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富马酸喹硫平缓释片的制备及体内外相关性研究

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富马酸喹硫平缓释片的制备及体内外相关性研究

作者：张琳山东大学

学位级别：硕士

目的：双相情感障碍也称为躁狂抑郁症或精神分裂症,是发病率为1%～8%的精神科常见疾病,主要临床表现为反复发作的躁狂和抑郁。长期经受此种疾病折磨的患者,一般残疾率相对较高、患病的病程复杂、且患病后易复发、治疗难度大,因此,这种... 详细信息

目的：双相情感障碍也称为躁狂抑郁症或精神分裂症,是发病率为1%～8%的精神科常见疾病,主要临床表现为反复发作的躁狂和抑郁。长期经受此种疾病折磨的患者,一般残疾率相对较高、患病的病程复杂、且患病后易复发、治疗难度大,因此,这种疾病是世界精神医务工作者高度重视和广泛关注的一种疾病。富马酸喹硫平为第二代抗精神病药物,是国内临床上治疗双相情感障碍的主要药物之一。目前,国内仅有富马酸喹硫平片,需要每天多次服用,患者的顺应性较差,因此,我们设计研制了富马酸喹硫平缓释片,其在与速释片疗效相当的基础上,减少了服药次数,不但可以得到平稳有效的血药浓度还降低了毒副作用,为精神类疾病患者的治疗带来了便利。方法：首先进行了处方前研究,测定了富马酸喹硫平在不同pH值缓冲溶液中的平衡溶解度,确定其满足释放度测定漏槽条件,建立了富马酸喹硫平体外释放曲线测定的方法并进行方法学验证。其次,确定本品为亲水凝胶型骨架片,采用湿法制粒压片工艺制备富马酸喹硫平缓释片并对其处方和工艺进行研究。以体外释放率和释放曲线的相似因子为评价指标,在单因素考察基础上,选择HPMC粘度及用量、乳糖用量、枸橼酸钠用量及片硬度等因素,采用正交试验优化最佳处方,最后放大试验制备三批样品进行工艺重复性验证。同时建立了富马酸喹硫平缓释片主要检查项测定方法,对有关物质检查及含量测定方法进行方法学验证,并对三批样品进行稳定性考察。最后,建立了血浆中富马酸喹硫平的测定方法,以富马酸喹硫平片为参比制剂,以比格犬为受试对象,进行了富马酸喹硫平缓释片的药代动力学研究及体内外相关性研究。结果：富马酸喹硫平在不同pH值缓冲溶液中的平衡溶解度结果显示,QF溶解度满足释放度及释放曲线测定的漏槽条件,释放度检查采用转篮法,转速为200rpm,以pH4.8(0-4小时)及pH6.6(5-24小时)的柠檬酸盐溶液为释放介质,在289nm波长下用紫外分光光度法测定供试品溶液中富马酸喹硫平的浓度。处方工艺筛选单因素试验结果显示,富马酸喹硫平缓释片的释放速率随HPMC粘度的增大及用量的增多而减慢,随乳糖及枸橼酸钠用量增加而加快,而片硬度则对富马酸喹硫平缓释片释放度无明显影响。以HPMC-K4M用量(A)、HPMC-K15M用量(B)、乳糖用量(C)、枸橼酸钠用量(D)为因素,分别设计三水平的正交试验,由结果可知,四因素的主次顺序为C、D、B、A,最佳处方为HPMC-K4M为10%、HPMC-K15M为8%、乳糖为15%、枸橼酸钠为10%,连续制备三批样品的质量较好,批间差异较小,说明处方工艺稳定性良好。含量测定及有关物质检查均采用高效液相色谱法测定,方法学验证结果显示两方法均具有良好的专属性、准确度及灵敏度,适用于该品种的质量控制。三批样品的稳定性试验结果显示该样品稳定性良好,,但样品易吸潮,宜采用密封性较好的包装。对富马酸喹硫平缓释片的体外释放进行模型拟合,结果显示其体外释放符合Higuchi方程,且为非Fick扩散,说明该药物的体外释放机制是药物扩散与骨架溶蚀两种方式协同作用的结果,这与亲水性凝胶骨架片的释放特性一致。采用高效液相色谱法测定比格犬血浆中主药浓度,经方法学验证,该方法具有良好的专属性、准确度及灵敏度。采用DAS2.0软件对普通片与缓释片的药代动力学参数进行统计分析,结果为试验制剂和参比制剂的Cmax分别为362.51 ng/ml和725.80 ng/ml;Tmax分别为2.5小时和1.5小时;t1/2分别为4.88小时和2.52小时;AUCo-τ分别为2291.83μg·h/L和2468.70μg·/L,缓释片相对于普通片的生物利用度为92.8%。富马酸喹硫平缓释片为双室模型,采用Loo-Riegelman方程计算各时间点的体内吸收率,以体内吸收率与体外累积释放率进行线性回归,相关系数R2为0.9650,说明体内外相关性良好。结论：富马酸喹硫平缓释片的处方和制备工艺稳定可靠,所建立的释放度检查、有关物质检查及含量测定方法合理、有效,适用于该制剂的质量控制。富马酸喹硫平缓释片具有明显缓释效果,体内外相关性良好,具有较好的开发应用前景。

