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基因工程药物中宿主细胞蛋白的检测与控制

中国新药杂志 2016年第22期25卷 2550-2557页

作者：王志明华北制药集团新药研究开发有限责任公司抗体药物研制国家重点实验室石家庄050015

宿主细胞蛋白(host cell proteins,HCPs)是基因工程菌株或细胞株自身产生的与基因工程目的产物无关的蛋白混合物,其中有些蛋白是工程菌株或细胞株生存、繁殖及其他正常生理活动所必须的,其在产品生产过程与目的产物共同纯化且不能被去除... 详细信息

宿主细胞蛋白(host cell proteins,HCPs)是基因工程菌株或细胞株自身产生的与基因工程目的产物无关的蛋白混合物,其中有些蛋白是工程菌株或细胞株生存、繁殖及其他正常生理活动所必须的,其在产品生产过程与目的产物共同纯化且不能被去除。HCP的组成与丰度在生产的各个阶段与最终产品都各自不同,其决定于许多不同因素。ELISA(enzyme-linked-immunosorbent assay)是HCP定量检测中最常用的分析手段,但是由于依赖于特异性抗体的产生,在许多情况下也限制了该方法的检测应用。可视化检测技术(如双向差异凝胶电泳)与定性检测技术(如质谱分析)成为ELISA检测的有力验证与补充。对HCP及其产生机制越来越深入的理解有助于我们设计基因工程药物的生产过程(从上游细胞系的选择到下游纯化手段的选择),从而降低或去除最终产品中的HCP。

关键词：宿主细胞蛋白组成和丰度酶联免疫吸附检测双向差异凝胶电泳质谱细胞工程

应用免疫磁珠捕获技术分析宿主细胞蛋白抗体覆盖率

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中国新药杂志 2024年第21期33卷 2290-2298页

作者：豆敏华陈秋燕张宏声邵宇皓马全刚杨志行湖州申科生物技术股份有限公司湖州313000

目的:建立并应用基于免疫磁珠捕获分离(immunomagnetic beads separation,IMBS)技术的宿主细胞蛋白(host cell protein,HCP)抗体覆盖率分析方法。方法:首先,建立和优化IMBS方法,包括HCP抗体磁珠偶联、洗涤和洗脱条件关键步骤。其次,针... 详细信息

目的:建立并应用基于免疫磁珠捕获分离(immunomagnetic beads separation,IMBS)技术的宿主细胞蛋白(host cell protein,HCP)抗体覆盖率分析方法。方法:首先,建立和优化IMBS方法,包括HCP抗体磁珠偶联、洗涤和洗脱条件关键步骤。其次,针对二维电泳实验部分,设计等电聚焦质控和银染质控,并建立IMBS处理后的样品前处理方法,可用于LC⁃MS/MS分析,计算HCP抗体覆盖率。结果:优化确定IMBS覆盖率方法步骤,相对0.5 mg抗体,采用500μL磁珠偶联使HCP抗体的捕获效率最高,通过8次洗涤消除非特异性结合HCP,3次洗脱步骤充分收获结合的HCP。开发基于荧光标记多肽的2种等电聚焦质控品和银染灵敏度质控品,可以有效监控二维电泳实验过程。MS法具有较高的分辨率和测量精度,采用IMBS结合MS法可以识别到更多的HCPs,表现出来的覆盖率也高于IMBS结合二维电泳的方法;同时,IMBS结合MS法还可以通过识别高风险HCPs评估抗体的性能。结论:本研究建立稳定可靠的IMBS⁃2DE方法和IMBS⁃LC/MS/MS方法用于分析HCP抗体覆盖率,2个技术平台获得的抗体覆盖率水平由于分析灵敏度的不同导致结果有较大的差异。

关键词：宿主细胞蛋白抗体覆盖率二维电泳 LC⁃MS/MS分析

UHPLC-MS分析人促红素产品中CHO宿主细胞蛋白残留

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药物分析杂志 2023年第8期43卷 1402-1407页

作者：于雷秦玺张晓夕史新昌李响周勇中国食品药品检定研究院卫生部生物技术产品检定方法及其标准化重点实验室北京100050 赛默飞世尔科技(中国)有限公司上海201210

