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精细化工 2022年第6期39卷 1223-1227,1276页

作者：杨旭锋闫玉兵陈栋栋吕梁学院化学化工系山西吕梁033001

为了解决目前宾达利(BIN)合成工艺难放大生产的问题,报道了一种高效制备BIN的方法。以吲唑-3-羧酸为起始原料,经酯化反应得到吲唑-3-羧酸甲酯(Ⅰ),该中间体与苄溴反应得到1-苄基吲唑-3-羧酸甲酯(Ⅱ),随后酯基进一步被硼氢化钠还原得到1... 详细信息

为了解决目前宾达利(BIN)合成工艺难放大生产的问题,报道了一种高效制备BIN的方法。以吲唑-3-羧酸为起始原料,经酯化反应得到吲唑-3-羧酸甲酯(Ⅰ),该中间体与苄溴反应得到1-苄基吲唑-3-羧酸甲酯(Ⅱ),随后酯基进一步被硼氢化钠还原得到1-苄基吲唑-3-甲醇(Ⅲ)。最后中间体Ⅲ与氯仿、丙酮在碱性条件下反应得到目标产物BIN,通过^(1)HNMR、^(13)CNMR、HRMS和元素分析对BIN结构进行了表征。在n(Ⅲ)∶n(Na OH)∶n(CHCl;)=1∶10∶4,反应温度为55℃,反应时间为3 h的最佳反应条件下,BIN产率为65.0%。该法步骤简单,原料廉价易得,易于工业化生产。

关键词：宾达利吲唑-3-羧酸单核细胞趋化蛋白-1抑制剂酯基还原硼氢化钠医药原料

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宾达利对脂多糖诱导的BV-2细胞炎症因子释放和吞噬作用的影响

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中国临床药理学杂志 2022年第5期38卷 404-408页

作者：李迪荆瀛黎王立淼于艳中国康复科学所康复医学研究所/中国康复研究中心康复医学研究所/神经损伤与康复北京市重点实验室/北京脑重大疾病研究院神经损伤与修复研究所北京100068

目的探讨单核细胞趋化蛋白1(MCP-1)抑制药宾达利对脂多糖(LPS)诱导的小鼠BV-2小胶质细胞炎症因子表达及吞噬作用的影响。方法将BV-2细胞分为5组,空白组不给予药物处理,正常培养36 h;模型组正常培养12 h后,加入500 ng·mL^(-1)LPS继续作... 详细信息

目的探讨单核细胞趋化蛋白1(MCP-1)抑制药宾达利对脂多糖(LPS)诱导的小鼠BV-2小胶质细胞炎症因子表达及吞噬作用的影响。方法将BV-2细胞分为5组,空白组不给予药物处理,正常培养36 h;模型组正常培养12 h后,加入500 ng·mL^(-1)LPS继续作用24 h;低、中、高剂量实验组分别给予20,40,80μg·mL^(-1)宾达利处理12 h后,加入500 ng·mL^(-1)LPS继续作用24 h。用CCK-8法检测各组BV-2细胞存活率,用激光共聚焦显微镜观察BV-2细胞对荧光微球的吞噬能力的改变,用实时荧光定量聚合酶链反应法检测单核细胞趋化蛋白1(MCP-1)和白细胞介素-6(IL-6)mRNA的表达水平。结果低、高剂量实验组和模型组、空白组的细胞存活率分别为(104.90±1.90)%,(100.30±4.71)%,(105.30±3.56)%和(100.00±9.44)%,各组间的细胞存活率比较,差异均无统计学意义(均P>0.05)。低、高剂量实验组和模型组、空白组的BV-2细胞所吞噬的荧光微球数量分别为(77.67±8.39),(50.00±14.73),(118.30±26.76)和(56.67±4.73)个,MCP-1 mRNA分别为2.52±0.47,1.31±0.24,2.48±0.11和1.00±0.18,IL-6 mRNA分别为18.96±1.92,8.85±0.43,31.96±4.08和1.00±0.08。高剂量实验组的上述指标与模型组比较,差异均有统计学意义(均P宾达利可能通过降低MCP-1水平、抑制IL-6分泌,进而改善LPS诱导的小胶质细胞异常吞噬作用。

关键词：宾达利小胶质细胞炎症反应吞噬

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合成宾达利的新方法

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合成化学 2013年第2期21卷 129-132,156页

