食品制造,其天然的抗氧化活性还能够用于预防和治疗糖尿病、癌症、感染性疾病、肝损伤和神经损伤等多种慢性疾病。但是,在预防或治疗骨关节炎的过程中,p-MCA对破骨细胞的作用和机制尚不清楚。本研究通过研究p-MCA对破骨细胞分化及功能的影响,探索其对骨关节炎早期软骨下骨重建的潜在治疗价值。材料和方法:1.通过生物信息学在 Gene Expression Omnibus(GEO)、GeneCards 和 Comparative Toxicogenomics Database(CTD)数据库中检索并提取“糖尿病”和“骨关节炎”相关的重叠功能性基因,并通过富集分析和蛋白互作(Protein-protein interaction,PPI)网络分析对相关基因的功能进行定位。2.提取并筛选出小鼠股骨和胫骨中骨髓单核细胞(Bone marrow monocytes,BMMs),并使用巨噬细胞集落刺激因子(Macrophage colony-stimulating factor,M-CSF)和核因子 κB 受体活化因子配体(Receptor activator of nuclear factor-κB ligand,RANKL)进行体外破骨细胞分化模型的构建。使用CCK-8细胞增殖实验检测p-MCA对小鼠BMMs和破骨前体细胞的细胞毒性,确定其合适的工作浓度。3.对体外诱导的破骨细胞进行抗酒石酸酸性磷酸酶(Tartrate resistant acid phosphatase,TRAP)、吖啶橙(Acridine orange,AO)和肌动蛋白微丝(Filament actin,F-actin)染色,观察p-MCA对破骨细胞分化和功能的影响。提取小鼠破骨前体细胞的RNA和总蛋白,通过实时荧光定量PCR技术(Reverse transcription-quantitative polymerase chain reaction,RT-qPCR)和免疫印迹实验(Western blot,WB)检测细胞内 TNF 受体关联因子 6(TNF receptor associated factor 6,Traf6)、活化 T 细胞核因子 1(Nuclear factor of activated T-cells,cytoplasmic 1,Nfatc1)和组织蛋白酶 K(Cathepsin K,Ctsk)等破骨细胞关键标志物在转录水平和蛋白水平的表达情况。4.对破骨前体细胞内的活性氧(Reactive oxygen species,ROS)生成量进行检测,检测p-MCA的抗氧化能力。结果:1.我们成功获得“糖尿病”和“骨关节炎”相关的重叠功能性基因共61个。对这些重叠功能性基因进行进一步的富集分析,结果显示破骨细胞分化在糖尿病患者骨关节炎的病程中起着至关重要的作用。此外,MAPK、AGE-RAGE和PI3K-Akt等信号通路的作用也不容忽视。2.我们使用M-CSF和RANKL诱导小鼠BMMs成功构建了体外破骨细胞分化模型。通过CCK-8细胞增殖实验分别检验了 p-MCA对小鼠BMMs和破骨前体细胞的影响,确定了 p-MCA合适的工作浓度。3.p-MCA(40-80 μM)能够明显抑制破骨细胞的分化和骨吸收能力且抑制效果呈浓度依赖性增强,同时,Traf6、Nfatc1和Ctsk等破骨细胞关键标志物在转录和蛋白水平的表达明显减少。4.p-MCA具有强大的抗氧化能力,可明显减少破骨细胞内ROS的生成且抑制效果呈浓度依赖性增强,其抗氧化作用的机制是通过激活细胞内抗氧化系统并上调抗氧化蛋白Nrf2的表达实现的。结论:我们的研究从侧面验证了既往研究的结果——破骨细胞的分化和功能异常是糖尿病患者骨关节炎发生发展中的关键环节之一,由破骨细胞分化和功能异常导致的软骨下骨重建异常的发生明显早于关节软骨的退变。后续的实验结果表明,具有

关键词：糖尿病骨关节炎对甲氧基肉桂酸破骨细胞

基于MAPK/NF-κB通路探讨对甲氧基肉桂酸（p-MCA）对骨性关节炎软骨细胞影响及机制研究

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基于MAPK/NF-κB通路探讨对甲氧基肉桂酸（p-MCA）对骨性关节炎软...