目的:利用超高效液相色谱-质谱联用技术(UHPLC-MS)分析人促红素(human erythropoietin,hEPO)产品中CHO宿主细胞蛋白(host cell protein,HCP)残留。方法:将hEPO原液和蛋白标准品一起进行变性、还原烷基化、酶切处理;采用Accucore Vanquis... 详细信息

目的:利用超高效液相色谱-质谱联用技术(UHPLC-MS)分析人促红素(human erythropoietin,hEPO)产品中CHO宿主细胞蛋白(host cell protein,HCP)残留。方法:将hEPO原液和蛋白标准品一起进行变性、还原烷基化、酶切处理;采用Accucore Vanquish C18色谱柱串联超高效液相色谱和Q ExactiveTM Plus组合型四极杆OrbitrapTM质谱仪对样品进行分离和检测;使用BioPharma Finder 4.1软件中的HCP工作流程进行定性及定量分析。结果:10种HCP在4批hEPO原液样品中均被检测到,且不同样品中HCP总量有较大差异,从25×10^(-6)至约1000×10^(-6);含量>50×10^(-6)的HCP,CV值均细胞表达的hEPO产品中HCP进行定性定量分析,不同来源hEPO样品中HCP种类和含量均有差异。

关键词：人促红素 CHO细胞表达系统宿主细胞蛋白超高效液相色谱-质谱联用技术中国仓鼠全蛋白库

与PRRSV nsp11互作的宿主细胞蛋白鉴定及生物信息学分析

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微生物学通报 2017年第12期44卷 2856-2870页

作者：靳换李逸姜楠周磊盖新娜杨汉春郭鑫中国农业大学动物医学院农业部动物流行病学重点实验室北京100193

【目的】研究猪繁殖与呼吸综合征病毒(Porcine reproductive and respiratory syndrome virus,PRRSV)nsp11与宿主细胞蛋白之间的相互作用,对于揭示nsp11在病毒复制过程中发挥的功能至关重要。【方法】在病毒感染细胞的基础上,利用nsp11... 详细信息

【目的】研究猪繁殖与呼吸综合征病毒(Porcine reproductive and respiratory syndrome virus,PRRSV)nsp11与宿主细胞蛋白之间的相互作用,对于揭示nsp11在病毒复制过程中发挥的功能至关重要。【方法】在病毒感染细胞的基础上,利用nsp11的单克隆抗体,采用免疫沉淀结合串联质谱的方法,筛选与PRRSV nsp11相互作用的宿主细胞蛋白,并对所筛选出的宿主细胞蛋白进行了GO注释、COG注释和KEGG代谢通路注释;选取筛选出的宿主细胞蛋白IRAK1,利用免疫共沉淀技术和激光共聚焦技术鉴定其与nsp11之间的相互作用。【结果】与空白对照组相比,病毒感染组中出现3条差异带;经质谱分析共筛选得到了201个与nsp11相互作用的宿主细胞蛋白,分别与蛋白质代谢、细胞信号通路转导以及病原致病性等密切相关;在生物信息学分析的基础上,实验验证了nsp11确与宿主细胞蛋白IRAK1进行相互作用。【结论】鉴定出与PRRSV nsp11相互作用的宿主细胞蛋白,生物信息学分析显示它们在病毒的复制和致病过程中发挥重要作用。研究结果为探究nsp11的生物学功能指明了方向,也为研究宿主细胞蛋白与病毒蛋白间的相互作用及其调控病毒复制和致病性的分子机制奠定了基础。

关键词：猪繁殖与呼吸综合征病毒非结构蛋白11 宿主细胞蛋白相互作用生物信息学分析

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基因工程药物宿主细胞蛋白的研究进展

药物分析杂志 2019年第9期39卷 1533-1541页

作者：崔新玲朱涛应万涛天津科技大学天津300457 康希诺生物股份公司天津市呼吸道细菌重组及结合疫苗企业重点实验室天津300457 军事科学院军事医学研究院生命组学研究所蛋白质组学国家重点实验室北京蛋白质组研究中心国家蛋白质科学中心-北京北京102206

根据宿主细胞蛋白(HCPs)的来源、影响因素等背景,综合近年来国内外在HCPs检测方面所取得的进展,重点介绍新型质谱技术在HCPs检测中的应用。HCPs的分析方法有免疫分析法(例如Western Blot和ELISA)或其他方法(例如电泳和质谱),目前最常用... 详细信息

