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对氨基水杨酸衍生物的设计、合成及其生物活性研究

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对氨基水杨酸衍生物的设计、合成及其生物活性研究

作者：潘建芳西南大学

学位级别：硕士

结核病是由结核分枝杆菌引起的可导致人类死亡的慢性传染病,致死率仅次于艾滋病(HIV)。尽管抗结核药物已经有10多种,但2018年全球依然新增1000多万结核病患者,结核病仍然是威胁人类健康的重大传染病。对于药物敏感性结核病,WHO推荐采用... 详细信息

结核病是由结核分枝杆菌引起的可导致人类死亡的慢性传染病,致死率仅次于艾滋病(HIV)。尽管抗结核药物已经有10多种,但2018年全球依然新增1000多万结核病患者,结核病仍然是威胁人类健康的重大传染病。对于药物敏感性结核病,WHO推荐采用4种一线药物(利福平、异烟肼、吡嗪酰胺和乙胺丁醇)为期6个月的组合治疗方案,治愈率可达85%以上,但该疗法伴随着治疗周期长、患者依从性差、存在毒副作用等缺点,因此研究提高结核病治疗质量和缩短治疗周期的新药物仍是药物工作者面临的挑战。虽然组合用药是目前结核病最有效最经济的治疗措施,但组合治疗方案患者服药种类多、治疗周期长,导致患者依从性较差。在组合用药思想的启发下,我们设想将两种或三种抗结核药物缀合在一个分子中,期望得到多靶点高活性单一分子,从而以单一药物替代两种或三种药物,方便患者服药,提高患者的依从性。基于多靶点药物设计思想,探索性研究可以设计多组分连接型分子。作者发现,抗结核药物对氨基水杨酸(PAS)含有三个官能团,可以连接多个其它分子片段;如果以PAS作为母体结构设计连接型多片段分子,它既是联结分子(Linker),又是一种抗结核药物,由此设计的分子可以降低分子量,在降低合成难度的优势下还可能提高整个分子的成药性,因此确定以PAS为母体骨架设计多组分连接型分子。借用本研究室多年的药物研究经验,本研究选取抗耐药结核病的核心治疗药物氟喹诺酮(FQs)作为目标分子的一个药效片段;同时选取文献报道具有一定的抗结核活性的唑类和双氢青蒿素(DHA)为另一个药效片段。采用药物设计原理,我们将药效片段A(对氨基水杨酸PAS)、B(唑类、氟喹诺酮FQs)及C(双氢青蒿素DHA、环丝氨酸L-Cys)通过Linker进行拼接,形成A-linker-B和C-linker-A-linker-B这两种模式的目标分子;在Linker选取之后设计目标分子;计算每一个设计的目标分子的物理参数;以口服药物成药“五规则”挑选目标分子;探索实验条件,合成目标分子;进行生物活性筛选,获得多种活性数据。通过此研究,希望得到新的生物活性或较已有生物活性更好的多靶点化合物,为新型抗结核药物研究提供新的思路,为先导分子的后续研究奠定基础。根据前述设计思想,作者将PAS作为骨架结构,选取氯乙酰氯、丁二酸酐或3-溴代丙醇为Linker试剂,将FQs、DHA、L-Cys和唑类按照前述目标分子模式连接起来,设计了14个系列181个多片段目标分子;借助美国礼来制药公司的Plexus软件计算化合物的物理化学参数,从中挑选类药性好的目标分子,最终得到8个系列(TM1-TM8)共86个目标分子;采用优化的反应条件,实现了设计分子的全部合成;所合成化合物的结构经H NMR、C NMR及HR MS确证。基于多靶点药物设计思想和分子片段的生物活性,作者开展了目标化合物对野生型耻垢分枝杆菌、常见致病菌(金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、滕黄微球菌、铜绿假单胞菌、沙门氏菌、鲍曼不动杆菌)、真菌(毕赤酵母菌)、肿瘤细胞(结肠癌细胞HCT116、结肠癌细胞SW620和前列腺癌细胞PC3)、植物病菌(柑橘胶孢炭疽菌Colletotrichum gloeosporioides菌株Co.3、柑橘褐斑病菌Alternaria alternata菌株Al.6和柑橘溃疡病菌Xanthomonas ***菌株Xac)的活性测试。(1)抗结核活性采用液体法测定MIC值,对目标化合物和中间体进行了抑制野生型耻垢分枝杆菌活性的MIC测试。结果显示,测试的目标分子中有4个化合物(TM2-1、TM2-4、TM5-1和TM5-4)的MIC值在0.78-6.25μg/m L之间,抑制活性强于阳性对照异烟肼和利福平;同时发现3个中间体的MIC值在0.19-0.38μg/m L之间,活性比目标化合物好,仅次于莫西沙星(MIC=0.156μg/m L)。(2)抗细菌生物活性采用微量肉汤稀释法,测试了目标分子和部分中间体的抑菌活性。结果显示,目标化合物对6株细菌整体上都有一定的抑制活性;对金黄色葡萄球菌的抑制效果最好,11个分子的MIC值小于1μg/m L,其中7个分子MIC值为0.2μg/m L或0.4μg/m L,低于或相当于阳性对照克林沙星(MIC=0.4μg/m L),远低于阳性对照诺氟沙星(MIC=12.8μg/m L);含有FQs片段的目标分子,其活性强于含唑类片段的目标分子;linker为乙酰基者强于丁二酰基者(TM2>TM3,TM5>TM6);B片段为FQs时,PAS甲酯类衍生物的活性强于其乙酯类衍生物(TM2>TM5,TM3>TM6),若为唑类,则是PAS乙酯类衍生物强于甲酯类衍生物(TM4>TM1);中间体(IM2和IM2’)对部分菌株有一定的抑制作用,其中