关键词：富马酸喹硫平缓释片湿法制粒压片工艺体外释放率质量控制药代动力学

富马酸喹硫平缓释片的体内外相关性溶出方法研究

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富马酸喹硫平缓释片的体内外相关性溶出方法研究

作者：范诗雨中南大学

学位级别：硕士

目的:为减少仿制药研发成本,降低生物等效性(BE)试验失误率,本研究拟建立一套以富马酸喹硫平缓释片为研究对象,以流通池法为基础的体内外相关性溶出方法,通过药物制剂的体外溶出试验数据预测体内药动学特征。方法:先进行体内试验利用液... 详细信息

目的:为减少仿制药研发成本,降低生物等效性(BE)试验失误率,本研究拟建立一套以富马酸喹硫平缓释片为研究对象,以流通池法为基础的体内外相关性溶出方法,通过药物制剂的体外溶出试验数据预测体内药动学特征。方法:先进行体内试验利用液相色谱串联质谱法(LC-MS/MS)测得参比制剂的血药浓度数据,Win Nonlin软件中的非房室模型和反卷积模块解析制剂的时间-累积吸收曲线和体内药动学参数(如:达峰时间T,吸收速率常数K等)。利用制剂的体内特征指导体外溶出方法设计,基于流通池法溶出仪对溶出介质、流速、搅拌速度等影响药物溶出的主要参数进行筛选,高相液相色谱法测定体外溶液中的喹硫平溶度,梯形面积法计算累积溶出百分数,并通过Levy Plot检验确定最终的体外溶出条件,并利用两种不同释放速率的制剂对建立的溶出方法的区分力进行验证。最后使用三种不同释放速率制剂的体内外数据建立A级体内外相关性模型,内部制剂评估模型的预测能力。结果:参比制剂的时间累积吸收曲线显示约8-10 h左右达到85%以上的累积吸收,12小时左右完全吸收。基于流通池法最终确定的溶出条件为:在溶出介质前3 h为pH 1.2盐酸盐溶液,后5 h为纯化水、流速为20 mL/min、搅拌速度为3挡(120 mL/min)、温度37℃±0.5℃的条件下进行溶出。验证结果表明制剂R和制剂T2在该溶出方法下的溶出与体内释放相似。制剂R、制剂T1和制剂T2建立的A级相关性模型的拟合度R=0.967,基于该模型预测T1制剂和R制剂达峰浓度C几何均值比Ratio(T1/R)的预测误差为8.2%,曲线下面积AUC的Ratio(T1/R)值的预测误差为2.4%;预测T2制剂和R制剂达峰浓度C几何均值比Ratio(T2/R)的预测误差为0.3%,曲线下面积AUC的Ratio(T2/R)值的预测误差为10.4%。结论:本研究建立了一种富马酸喹硫平缓释片的体内外相关性溶出方法,基于该方法可以区分具有不同体内吸收速率的制剂,还可以通过制剂的体外溶出数据预测体内的药动学参数。图15幅,表21个,参考文献56篇