作者：李昊阳山东大学

学位级别：硕士

背景和目的:骨性关节炎(Osteoarthritis,OA)是一种常见的与年龄相关的退行性疾病,以软骨退变、软骨下骨重建和骨赘形成为特征。随着病情发展,会逐渐出现关节变形、活动障碍,甚至残疾。对于晚期OA患者,关节置换是最终治疗方案。但是由于... 详细信息

背景和目的:骨性关节炎(Osteoarthritis,OA)是一种常见的与年龄相关的退行性疾病,以软骨退变、软骨下骨重建和骨赘形成为特征。随着病情发展,会逐渐出现关节变形、活动障碍,甚至残疾。对于晚期OA患者,关节置换是最终治疗方案。但是由于关节置换术后假体磨损、假体松动和假体周围感染等问题的存在,关节置换也存在一定的局限性。目前早中期OA采用阶梯化分级治疗策略,其中现有药物治疗方案主要针对缓解疼痛和改善关节功能,但仍缺乏在OA进展期有效干预软骨退变的药物,并且现有药物的副作用也限制了其应用,因此新药的开发探索很有必要。现有研究表明,软骨细胞外基质合成和分解代谢失衡是软骨退变的重要原因,因此维持软骨细胞外基质代谢平衡是OA治疗药物开发的重要方向。中药多为天然植物来源,易被大众接受,且近年来中药研发也受到国家大力扶持。对甲氧基肉桂酸(p-Methoxycinnamic Acid,p-MCA)是中药白花蛇舌草的一种活性成分,现有研究表明,p-MCA具有抗炎、抗菌、抗氧化和抗高血糖的药理作用,但是其对OA软骨退变的治疗作用尚不明确。网络药理学是基于药物、靶点和疾病生物网络分析的研究方法,可以提高治疗药物预测的准确性从而降低药物研发成本,近年来被广泛用于中药研究。因此本研究基于网络药理学和体外实验验证,探究p-MCA治疗OA的有效性及作用机制,为开发新型OA治疗药物提供新证据。方法:1.通过生物信息学数据库检索确定p-MCA和OA的重叠功能性基因,并对其进行基因本体(Gene Ontology,GO)富集分析、京都基因与基因组百科全书(Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes,KEGG)富集分析和蛋白质相互作用网络(Protein Protein Interaction network,PPI network)分析。随后对p-MCA和关键作用蛋白进行分子对接,预测药物结合能力。2.提取小鼠原代软骨细胞,使用免疫荧光实验鉴定软骨细胞,使用CCK-8细胞增殖实验检测p-MCA对软骨细胞的毒性并明确p-MCA的工作浓度。3.用白细胞介素-1β(Interleukin-1β,IL-1β)刺激软骨细胞,建立OA体外模型,使用阿利新蓝染色和免疫印迹实验(Western Blot,WB)检测p-MCA治疗OA的有效性。4.使用WB检测p-MCA对MAPK/NF-κB信号通路影响以及关键作用蛋白HSP90的表达差异。结果:1.通过生物信息学数据库筛选出1 19个p-MCA和OA的重叠功能性基因,GO富集分析结果显示这些重叠功能性基因的生物过程主要涉及炎症反应调节和胶原分解代谢过程。KEGG富集分析结果显示白细胞介素-17(Interleukin-17,IL-17)信号通路在p-MCA对OA的治疗中起到重要作用,IL-17作为促炎因子,可通过HSP90激活NF-κB/MAPK信号通路,介导下游炎症及细胞外基质代谢相关的分子机制。随后对重叠功能性基因进行PPI网络分析,筛选出STAT3、PTGS2、EP300、HSP90等关键功能性基因。我们进一步对p-MCA和HSP90进行分子对接,计算结果显示自由能为-5.9kcal/mol,表明两者有较强的结合活性。2.免疫荧光实验证实所提取并培养的细胞为软骨细胞,CCK-8细胞增殖实验确定p-MCA的安全工作浓度范围为0-40μM,并锁定20μM的浓度用于后续实验。3.阿利新蓝染色显示p-MCA治疗组较IL-1β造模组的细胞数量增多,细胞形态接近对照组,染色强度加深,证明p-MCA可以抵抗IL-1β对软骨细胞酸性粘多糖分泌功能的抑制作用。WB结果显示p-MCA可以在蛋白水平对抗IL-1β诱导的软骨细胞外基质相关指标的变化,具体表现为增加软骨细胞外基质保护蛋白Aggrecan,Collagen Ⅱ和SOX-9的表达,降低基质降解蛋白CollagenX和MMP-13的表达。4.WB结果显示p-MCA可以抑制IL-1 β诱导的MAPK/NF-κB信号通路中JNK,ERK,P38和P65蛋白的磷酸化,并且可以降低HSP90蛋白的表达量。结论及意义:p-MCA可以改善IL-1β诱导的小鼠软骨细胞的酸性粘多糖分泌功能抑制作用和细胞外基质代谢失衡,发挥软骨保护作用,这种作用可能通过影响HSP90蛋白介导的MAPK/NF-κB信号通路来产生。因此本研究为后续p-MCA成为潜在OA治疗药物提供了新的证据。