关键词：对氨基水杨酸唑类氟喹诺酮双氢青蒿素抗结核活性抗细菌活性抗真菌活性抗肿瘤活性抗植物真菌活性抗柑橘溃疡病菌活性

对氨基水杨酸衍生物的合成及其抗结核活性的研究进展

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华西药学杂志 2016年第6期31卷 663-667页

作者：刘文张金坤范莉杨大成西南大学化学化工学院生物有机与药物化学研究所重庆市高校应用化学重点实验室重庆400715

对氨基水杨酸是著名的多官能团抗结核的治疗药物。对氨基水杨酸的衍生化既着眼于氨基、羧基及羟基的衍生,同时也进行了苯环上的取代。文中综述了对氨基水杨酸衍生物的合成及其抗结核活性的研究进展。

关键词：对氨基水杨酸衍生物合成结核抗结核活性抑制剂研究概况综述

HPLC法测定帕司烟肼片中对氨基水杨酸和异烟肼的含量

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药物分析杂志 2000年第3期20卷 186-188页

作者：程辉跃重庆市药品检验所 400015

目的 :用HPLC法测定帕司烟肼片中对氨基水杨酸和异烟肼的含量。方法 :以ODS为固定相 ,流动相为0 0 5 %十二烷基硫酸钠 -甲醇 (7∶1,含 0 2 %醋酸钠 ) ,检测波长为 2 5 4nm ,采用外标法。结果 :对氨基水杨酸、异烟肼的线性范围分别为 0... 详细信息

目的 :用HPLC法测定帕司烟肼片中对氨基水杨酸和异烟肼的含量。方法 :以ODS为固定相 ,流动相为0 0 5 %十二烷基硫酸钠 -甲醇 (7∶1,含 0 2 %醋酸钠 ) ,检测波长为 2 5 4nm ,采用外标法。结果 :对氨基水杨酸、异烟肼的线性范围分别为 0 2 1～ 1 2 μg和 0 18～ 1 1μg ,回收率分别为 10 0 1%和 10 0 5 %。结论 :本法结果准确 ,重现性好 ,以此法测定帕司烟肼的含量 ,更具合理性 ,能有效地控制质量。