关键词：富马酸喹硫平缓释片溶出体内外相关性流通池法

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富马酸喹硫平缓释片的处方优化与质量分析

富马酸喹硫平缓释片的处方优化与质量分析

作者：邢沙沙南华大学

学位级别：硕士

目的：建立富马酸喹硫平缓释片体外释放及检测累计释放度方法、喹硫平含量及有关物质测定方法;通过体外评价及考察本品在不同条件下的稳定性，确定富马酸喹硫平缓释片处方及制备工艺。方法：1）富马酸喹硫平缓释片释放装置采用USP I法... 详细信息

目的：建立富马酸喹硫平缓释片体外释放及检测累计释放度方法、喹硫平含量及有关物质测定方法;通过体外评价及考察本品在不同条件下的稳定性，确定富马酸喹硫平缓释片处方及制备工艺。方法：1）富马酸喹硫平缓释片释放装置采用USP I法（篮法），柠檬酸盐为释放介质，转速100r/min，采用UV法于288nm处测定喹硫平吸光度，计算累计释放度，与市售Seroquel XR做相似性判断，作为体外评价方法。2）喹硫平及有关物质的含量测定方法：采用HPLC法，用XDB-C8为色谱柱;以乙腈-甲醇-0.02mol/L磷酸氢二铵溶液（7:54:39）为流动相;检测波长为230nm;流速1.0mL/min;进样量20μL。3）以累积释放度的综合评分作为响应值，运用Plackett-Burman设计筛选出显著性影响因素，并将其作为自变量，用CCD-效应面法对处方工艺进行优化。结果：1）Plackett-Burman设计联合CCD-效应面法筛选预测最优处方为：38.33%富马酸喹硫平、11.29%HPMC K4M、17.20%PVP K90、8.00%枸橼酸钠、8.00%MCC、15.14%乳糖、2.00%硬脂酸镁。2）供试片与Seroquel XR在去离子水、 pH1.2盐酸溶液、 pH6.8磷酸盐缓冲液、柠檬酸盐溶液中的相似因子分别为74、84、82、69，相似性判断为良好。3）在影响因素试验和加速试验中采用HPLC测得富马酸喹硫平缓释片的有关物质的含量：单个杂质小于0.15%，未知杂质单个杂质小于0.15%，总杂质小于0.4%，符合标准要求。结论：1)富马酸喹硫平缓释片体外释放及检测累计释放度方法、喹硫平及有关物质测定方法具有可行性。2) Plackett-Burman设计联合CCD-效应面法得到的预测最优处方工艺，体外评价结果与市售Seroquel XR释放行为一致，有关物质检测项符合标准，可确定为最优处方工艺。

关键词：富马酸喹硫平缓释片 Plackett-Burman设计 CCD-效应面法质量分析有关物质

富马酸喹硫平缓释片对双相情感障碍患者的治疗效果及生活质量的影响

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黑龙江医药 2021年第6期34卷 1356-1358页

作者：余松喜江门市新会区第三人民医院广东529100

目的:探究富马酸喹硫平缓释片对双相情感障碍(BPD)患者治疗效果、生活质量改善的情况。方法:选取2019年8月—2020年6月在本院接受治疗的BPD患者60例,采用随机数表法分为治疗组和对照组,各有30例患者。其中治疗组患者采用富马酸喹硫平缓... 详细信息

目的:探究富马酸喹硫平缓释片对双相情感障碍(BPD)患者治疗效果、生活质量改善的情况。方法:选取2019年8月—2020年6月在本院接受治疗的BPD患者60例,采用随机数表法分为治疗组和对照组,各有30例患者。其中治疗组患者采用富马酸喹硫平缓释片治疗,对照组患者服用丙戊酸镁缓释片。观察两组的治疗疗效[倍克-拉范森狂躁量表评分(BRMS)、阳性和阴性症状量表评分(PANSS)]、生活质量综合评定问卷评分(GQOL1-74)、炎症因子水平以及不良反应。结果:治疗后,两组患者的BRMS、PANSS评分、TNF-α参数都有所降低(P富马酸喹硫平缓释片治疗双相情感障碍患者的效果显著,可有效缓解炎症、提高患者的生活质量,值得在临床治疗中推广。