作者：杜彩彦黄伟彬刘宏伟廖道华冀亚飞华东理工大学药学院上海200237

以邻氨基苯乙酮(2)为原料,经过连续的重氮化-还原-缩合反应序列制得3-甲基-1H-吲唑(3);3经(Boc)2O保护亚氨基后以NBS进行甲基溴代反应制得1-叔丁氧羰基-3-溴甲基-1H-吲唑(5);5与2-羟基异丁酸乙酯缩合得醚2-(1-叔丁氧羰基-1H-吲唑-3-基)... 详细信息

以邻氨基苯乙酮(2)为原料,经过连续的重氮化-还原-缩合反应序列制得3-甲基-1H-吲唑(3);3经(Boc)2O保护亚氨基后以NBS进行甲基溴代反应制得1-叔丁氧羰基-3-溴甲基-1H-吲唑(5);5与2-羟基异丁酸乙酯缩合得醚2-(1-叔丁氧羰基-1H-吲唑-3-基)甲氧基-2-甲基丙酸乙酯(6);6经HCl/乙酸乙酯溶液脱Boc保护制得关键中间体7;在叔丁醇钾存在下,7与溴苄缩合并水解合成了MCP-1抑制剂宾达利,总收率37.3%,其结构经1H NMR,13C NMR和MS确证。

关键词：宾达利 MCP-1抑制剂吲唑药物合成

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多柔比星/宾达利纳米粒的构建及对视网膜母细胞瘤抑制作用的研究

多柔比星/宾达利纳米粒的构建及对视网膜母细胞瘤抑制作用的研究

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作者：石安杰中国人民解放军陆军军医大学

学位级别：硕士

研究背景视网膜母细胞瘤(Retinoblastoma,RB)是儿童最常见的原发性眼内恶性肿瘤,在新生儿中的发病率为1/16000-18000,每年在全世界范围内约有9000例新发病例,其中大部分发病年龄在5岁以前。目前对RB的治疗方法主要有化疗(静脉、动脉、... 详细信息

研究背景视网膜母细胞瘤(Retinoblastoma,RB)是儿童最常见的原发性眼内恶性肿瘤,在新生儿中的发病率为1/16000-18000,每年在全世界范围内约有9000例新发病例,其中大部分发病年龄在5岁以前。目前对RB的治疗方法主要有化疗(静脉、动脉、眼内注射)、放疗、TTT、眼球摘除等,尤其是化疗在RB的保眼治疗中占有主导作用。眼内注射化疗对玻璃体内种植的肿瘤具有较好的疗效,并且对眼球以外的组织没有副作用,然而,眼内注射的化疗药物难以进入肿瘤内部,同时,该方法在治疗时需多次进行眼内注射,增加了眼内感染的风险。因此,寻找一种更安全有效的RB眼内注射化疗药物是临床治疗中的迫切需求。研究表明,纳米药物通过EPR作用更容易进入肿瘤组织内部,选择性杀灭肿瘤细胞,减少对正常组织的损害,此外,纳米药物还具有较好的水溶性和生物相容性,可在体内长期稳定释放等优点,进而可减少给药频率和有创操作,提升治疗依从性,是一种极具潜力的适用于RB眼内注射治疗的新型药物。然而,以非活性辅料作为载体的纳米药物载药量低,制备工艺复杂,成本较高。为解决上述缺点,以两种不同抗肿瘤机制的活性药物制备而成的纳米制剂不仅载药量高,而且具有协同抗肿瘤作用,抗肿瘤效率得到显著提高。多柔比星(Doxorubicin,DOX)是一类在临床上广泛使用的蒽环类抗癌药物,广泛用于各种纳米药物的制备。