关键词：帕司烟肼对氨基水杨酸异烟肼高效液相色谱

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对氨基水杨酸钠治疗慢性锰中毒的疗效观察

广西医学院学报 1982年第3期 24-29页

作者：劳卫教研室广西医学院劳动卫生与职业病教研室广西医学院附院神经精神病科南宁市第二人民医院职业病科

锰中毒是危害严重的职业病之一,目前国内外尚缺乏特效的治疗方法.根据1976年一次国际学术会上曾提出应用对氨基水杨酸驱锰的启示,我们于1980年6月开始,对锰中毒患者采用对氨基水杨酸钠(PAS)进行驱锰治疗观察,现总结如下:

关键词：对氨基水杨酸 EDTA 络合试剂慢性锰中毒 PAS 疗效观察

水杨醛类缩对氨基水杨酸希夫碱的合成、表征与生物活性研究

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水杨醛类缩对氨基水杨酸希夫碱的合成、表征与生物活性研究

作者：周敏山西医科大学

学位级别：硕士

目的:水杨醛在医药、环境工程、化工染料等方面表现出了很好的活性,同时含有活泼的羰基碳,是一类重要的有机合成中间体,许多研究表明水杨醛希夫碱具有一定的生物活性;对氨基水杨酸是抗结核病的二线用药,具有抗炎、降血脂、治疗溃疡结肠... 详细信息