关键词：富马酸喹硫平缓释片双相情感障碍倍克-拉范森狂躁量表评分炎症因子

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富马酸喹硫平缓释片的制备与体外释放度研究

解放军药学学报 2017年第6期33卷 545-549页

作者：李松徐州市儿童医院药剂科江苏徐州221002

目的考察富马酸喹硫平缓释片的制备并通过D-混合设计法优化处方。方法采用湿法制粒压片工艺制备盐富马酸喹硫平缓释片,选择处方中HPMC K4M、HPMC K100LV和柠檬酸钠的使用量作为考察因素,以药物在1、6、12、20h时间点的释放度作为评价指... 详细信息

目的考察富马酸喹硫平缓释片的制备并通过D-混合设计法优化处方。方法采用湿法制粒压片工艺制备盐富马酸喹硫平缓释片,选择处方中HPMC K4M、HPMC K100LV和柠檬酸钠的使用量作为考察因素,以药物在1、6、12、20h时间点的释放度作为评价指标,利用D-混合设计法优化富马酸喹硫平缓释片处方,并比较自制制剂与参比制剂的释放度以及在4种释放介质中释放曲线的相似性。结果富马酸喹硫平缓释片的最优处方组成为:HPMC K4M、HPMC K100LV和柠檬酸钠的用量分别为8.3%、16.7%和15.0%,制备的富马酸喹硫平缓释片释放度符合质量标准,与参比制剂相比在4种释放介质中的相似因子f2分别为77.3、82.6、79.1和77.9。结论利用D-混合设计法优化的富马酸喹硫平缓释片处方体外释放符合质量要求,有望进一步生产放大。

关键词：富马酸喹硫平缓释片 D-混合设计法释放度释放曲线相似因子

富马酸喹硫平缓释片的体内外相关性溶出方法研究

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中南药学 2023年第1期21卷 87-91页

作者：范诗雨刘芳伶贺劲杰周群程泽能中南大学湘雅药学院长沙410013 湖南慧泽生物医药科技有限公司湖南长沙410000 自乳化技术创新制剂湖南省工程研究中心长沙410000

目的通过流通池法模拟富马酸喹硫平缓释制剂的体内动力学过程,建立具有体内外相关性的溶出方法,并进行体内外相关性模型预测能力的评估。方法采用HPLC-MS/MS法测得T1、T2和R制剂的血药浓度数据,通过WinNonlin软件的非房室模型和反卷积... 详细信息

目的通过流通池法模拟富马酸喹硫平缓释制剂的体内动力学过程,建立具有体内外相关性的溶出方法,并进行体内外相关性模型预测能力的评估。方法采用HPLC-MS/MS法测得T1、T2和R制剂的血药浓度数据,通过WinNonlin软件的非房室模型和反卷积模块解析参比制剂的体内特征,依据参比制剂的体内特征指导溶出方法的设计,用3种释放速率不同的制剂的体内和体外数据建立体内外相关性模型,并进行模型预测能力验证。结果建立了具有A级相关性(R^(2)=0.967)和C级相关性(R^(2)=0.996)的溶出方法,内部制剂预测和外部制剂预测的预测误差PE%富马酸喹硫平缓释片的制剂评价提供参考。

关键词：富马酸喹硫平缓释片体内外相关性模型流通池法

MELC法测定富马酸喹硫平缓释片的含量及有关物质和预测药物保留行为

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MELC法测定富马酸喹硫平缓释片的含量及有关物质和预测药物保留行...