根据宿主细胞蛋白(HCPs)的来源、影响因素等背景,综合近年来国内外在HCPs检测方面所取得的进展,重点介绍新型质谱技术在HCPs检测中的应用。HCPs的分析方法有免疫分析法(例如Western Blot和ELISA)或其他方法(例如电泳和质谱),目前最常用的检测方法是ELISA法,但ELISA法存在很多问题与不足。新型检测技术,如邻位连接分析法(PLA)、生物传感器技术等也被用于HCPs检测,但这些方法难以推广使用。HCPs是产品质量控制的关键属性之一,其细胞丰度检测是药物放行并进行临床研究的重要参数。本文详细比较说明了各种HCPs检测方法的优缺点,基于质谱的蛋白质组学技术对HCPs进行定性与定量分析,目前已取得了较好的结果,弥补了ELISA方法的不足。

关键词：基因工程药物宿主细胞蛋白免疫分析法蛋白质组学质谱

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抗体药中宿主细胞蛋白含量测定新方法研究

抗体药中宿主细胞蛋白含量测定新方法研究

作者：吴琼广东药科大学

学位级别：硕士

单克隆抗体药在肿瘤、类风湿性关节炎和自身免疫病的治疗方面具有独特的疗效,具有广泛的临床应用前景,是目前生物类药物的研究热点之一。宿主细胞蛋白(Host cell proteins,HCPs)是单克隆抗体药中常见的杂质,来源于宿主细胞的分泌蛋白和... 详细信息

单克隆抗体药在肿瘤、类风湿性关节炎和自身免疫病的治疗方面具有独特的疗效,具有广泛的临床应用前景,是目前生物类药物的研究热点之一。宿主细胞蛋白(Host cell proteins,HCPs)是单克隆抗体药中常见的杂质,来源于宿主细胞的分泌蛋白和死亡宿主细胞的结构蛋白。由于其多样化的化学及生理特性和含量差异,以及由于宿主细胞不同而造成的HCPs种属不同,给HCPs杂质的去除和含量测定和质量控制带来极大困难。为解决这个问题,我们将某种单克隆抗体药中全部HCPs视为一个蛋白质组,建立了基于“Bottom-up”的蛋白质组学策略的HCPs定性和定量的新方法。本文由五章组成。第一章前言部分介绍了单克隆抗体药及HCPs常用的表征方法以及定量蛋白质组学研究进展,提出了本文的研究目的和研究思路。在第二章中,为了解决蛋白质组的深度覆盖问题,我们制备了一种固定化的表面活性剂,即在磁性纳米颗粒表面修饰长碳链,使其同时具备表面活性剂的蛋白质变性、增溶能力和磁性纳颗米粒易与样品分离的特性,避免了常规实验中表面活性剂难以除去的缺点。分别使用BSA酶解实验和HeLa细胞提取的全蛋白酶解实验验证其对蛋白质变性和增溶能力,结果表明使用固定化表面活性剂将BSA变性后酶解,质谱表征结果显示其平均肽段覆盖率为42.1%,与空白对照组相比提高了76.89%;采用固定化表面活性剂提取HeLa细胞全蛋白,可达到与0.1%SDS和8M脲(UA)这两种常用的细胞裂解液近似的提取效果,且有效地避免了SDS和UA的缺点。在第三章中,我们选择贝伐珠单抗注射液为样品,对其中的HCPs蛋白质组进行了定性分析。采用两维液相色谱-串联质谱(2D LC-MS/MS)方法对贝伐珠单抗注射液中HCPs进行定性分析,实验重复三次,共鉴定了HCPs 453种,重复鉴定HCPs 76种。由于HCPs含量较低,因此其重叠鉴定率为16.8%。通过所建方法初步建立了贝伐珠单抗注射液中HCPs的蛋白质数据库,并对质谱结果进行了基因本体(Gene ontology)数据分析,结果表明鉴定到的HCPs与细胞黏附与蛋白质结合相关性最大,揭示了这些蛋白不易去除可能的原因。在第四章中,我们建立了一种基于iTRAQ标记结合串联质谱的蛋白质组绝对定量方法,使用二级报告离子强度平均值确定蛋白质含量。首先采用六种标准蛋白混合溶液对所建方法进行评价,相对误差小于±3%,三次重复实验变异系数小于15%,并且在上样量为0.06-40.4pmol范围内具有良好线性。将此方法用于贝伐珠单抗注射液中HCPs的定量,测定了其中含量较高的43种HCPs的绝对含量,其中测定到含量大于100 ppm的HCPs 3种,含量小于1 ppm的HCPs 8种,32种HCPs含量为1-100 ppm,HCPs总含量为855.4 ppm。由于样本的复杂性与标准蛋白溶液相比显著增加,重复实验间的变异系数增加至30%。第五章中,我们对全文进行了总结,讨论了实验方法的优点、创新性以及局限性,并展望了蛋白质组学、定量蛋白质组学以及单克隆抗体药物的发展前景。