宾达利(Bindarit,BIN)是一种具有抗炎作用的吲哚类衍生物,可以抑制单核细胞趋化蛋白(MCP-1)的合成,减少肿瘤相关巨噬细胞的浸润,对肿瘤的进展和转移有潜在的抑制作用。DOX与BIN具有不同的抗肿瘤机制,从化学分子结构上分析发现两者之间可能存在氢键和π-π堆积作用,然而,BIN能否负载DOX仍需进一步验证。近年来,分子对接、分子间作用力计算和耗散粒子动力学(DPD)模拟等计算机模拟辅助技术可预测不同药物之间的分子间相互作用,模拟纳米复合物的组装过程,可用于纳米药物的设计与验证。我们利用DOX与BIN进行了从原子到介观维度的计算机模拟实验,以此为基础采用透析法成功制备多柔比星/宾达利纳米粒(DOX/BIN NPs),研究其表征特点以及对视网膜母细胞瘤Y79细胞的抑制作用,为RB眼内注射化疗提供一种具有潜力的新方案。研究目的:本研究拟通过计算机模拟辅助技术和细胞实验,探讨DOX/BIN NPs对视网膜母细胞瘤Y79细胞的抑制作用,为RB眼内注射治疗提供一种具有潜力的新方案。第一部分通过计算机模拟辅助设计构建以BIN作为载体的新型DOX纳米粒,研究DOX/BIN NPs的组装过程及分子间作用力;第二部分以透析法制备DOX/BIN NPs,探讨其表征特性;第三部分重点研究DOX/BIN NPs对视网膜母细胞瘤Y79细胞抑制作用,以及通过小鼠巨噬细胞Raw 264.7细胞研究DOX/BIN NPs对MCP-1的抑制能力。研究方法:1、计算机模拟辅助技术设计构建纳米颗粒,利用Autodock分子对接、分子间混合能和DPD介观模拟等计算机模拟辅助技术研究DOX/BIN NPs组装过程及分子间作用力。2、检测DOX/BIN NPs粒径、zeta-电位、载药量、紫外光谱、红外光谱、3D荧光光谱,研究其表征特性。3、体外释放实验研究在不同PH条件下(PH=5.8、6.5、7.4)DOX/BIN NPs对DOX以及BIN的长期稳定释放能力。4、研究Y79细胞对DOX/BIN NPs和小分子DOX的摄取能力。5、CCK-8细胞毒性实验研究DOX/BIN NPs和小分子DOX对Y79细胞和ARPE-19细胞的毒6、通过Elisa实验研究DOX/BIN NPs和小分子BIN对Raw 264.7细胞分泌MCP-1的抑制能力。结果:1、DOX与BIN之间的分子间相互作用力主要由π-π堆积作用和氢键组成,在其介导下,DOX与BIN可形成稳定的DOX/BIN复合物。2、DOX和BIN在水中可以组装成球型纳米粒,纳米粒内部主要由DOX组成,外部包裹着BIN。以透析法制备的DOX/BIN NPs溶液外观呈浑浊的橙色,有颗粒感。3、DOX/BIN NPs粒径为234 nm,zeta-电位为31.6 m V。DOX/BIN NPs的DOX载药量为21.36%±2.03%,包封率为66.97%±17.62%。DOX/BIN NPs紫外光谱吸收峰在505 nm和290 nm处。DOX/BIN NPs红外光谱发现在3316 cm处未见吸收峰,在1580 cm处、989 cm处以及739 cm处峰值下降。DOX/BIN NPs的3D荧光检测发现水中没有明显的荧光吸收峰。4、DOX/BIN NPs在体外具有长期稳定释放特性,呈PH依赖性。5、DOX/BIN NPs组相对于DOX组更易于被Y79细胞摄取,细胞内DOX/BIN N