作者：郑艾妮广东药科大学

学位级别：硕士

目的1.使用微乳液相色谱法开发富马酸喹硫平缓释片的含量及有关物质的测定方法;2.使用微乳液相色谱法分析和预测化合物的分子微观结构和色谱分析中的色谱保留行为及分配机制等,构建色谱保留行为预测模型,为新化合物筛选的模型提供依据... 详细信息

目的1.使用微乳液相色谱法开发富马酸喹硫平缓释片的含量及有关物质的测定方法;2.使用微乳液相色谱法分析和预测化合物的分子微观结构和色谱分析中的色谱保留行为及分配机制等,构建色谱保留行为预测模型,为新化合物筛选的模型提供依据。方法与结果1.采用了Odyssil C18（4.6 mm×250 mm,5μm）色谱柱,流动相为3.0%（w/w）SDS-6.0%（w/w）正丁醇-0.8%（w/w）正庚烷-90.2%（w/w）水（pH=5.0）,柱温30℃,流速1.0 mL/min,进样量20μL,检测波长254nm。结果线性方程为A=53482c+134712,R=0.9996（n=6）,富马酸喹硫平在40.04～160.16μg/mL浓度范围内,与其峰面积的线性关系良好。精密度的RSD为1.1%,检测限为0.01μg/mL,定量限为0.03μg/mL。平均回收率为99.5%,RSD为1.2%。说明该方法绿色环保,简便准确,可用于测定富马酸喹硫平缓释片的质量及其有关物质。2.使用12个甾体激素药物为试验药物,探讨试验药物的logk-logP相关性,分别考察了流动相的成分（表面活性剂、油相）、pH值和色谱柱四个因素的影响,其中对油相的考察中也对试验药物的峰宽进行研究,结果显示当乙酸乙酯作为油相时,化合物的色谱峰峰形最对称且色谱峰展宽速率也较小。结果显示最佳色谱柱为Venusil ASB C8（T）柱,最佳预测保留行为的色谱条件为6.0%（w/w）Brji35-6.6%（w/w）正丁醇-0.8%（w/w）乙酸乙酯-86.6%（w/w）水（pH=6.7）。logk-logP回归方程式为logk=0.3331logP-0.4439,R=0.9598,相关性较好。3.使用了27个药物（碱性、酸性和中性药物各9个）作为测试药物,探讨这些药物的logk-logP/logD的线性关系,分别考察了流动相的成分（表面活性剂、油相）、pH值和色谱柱四个因素的影响,结果得到初步的流动相为6.0%（w/w）Brji35-6.6%（w/w）正丁醇-0.8%（w/w）乙酸乙酯-86.6%（w/w）水（pH3.7）。C8、C18色谱柱和整体柱的logk-logP/logD的回归方程的相关系数R都在0.9左右,为了进一步考察物理化学参数对不同色谱柱上的色谱保留行为的影响,加入了PSA、MR和α这3个物理化学参数建立定量结构保留预测模型即QSRR模型,并选取了9个验证药物（酸性、碱性和中性药物各3个）对预测模型进行了验证,结果显示3个预测模型均有较好预测能力。

关键词：微乳液相色谱法富马酸喹硫平缓释片保留行为分配机制定量结构保留模型

HPLC法测定富马酸喹硫平缓释片含量及有关物质

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药物评价研究 2018年第4期41卷 594-598页

作者：沈惠芬郑艾妮余诺君李宁广东药科大学药学院广东广州510006

目的建立测定富马酸喹硫平缓释片含量及4种有关物质的HPLC方法。方法采用Zor BAX Eclipse XDB-C8柱(4.6 mm×250 mm,5μm),以甲醇-乙腈-0.02 mol/L磷酸氢二铵溶液(54:7:39)为流动相,体积流量为1.0 m L/min;柱温为30℃;检测波长为230 nm... 详细信息

目的建立测定富马酸喹硫平缓释片含量及4种有关物质的HPLC方法。方法采用Zor BAX Eclipse XDB-C8柱(4.6 mm×250 mm,5μm),以甲醇-乙腈-0.02 mol/L磷酸氢二铵溶液(54:7:39)为流动相,体积流量为1.0 m L/min;柱温为30℃;检测波长为230 nm。结果在该色谱条件下,有关物质与主成分分离度良好,R均大于1.5;富马酸喹硫平在80~320μg/m L线性良好,r=0.999 7,检测限为0.025μg/m L;平均回收率为99.9%(RSD=1.7%,n=9)。结论该方法简便、灵敏、重复性好,可用于同时测定富马酸喹硫平缓释片的含量及4种有关物质。

关键词：富马酸喹硫平缓释片 HPLC 含量测定有关物质

高效液相色谱法测定富马酸喹硫平缓释片的含量

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