关键词：定量蛋白质组抗体药物宿主细胞蛋白固定化表面活性剂 iTRAQ标记

与IBDV VP2、VP3相互作用宿主细胞蛋白的筛选及鉴定

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与IBDV VP2、VP3相互作用宿主细胞蛋白的筛选及鉴定

作者：陈玉明中国农业科学院

学位级别：硕士

传染性法氏囊病(infectious bursal disease, IBD)是由传染性法氏囊病病毒(infectious bursal disease virus, IBDV)引起的雏鸡的一种急性、高度接触性、致死性传染病。该病的病原IBDV主要侵害鸡的中枢免疫器官法氏囊,造成其免疫抑制。I... 详细信息

传染性法氏囊病(infectious bursal disease, IBD)是由传染性法氏囊病病毒(infectious bursal disease virus, IBDV)引起的雏鸡的一种急性、高度接触性、致死性传染病。该病的病原IBDV主要侵害鸡的中枢免疫器官法氏囊,造成其免疫抑制。IBDV属于双RNA病毒科,禽双RNA病毒属。IBDV基因组由A、B两段双链RNA分子组成,A节段全长约为3200bp,B节段全长约为2800bp。VP2和VP3是IBDV的结构蛋白,占病毒蛋白总量的90%以上。VP2是病毒衣壳的唯一组分,是病毒的主要宿主保护性抗原,是病毒细胞嗜性、毒力的重要分子基础。VP3也是IBDV的重要结构蛋白,与VP1、pVP2及病毒RNA均存在相互作用,它是病毒核糖核蛋白复合物(RNP)的成分,在病毒的组装过程中起脚手架作用。传染病的发生是病原和宿主相互博弈的结果,从病毒和宿主及其相互作用的角度来研究,可以更加全面的揭示IBDV侵染的分子机制。有研究发现,一些宿主天然免疫分子、限制因子及其信号通路在IBDV的侵染过程发挥重要作用,然而,全面彻底地揭示IBDV与宿主的相互作用机制还需要不断的探索。本研究通过免疫沉淀(Immunoprecipitation, IP)结合质谱分析(Mass spectrometry, MS)的方法,以易感细胞DF1为模型,筛选与IBDV病毒结构蛋白VP2和VP3相互作用的宿主细胞蛋白。经免疫沉淀和质谱分析,发现宿主细胞核糖体蛋白L4(RPL4)与IBDV VP3之间存在相互作用。免疫共沉淀试验(co-immunoprecipitation, co-IP)进一步确定了两者之间的相互作用,激光共聚焦显示RPL4和VP3在DF1中共定位于细胞核。有研究表明,RPL4不仅在细胞蛋白质合成中发挥重要作用,而且还参与分子调控、应激等重要生命过程。此外,有研究表明RPL4在反转录病毒的组装调控中起重要作用。RPL4与IBDV VP3的相互作用在IBDV生命周期中的作用有待进一步研究。酪蛋白激酶la(CK1α)属于丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,相关研究表明其参与细胞Wnt/(3-Catenin (Wnt)、Hedgehog (Hh)及NF-κB等信号通路,在细胞周期、细胞凋亡及分化以及膜转运中发挥了重要作用。此外,有研究表明,CK1α在黄热病毒、丙型肝炎病毒、轮状病毒、人疱疹病毒等的感染和复制中发挥了重要调控作用,目前尚无关于CK1α与动物病毒相互作用的报道。本研究使用IBDV衣壳蛋白VP2的单克隆抗体进行免疫沉淀,质谱分析表明宿主蛋白CK1α可能与VP2存在相互作用。经过co-IP验证,确定CK1α与IBDV强弱毒株的VP2蛋白均存在相互作用,激光共聚焦显示CK1α和VP2共定位于细胞质。鸡源CKla高度保守,与人源CK1α的氨基酸同源率为100%,鉴于人源CK1α在病毒感染中的重要作用,推测鸡源CK1α可能对IBDV复制有一定影响。为了证明这一推测,本研究使用CK1α抑制剂D4476初步探讨了CK1α功能抑制对IBDV复制的影响。本研究证明,CK1α功能抑制可以促进IBDV结构蛋白在DF1细胞中的积累,且这种作用具有剂量依赖性。本研究从病原与宿主互作的角度,分别证明了宿主细胞蛋白CK1α和RPL4可以与IBDV结构蛋白VP2和VP3发生相互作用。初步研究证明,CK1α对IBDV的复制有抑制作用。本研究对于深入阐明IBDV的致病机制具有重要意义。