关键词：骨性关节炎对甲氧基肉桂酸软骨细胞 MAPK信号通路 NF-κB信号通路

酸性离子交换树脂催化制备1(3)-对甲氧基肉桂酸甘油一酯

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中国油脂 2017年第6期42卷 56-60页

作者：段菲菲刘伟河南工业大学粮油食品学院郑州450001

研究了在离子交换树脂催化作用下,对甲氧基肉桂酸与甘油酯化反应得到具有较好亲水性的对甲氧基肉桂酸甘油一酯,并对反应条件进行优化。然后对产物进行紫外光谱扫描、液相色谱分析与~1H NMR核磁共振检测。结果表明:在反应温度130℃、对... 详细信息

研究了在离子交换树脂催化作用下,对甲氧基肉桂酸与甘油酯化反应得到具有较好亲水性的对甲氧基肉桂酸甘油一酯,并对反应条件进行优化。然后对产物进行紫外光谱扫描、液相色谱分析与~1H NMR核磁共振检测。结果表明:在反应温度130℃、对甲氧基肉桂酸与甘油摩尔比1∶10、催化剂amberlyst~15-离子交换树脂用量(基于对甲氧基肉桂酸质量)20%、反应时间3 h条件下,对甲氧基肉桂酸甘油一酯产率最高,可达69.63%,对甲氧基肉桂酸的转化率为91.91%。产物在280~320 nm波段吸收效果很好。经柱层析分离后,产物纯度在99.2%以上。经~1H NMR核磁共振检测,确定了1(3)-对甲氧基肉桂酸甘油一酯的分子结构。

关键词：对甲氧基肉桂酸甘油一酯紫外吸收剂对甲氧基肉桂酸离子交换树脂

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对甲氧基肉桂酸乙酯的合成研究

广东药学院学报 2005年第2期21卷 117-119页

作者：张红丁盈红李若琦广东药学院有机化学教研室广东广州510240

目的与方法　以对甲氧基苯甲醛为原料,醋酸铵为催化剂,经Knoevenagel反应,采用微波辐射技术合成了中间体对甲氧基肉桂酸,再以对甲苯磺酸为催化剂,经酯化反应得对甲氧基肉桂酸乙酯。结果与结论两步反应的产率分别为87. 8%和91. 0%,产品... 详细信息

目的与方法　以对甲氧基苯甲醛为原料,醋酸铵为催化剂,经Knoevenagel反应,采用微波辐射技术合成了中间体对甲氧基肉桂酸,再以对甲苯磺酸为催化剂,经酯化反应得对甲氧基肉桂酸乙酯。结果与结论两步反应的产率分别为87. 8%和91. 0%,产品结构经IR和1H NMR(CDCl)确证。

关键词：对甲氧基肉桂酸对甲氧基肉桂酸乙酯 Knoevenagel缩合微波辐射酯化

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对甲氧基肉桂酸的合成研究

化工科技 2013年第2期21卷 5-7页

作者：刘路宽刘仕伟李露于世涛青岛科技大学化工学院山东青岛266042

研究了对甲氧基苯甲醛和丙二酸的Knoevenagel反应合成对甲氧基肉桂酸。详细考察了催化剂种类和用量、反应温度、反应时间、n(丙二酸)∶n(对甲氧基苯甲醛)等因素对反应结果的影响,得到了较佳的合成工艺条件。在n(丙二酸)∶n(对甲氧基苯甲... 详细信息