目的:水杨醛在医药、环境工程、化工染料等方面表现出了很好的活性,同时含有活泼的羰基碳,是一类重要的有机合成中间体,许多研究表明水杨醛希夫碱具有一定的生物活性;对氨基水杨酸是抗结核病的二线用药,具有抗炎、降血脂、治疗溃疡结肠炎的作用,含有酚羟基、羧基、氨基三个非常活跃的官能团,本文以水杨醛的衍生物和对氨基水杨酸为原料合成四种希夫碱,选择抗癌活性好的5-甲基水杨醛缩对氨基水杨酸为配体与金属离子形成配合物,采用MTT法进行体外抗肿瘤活性实验,采用抑菌圈实验研究其抑菌作用,研究系列配合物与牛血清白蛋白的相互作用机制,以期为抗菌、抗肿瘤药物的研发提供理论参考。方法:1.本文以5-氟、5-氯、5-溴、5-甲基水杨醛和对氨基水杨酸为起始原料在乙醇溶剂中加热回流,合成了水杨醛衍生物缩对氨基水杨醛希夫碱;以5-甲基水杨醛缩对氨基水杨酸希夫碱为配体,与三种过渡金属铜(Cu)、镍(Ni)、钴(Co)和六种稀土元素镧(La)、镨(Pr)、铈(Ce)、铒(Er)、钆(Gd)、镝(Dy)合成九种希夫碱金属配合物。并通过紫外光谱法、红外光谱法、元素分析法、质谱、核磁共振等对其结构进行表征。2.体外抗肿瘤活性实验采用操作简单、效果明显的MTT法,对四种希夫碱抗癌活性进行初筛;九种配合物及配体设定三个浓度梯度(0.5μmol/L、1.0μmol/L、2.0μmol/L),考察其对人宫颈癌细胞Si Ha(HPV-16阳性宫颈癌细胞株)、He La(HPV-18阳性宫颈癌细胞株)的生长抑制作用,从中筛选出活性好的化合物,在此基础上,将浓度扩大为5个浓度梯度(0.5μmol/L、1.0μmol/L、1.5μmol/L、2.0μmol/L、2.5μmol/L),得到各浓度下的抑制率,通过绘制浓度-量效曲线,得到半数抑制浓度(IC50)。采用A0/EB双荧光染色法,观察药物对癌细胞形态学的影响。3.通过抑菌圈法测试了5-甲基水杨醛缩对氨基水杨酸及其配合物对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌的抑制作用,选出活性强的化合物,采用二倍稀释法得到其最低抑菌浓度(MIC)和最低杀菌浓度(MBC)。4.小分子药物与牛血清白蛋白(BSA)的相互作用采用荧光光谱法,固定BSA的浓度,增加系列配合物的浓度,扫描其荧光光谱和同步荧光光谱。采用位点结合模型公式、热力学公式求解出不同温度下药物与BSA作用的结合常数、结合位点数、热力学参数。结果:1.合成了5-氟水杨醛缩对氨基水杨酸(HL-F),分子式为C14H10NO4F;5-氯水杨醛缩对氨基水杨酸(HL-Cl),分子式为C14H10NO4Cl;5-溴水杨醛缩对氨基水杨酸(HL-Br),分子式为C14H10NO4Br;5-甲基水杨醛缩对氨基水杨酸希夫碱(HL-CH3),分子式为C15H13NO4;以HL-CH3为配体和九种金属离子均形成配合物(HL-CH3-M),通过元素分析、红外光谱法等推测其结构为中心金属离子与亚胺基的氮原子、酚羟基的氧原子及两分子的水形成六元环的螯合物,中心金属离子的配位数为6,分子通式为[C30H24N2O8Na2M]?2H2O。***法显示四种希夫碱对两种肿瘤细胞均表现出一定的活性,HL-CH3活性最好,对细胞的抑制率HL-F水杨醛取代基的电子效应有关,给电子基(CH3)的活性最强,随着吸电子基吸电子效应的减弱,活性也随之增强;系列配合物对Si Ha的活性优于He La,形成配合物后抗肿瘤活性增强,铜配合物活性最强,稀土配合物的活性次之,通过绘制浓度-量效曲线,得到配体及铜配合物对Si Ha的IC50值分别为2.50μmol/L、0.80μmol/L,对He La的IC50值分别为3.29μmol/L、0.90μmol/L;A0/EB法观察到铜配合物不仅能诱导癌细胞的凋亡而且还能杀伤癌细胞。3.抑菌圈试验表明HL-CH3及其金属配合物对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌都有抑制作用,对金黄色葡萄球菌表现出较好的抑制能力;镧配合物抑菌活性强于其他配合物,对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌的MIC分别为6.25μg/m L、3.13μg/m L,MBC分别为50μg/m L、25μg/m L。4.荧光光谱法得出系列化合物对BSA的荧光猝灭为形成复合物的静态猝灭,且结合常数为1,通过热力学公式得出配体的作用力类型为氢键和范德华力,配合物的作用力与配体一致,主要为氢键和范德华力;同步荧光光谱表明HL-CH3对BSA的构象没有影响。结论:本文合成了四种水杨醛类希夫碱(HL-F、HL-Cl、HL-Br、HL-CH3),HL-CH3表现出良好的抗癌活性,以此为配体与九种金属合成配合物,HL-CH3及其配合物表现出良好的抗菌、抗肿瘤活性,形成配合物后活性优于配体,以铜配合物的抗癌活性及稀土镧配合物的抑

关键词：对氨基水杨酸 Schiff碱金属配合物抗肿瘤抑菌牛血清白蛋白

基于形成四环荧光素的多巴胺和对氨基水杨酸的检测研究

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基于形成四环荧光素的多巴胺和对氨基水杨酸的检测研究

作者：柳影北京化工大学

学位级别：硕士

化学剂量计(Chemodosimeter)能够通过特异性化学反应以不可逆方式传递信号并识别分析物,具有极高的选择性和灵敏度,近年来广泛应用于探针设计。以多巴胺和间苯二酚反应形成四环荧光素(azamonardine)的特异性反应为基础的化学剂量计已被... 详细信息