关键词：传染性法氏囊病病毒 VP2蛋白 VP3蛋白宿主细胞蛋白相互作用

Shotgun技术筛选与猪瘟病毒E2蛋白相互作用的宿主细胞蛋白

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Shotgun技术筛选与猪瘟病毒E2蛋白相互作用的宿主细胞蛋白

作者：余乐吉林大学

学位级别：硕士

猪瘟（classic al swine fever，CSF）是由猪瘟病毒（Classical swine fever virus，CSFV）引起的严重危害养猪业的高度接触性传染病，以高热、广泛出血性和免疫抑制为主要特征，具有较高的发病率和死亡率。该病被世界动物卫生组织（OI... 详细信息

猪瘟（classic al swine fever，CSF）是由猪瘟病毒（Classical swine fever virus，CSFV）引起的严重危害养猪业的高度接触性传染病，以高热、广泛出血性和免疫抑制为主要特征，具有较高的发病率和死亡率。该病被世界动物卫生组织（OIE）列为必须通报的动物传染病之一。CSFV的E2蛋白是最重要的结构蛋白和功能蛋白，可以诱导宿主机体产生中和抗体，是瘟病毒识别和吸附宿主细胞的主要蛋白，并且与CSFV的毒力相关。猪的血管内皮细胞是CSFV的主要靶细胞，其感染CFSV后可引起严重的广泛性出血，是导致病猪死亡的主要原因之一。而PK-15细胞系是目前在体外培养CSFV时应用最为广泛的细胞系，是研究CSFV各种生物学功能的首选体外培养细胞系。因此我们选择CSFV的E2蛋白为研究对象，成功构建了能够表达E2蛋白的血管内皮细胞和PK-15细胞系，研究了能够与CSFV E2蛋白发生相互作用的宿主蛋白，并采用多种方法对这些蛋白进行了进一步的验证与鉴定，为最终探明CSFV感染后引起严重出血的分子致病机制奠定了基础，同时为进一步研究CSFV与宿主细胞之间所发生的相互作用，以及这种作用的结果对病毒复制传播所产生的影响奠定了坚实的基础。此外，上述发现对于探明瘟病毒属成员的感染与致病机制也具有重要的借鉴意义。本研究成功构建了能够稳定表达CSFV E2蛋白的EC细胞系和PK-15细胞系，命名为EC-E2和PK-E2，应用免疫共沉淀与鸟枪法分离鉴定了CSFV感染的EC、EC-E2和PK-E2细胞中25、16、95个可以与CSFV E2蛋白发生相互作用的宿主细胞蛋白，在所发现的124种宿主细胞蛋白中其中有3种蛋白质同时在三种细胞系中检测出来，分别为延长因子-1γ、泛素-60S核糖体蛋白L40、CUEdomain-containing protein1-like;有3种蛋白同时且仅存在于感染CSFV的血管内皮细胞系和表达E2的血管内皮细胞系中，分别为肌球蛋白轻链6、ADP/ATP转移酶3和uveal autoantigen with coiled-coil domains and ankyrin repeats-like;有3种蛋白同时且仅存在于表达E2蛋白的两个细胞系中，分别为甜菜碱-高半胱氨酸S-甲基转移酶、谷胱甘肽S-转移酶α M14、sequestosome-1-like;有1种蛋白质同时且仅存在于感染CSFV的血管内皮细系和表达E2的PK-15系中，为异亮氨酰-tRNA合成酶。采用Western Blotting的方法对其中的EF-1γ进行了验证：验证结果显示EF-1γ在感染CSFV的EC、EC-E2和PK-E2中确实与E2蛋白存在相互作用，此结果与鸟枪法的鉴定结果一致。对发现的124种宿主蛋白采用基因本体论（Gene Ontology）分析方法进行了蛋白功能的分类与注释：从蛋白分子功能（Molecular function）角度可以将这些蛋白分为12类：具有分子结合活性、催化活性、酶调节活性、运动活性、转录调节活性、抗氧化应激活性、翻译调节活性、信号传递活性、参与转运过程、细胞结构的组成、蛋白标记有关、obsolete分子功能有关的蛋白质。通过对这些蛋白的分类以及功能注释可以较为全面的反应CSFV E2蛋白与宿主蛋白发生的相互作用，以及体现这种相互作用所产生的结果，为进一步阐明CSFV的分子致病机制提供了科学数据及理论基础。此外，根据上述获得的实验数据，对所发现的重要宿主蛋白进行了生物信息学分析及功能预测，结果表明：翻译延伸因子1-（EF1-）、翻译延伸因子1-γ（EF1-γ）、T复合体蛋白-β（TCP-1β）、干扰素刺激基因15（ISG15）等蛋白可能在CSFV的复制和蛋白质翻译中发挥重要作用，ISG15可能参与了CSFV在宿主细胞中的持续性感染，CYR61可能与CSFV诱导的宿主细胞凋亡有关，肌球蛋白轻链6（MYL6）和肌球蛋白调节轻链9（MYL9）可能在CSFV引起的全身广泛性出血中发挥着重要作用，RAN和ISG15可能参与了宿主细胞抗病毒免疫作用。本研究成功构建的EC-E2和PK-E2细胞系为进一步研究CSFV E2蛋白与宿主细胞蛋白的相互作用提供了良好的细胞模型。首次对CSFV主要功能蛋白E2蛋白与宿主细胞蛋白的相互作用做了系统的研究与分析，研究结果将有助于进一步研究CSFV感染的分子机制。