研究了对甲氧基苯甲醛和丙二酸的Knoevenagel反应合成对甲氧基肉桂酸。详细考察了催化剂种类和用量、反应温度、反应时间、n(丙二酸)∶n(对甲氧基苯甲醛)等因素对反应结果的影响,得到了较佳的合成工艺条件。在n(丙二酸)∶n(对甲氧基苯甲醛)=1.2∶1、m(吡啶)∶m(苯胺)=1∶1复合催化剂用量为反应混合物质量的12%、反应温度90℃、反应时间4h的较佳反应条件下,产品对甲氧基肉桂酸的收率达78.8%,熔点:171～175℃(文献值170～174℃),质量分数为99.3%。

关键词：对甲氧基肉桂酸 Knoevenagel反应合成

玄参药材中多类型成分的定量分析方法建立及其在脉络宁口服液中的应用

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中草药 2023年第11期54卷 3446-3458页

作者：徐思易谭亚杰唐浩竣李剑谭宁华中国药科大学中药学院江苏南京211198 金陵药业股份有限公司江苏南京210009

目的建立超高效液相色谱-串联三重四极杆质谱(UPLC-QqQ-MS/MS)方法同时测定玄参Scrophulariae Radix中多类型成分的含量,并将此方法应用于脉络宁口服液(Mailuoning Oral Liquid,MOL),为玄参药材和MOL的质量评价提供依据。方法采用Waters... 详细信息

目的建立超高效液相色谱-串联三重四极杆质谱(UPLC-QqQ-MS/MS)方法同时测定玄参Scrophulariae Radix中多类型成分的含量,并将此方法应用于脉络宁口服液(Mailuoning Oral Liquid,MOL),为玄参药材和MOL的质量评价提供依据。方法采用Waters HSS T3色谱柱(100 mm×2.1 mm,1.8μm),以0.1%甲酸水溶液和乙腈为流动相进行梯度洗脱。质谱采用电喷雾离子源(electrospray ionization,ESI),在多反应监测模式(multiple reaction monitoring,MRM)下对环烯醚萜苷、苯丙素苷、有机酸和核苷4类成分进行定量分析,结合化学计量学分析评价不同批次样品的质量。结果化学计量学结果表明,不同地区的玄参药材得到了有效区分,其质量差异可能与其生长环境相关。此外,4个年份(2019、2020、2021和2022年)的MOL各自聚成1类,可能是当年使用的药材质量相对稳定使得同一年份的MOL质量更相近;通过正交偏最小二乘-判别分析(orthogonal partial least squares-discriminate analysis,OPLS-DA)进一步筛选出不同年份MOL中异毛蕊花糖苷、对甲氧基肉桂酸、腺苷、1-(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)ethyl-3-α-L-rhamnopyranosyl-6-caffeoyl-β-D-glucopyranoside、对羟基苯甲酸、阿魏酸和原儿茶酸7个差异性化学成分。结论该方法特异性强、准确度高且稳定性好,可为MOL中臣药玄参的药材选择及复方整体质量评价提供科学依据。

关键词：玄参脉络宁口服液质量控制化学计量学异毛蕊花糖苷对甲氧基肉桂酸腺苷 1-(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)ethyl-3-α-L-rhamnopyranosyl-6-caffeoyl-β-D-glucopyranoside 对羟基苯甲酸阿魏酸原儿茶酸

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新型反应性B区紫外线吸收剂的合成及性能

石油化工 2007年第1期36卷 67-72页

作者：崔国士赵红英沈新元东华大学材料科学和工程学院郑州大学材料工程学院

以肉桂酸衍生物和γ-氯丙基三甲氧基硅烷为原料,通过酯化反应合成了γ-对甲氧基肉桂酰氧基丙基三甲氧基硅烷等6种硅烷氧基肉桂酸酯类化合物;利用核磁共振和红外光谱对这些化合物的结构进行了表征;考察这些化合物的紫外吸收性能,并根据... 详细信息