化学剂量计(Chemodosimeter)能够通过特异性化学反应以不可逆方式传递信号并识别分析物,具有极高的选择性和灵敏度,近年来广泛应用于探针设计。以多巴胺和间苯二酚反应形成四环荧光素(azamonardine)的特异性反应为基础的化学剂量计已被开发并应用于分析检测。然而,实际生物样本中的多巴胺含量常在10 n M以内,因此,提高多巴胺检测的灵敏度对生化多巴胺分析有重要意义。基于四环荧光素反应,在本工作中我们设计并合成了儿茶素功能化的金纳米簇比率型多巴胺化学剂量计,实现了高灵敏和高选择性检测。同时,探索并发现了一种新的反应底物(间氨基苯酚),应用于对氨基水杨酸药物检测分析。本论文主要研究内容如下:1.设计并制备了儿茶素功能化的金纳米簇比率型探针,实现了高灵敏度和高选择性多巴胺荧光检测,其工作原理是:具有间苯二酚结构的儿茶素能够识别多巴胺并生成具有蓝色荧光的四环荧光素,以金纳米簇橘红色荧光作为参比,建立了多巴胺响应的比率型剂量平台。本方法对多巴胺具有极高灵敏度,检出限低至1.0 n M(S/N=3)。其它氨基酸、金属离子或小分子均未引发类似荧光变化,表明本方法具有良好的选择性和抗干扰性。此外,该方法还可用于尿样及PC12细胞裂解液中多巴胺分析。本工作不仅成功构建了比率型神经递质传感系统,更证明了在纳米材料进行表面化学修饰引入特异性化学反应的可行性。2.发现新的四环荧光素反应底物-间氨基苯酚,据此构建抗结核药物-对氨基水杨酸纯度的荧光分析方法。通过质谱等表征证明了四环荧光素产物的生成,并讨论了其可能反应机理。利用对氨基水杨酸在酸性条件下加热脱羧形成间氨基苯酚的特性,开发了对氨基水杨酸快速检测的荧光方法,检出限低至40 n M。同时,该方法具有良好的抗干扰性并成功应用于药物帕司烟肼片中对氨基水杨酸含量检测,获得了良好效果。

关键词：四环荧光素化学剂量计多巴胺对氨基水杨酸荧光检测

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对氨基水杨酸在结核病治疗中的作用

北京医学 2012年第9期34卷 843-845页

作者：王晓存聂理会初乃惠首都医科大学附属北京胸科医院药物研究室北京市结核病胸部肿瘤研究所 101149 首都医科大学附属北京胸科医院结核一科 101149

目前结核病仍是最常见的传染病之一．全世界约有2亿人感染结核分枝杆菌．其中2010年新增患者880万，140万人死于结核病。我国耐药结核病疫情严峻．是全球25个耐多药结核病（MDR—TB）高负担国家之一。

关键词：耐多药结核病对氨基水杨酸治疗结核分枝杆菌结核病疫情传染病

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对氨基水杨酸钠糖衣片质量改进

中国医药工业杂志 1986年第9期 36-37页

作者：曾德惠尹葆康王玲西南制药三厂

对氨基水杨酸钠糖衣片长期以来,存在着脱盖、脱壳、裂片及贮存期片胚变色、发软等问题。因此对有关质量问题进行研究改进。一、对氨基水杨酸钠(PAS-Na·2 HO)在湿热条件下,易于脱羧,变成褐色的间氨基酚,再氧化为棕色的联苯醌化合物。同... 详细信息

对氨基水杨酸钠糖衣片长期以来,存在着脱盖、脱壳、裂片及贮存期片胚变色、发软等问题。因此对有关质量问题进行研究改进。一、对氨基水杨酸钠(PAS-Na·2 HO)在湿热条件下,易于脱羧,变成褐色的间氨基酚,再氧化为棕色的联苯醌化合物。同时,本品还可与铁、铜等金属离子形成络合物。如与铁离子络合形成紫色络合

关键词：对氨基水杨酸本品结晶水处方压片制粒药剂制法造粒造块片剂糖衣片 PAS

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对氨基水杨酸钠治疗慢性锰中毒的疗效观察

职业医学 1982年第4期 8-11页

锰中毒是危害严重的职业病之一,目前国内外尚缺乏特效的治疗方法。根据1976年一次国际学术会上曾提出应用对氨基水杨酸驱锰的启示,我们于1980年6月开始,对锰中

关键词：对氨基水杨酸 PAS EDTA 络合试剂慢性锰中毒尿锰疗效观察