关键词：猪瘟病毒蛋白质相互作用鸟枪法 E2 宿主细胞蛋白

Vero细胞疫苗生产过程中宿主细胞蛋白含量分析

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中国生物制品学杂志 2005年第5期18卷 418-421页

作者：田博丁志芬北京生物制品研究所北京100024

目的了解Vero细胞疫苗中间产品中宿主细胞蛋白(Host cell protein,HCP)的含量变化。方法模拟Vero细胞疫苗生产工艺流程,制备Vero细胞HCP,免疫家兔制备Vero细胞HCP免疫血清,经Protein ASepharose CL-4B亲和层析,制备纯化的抗Vero细胞HCPI... 详细信息

目的了解Vero细胞疫苗中间产品中宿主细胞蛋白(Host cell protein,HCP)的含量变化。方法模拟Vero细胞疫苗生产工艺流程,制备Vero细胞HCP,免疫家兔制备Vero细胞HCP免疫血清,经Protein ASepharose CL-4B亲和层析,制备纯化的抗Vero细胞HCPIgG,通过SDS-PAGE和Western blot分析Vero细胞乙型脑炎疫苗及Vero细胞SARS疫苗各中间产品的蛋白、HCP及病毒抗原成分的含量变化。结果Vero细胞乙型脑炎疫苗和Vero细胞SARS疫苗中间产品中均存在一定量HCP,不同的纯化工艺均可以去除大部分HCP,随着生产工艺的进行,疫苗中间产品中HCP的含量逐渐降低,病毒成分的纯度逐渐增高,但纯化后产品中仍存在少量HCP。结论Vero细胞乙型脑炎疫苗和Vero细胞SARS疫苗均存在一定量HCP。

关键词： Vero细胞疫苗中间产品宿主细胞蛋白细胞疫苗细胞蛋白含量分析生产过程 Vero细胞宿主 Sepharose