以肉桂酸衍生物和γ-氯丙基三甲氧基硅烷为原料,通过酯化反应合成了γ-对甲氧基肉桂酰氧基丙基三甲氧基硅烷等6种硅烷氧基肉桂酸酯类化合物;利用核磁共振和红外光谱对这些化合物的结构进行了表征;考察这些化合物的紫外吸收性能,并根据分子轨道理论对这些化合物的紫外吸收机理进行了探讨。实验结果表明,由于共轭效应、诱导效应和位阻效应,苯环上取代基的种类、数目和位置对化合物的紫外吸收性能具有规律性的影响;γ-对甲氧基肉桂酰氧基丙基三甲氧基硅烷是一个性能优良的反应性B区紫外线吸收剂。其紫外吸收区域为248～355nm,最大吸收波长为307nm,最大摩尔吸光系数为2.13×104(大于常用的紫外线吸收剂对甲氧基肉桂酸正辛酯),消光系数为624,防光指数为62.45。

关键词：肉桂酸酯对甲氧基肉桂酸 γ-对甲氧基肉桂酰氧基丙基三甲氧基硅烷 γ-氯丙基三甲氧基硅烷紫外线吸收剂

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微波辐射合成对甲氧基肉桂酸的研究

北京石油化工学院学报 2009年第3期17卷 14-17页

作者：林世静佟拉嘎丁虹孙阳昭练华文北京石油化工学院化学工程系北京102617 国家环境保护部北京100035

以对甲氧基苯甲醛和乙酸酐为原料,以无水碳酸钾为催化剂,通过无溶剂微波加热经Perkin反应合成对甲氧基肉桂酸,研究了原料配比、微波辐射时间、反应温度和催化剂用量对合成该物质的影响。反应的最佳条件为:以0.04 mol对甲氧基苯甲醛为基... 详细信息

以对甲氧基苯甲醛和乙酸酐为原料,以无水碳酸钾为催化剂,通过无溶剂微波加热经Perkin反应合成对甲氧基肉桂酸,研究了原料配比、微波辐射时间、反应温度和催化剂用量对合成该物质的影响。反应的最佳条件为:以0.04 mol对甲氧基苯甲醛为基准,乙酸酐与对甲氧基苯甲醛物质的量的比为2∶1,无水碳酸钾与对甲氧基苯甲醛物质的量的比为0.6∶1,反应温度为80℃,微波辐射时间40 min。在此反应条件下,对甲氧基肉桂酸的平均产量为4.81 g,平均收率为67.6%,产品质量稳定,实验重现性较好。利用红外光谱分析和熔点测定对产品进行了物性和结构表征。

关键词：微波辐射对甲氧基苯甲醛乙酸酐对甲氧基肉桂酸 Perkin反应

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L-脯氨酸/吡啶催化合成对甲氧基肉桂酸

精细石油化工进展 2007年第8期8卷 23-25页

作者：曾庆友曾明荣唐建红华侨大学材料学院化工系泉州362021

以 L-脯氨酸/吡啶为催化剂,茴香醛和丙二酸为原料,经 Knoevenagel 缩合反应合成了对甲氧基肉桂酸。考察了带水剂种类、原料摩尔比、催化剂 L-脯氨酸和吡啶用量、反应时间等对对甲氧基肉桂酸收率的影响。结果表明,在以正己烷为带水剂(用... 详细信息

以 L-脯氨酸/吡啶为催化剂,茴香醛和丙二酸为原料,经 Knoevenagel 缩合反应合成了对甲氧基肉桂酸。考察了带水剂种类、原料摩尔比、催化剂 L-脯氨酸和吡啶用量、反应时间等对对甲氧基肉桂酸收率的影响。结果表明,在以正己烷为带水剂(用量50 mL),茴香醛用量5 mL(0.041 5 mol),丙二酸与茴香醛摩尔比1.2:1,L-脯氨酸用量(以丙二酸质量计)4.0%,吡啶用量5 mL,反应时间3 h 的条件下,对甲氧基肉桂酸重结晶收率达90.0%。

关键词：对甲氧基肉桂酸 L-脯氮酸吡啶 Knoevenagel缩合