关键词：视网膜母细胞瘤多柔比星宾达利纳米粒计算机模拟辅助设计

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基于昆布多糖构建肥胖相关疾病的口服靶向递送系统

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作者：徐春媚重庆理工大学

学位级别：硕士

研究背景肥胖症(obesity)是代谢性免疫紊乱引起一种慢性低强度炎症反应,脂肪(特别是内脏脂肪组织)堆积会导致脂肪组织局部的长期慢性炎症浸润,从而促进肥胖及其相关疾病的发生和发展。肥胖通常伴随诸如2型糖尿病、脂肪肝、心血管疾病等... 详细信息

研究背景肥胖症(obesity)是代谢性免疫紊乱引起一种慢性低强度炎症反应,脂肪(特别是内脏脂肪组织)堆积会导致脂肪组织局部的长期慢性炎症浸润,从而促进肥胖及其相关疾病的发生和发展。肥胖通常伴随诸如2型糖尿病、脂肪肝、心血管疾病等许多并发症的发生,其中脂肪组织、脂肪肝细胞和斑块分泌大量细胞因子包括TNF-α、IL-1β和单核细胞趋化蛋白-1(Monocyte chemoattractant protein-1,MCP-1),进一步促进肥胖、脂肪肝、动脉粥样硬化和胰岛素抵抗的形成。单核细胞迁移因子(MCP-1)介导炎症细胞至损伤部位,在慢性炎症的浸润中发挥着重要的作用,是肥胖、脂肪肝、动脉粥样硬化与胰岛素抵抗等疾病发生发展的关键细胞因子。宾达利是一种MCP-1的特异性合成抑制剂,能减少炎症细胞在组织中的浸润,是一种非常具有潜力的新型抗炎药物,在类风湿关节炎、感染性肺炎、急性胰腺炎与肿瘤中都表现出较强的治疗作用。然而,由于宾达利在水中溶解度低,口服生物利用度较低,其治疗剂量极高,在小鼠中的有效剂量通常为每天200-400 mg/kg。对于需要长期用药的慢性疾病如肥胖,高剂量的用药在安全性与成本方面具有明显的劣势。由于MCP-1的炎症介导作用以通过这个策略实现炎症靶向,进而将药物浓集于靶区,从而减少用药剂量提高宾达利的临床应用潜力。经过近30年的快速发展,靶向给药系统已在肿瘤、动脉粥样硬化、关节炎、甚至是脑内疾病等多种具有明确病灶部位的疾病,表现出令人瞩目的靶向治疗效果。然而,针对例如肥胖症这种多病发灶的代谢综合症而言,要同时实现对全身多处病灶的靶向仍是靶向递送领域中的难点。单核细胞的募集几乎贯穿了肥胖相关性疾病发生发展的始终。无论是在炎性脂肪组织、脂肪肝局部或动脉粥样硬化的斑块中,都有明显的单核细胞募集现象。而本课题组过往长期关注于单核细胞靶向递送系统的设计与构建,在该领域中具有丰富的经验。前期已成功基于仿生酵母的胃肠道转运途径,通过以水不溶的β-1,3-D-葡聚糖为主要组成的酵母微囊,成功实现了类风湿关节炎、肿瘤与动脉粥样硬化的口服靶向治疗。酵母等微生物口服吸收与转移单核细胞中的主要机制,依赖于其细胞壁表面的β-1,3-D-葡聚糖,其可被肠道M细胞、单核细胞、DC细胞与巨噬细胞上的Dectin-1受体特异性的识别。因此,可利用单核细胞在肥胖症各个炎症病灶中的募集现象,通过胃肠道给药途径,将有望将宾达利经口服途径靶向递送至肥胖及其相关性疾病的多个病灶中。目的通过构建单核细胞作为转运体的具有特异性靶向的纳米递送系统,以实现同时靶向多个病灶。观察其是否对脂肪组织炎症、脂肪肝、胰岛素抵抗相关疾病等单核/巨噬细胞相关疾病的靶向治疗具有改善作用,并初步探讨该作用产生背后的机制,实现对肥胖及其相关疾病的多个病灶的靶向给药。方法1)通过计算机模拟、分子对接预测宾达利与聚乙烯亚胺的分子间作用及成药的可能性。2)通过透析法制备宾达利和聚乙烯亚胺纳米粒(pBIN),采用红外光谱仪对制备的纳米粒进行验证。3)制备昆布多糖修饰的宾达利聚乙烯亚胺纳米粒(LApBIN),对其表征及负载性能进行研究。4)采用Raw264.7细胞对昆布多糖修饰的宾达利纳米粒进行体外靶向机制研究。5)通过活体成像、共聚焦、体视荧光显微镜、免疫荧光染色、流式细胞分析等实验技术观察对荧光标记的纳米粒在胃肠道的靶向吸收及在外周血中的分布。6)通过活体成像、体视荧光显微镜、共聚焦、免疫荧光染色、免疫组化、ELISA实验和血液学相关指标分析等实验技术观察高脂饮食建立小鼠肥胖模型中LApBIN对脂肪组织的靶向及调控作用。7)通过活体荧光成像、体视荧光显微镜、共聚焦、免疫荧光染色、免疫组化、ELISA实验和血液学相关指标分析等技术观察LApBIN对脂肪肝的靶向及调控作用。8)肥胖诱导的胰岛素抵抗的治疗。通过对外周血TNF-α的浓度、血清胰岛素、血糖、胆固醇、甘油三脂、游离脂肪酸的水平进行检测来观察LApBIN对于胰岛素抵抗的作用。实验结果1)通过计算机模拟、分子对接发现宾达利和聚乙烯亚胺之间有比较强的结合力,主要是由氢键、静电作用、疏水的范德华力组成的。DPD介观模拟动力学分析宾达利和聚乙烯亚胺最终能够组装成纳米粒。2)经过24小时透析制备得到了粒径分布10.4±3.7 nm,表面电荷为37±2.6 mv的pBIN纳米粒。通过FT-IR进行表征介导PEI和BIN自组装的作用力。BIN在1624cm和1380 cm处的相对强吸收(分别对应于阴离子羧基的不对称和对称拉伸振动)与PEI形成纳米组装时显著减弱,表明它们之间存在静电相互作用。pBIN中羰基在1729 cm和1624 cm处的反对称拉伸振动消失,主要是由于pBIN中H键二聚体的破坏。由于芳基的存在,933 cm和887 cm处的吸光度明显

关键词：昆布多糖宾达利单核细胞肥胖相关疾病靶向治疗

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