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家族性肌萎缩侧索硬化遗传病因学与相关临床表型研究进展

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中华医学杂志 2012年第39期92卷 2798-2802页

作者：邓敏北京大学第三医院神经科 100191

肌萎缩侧索硬化（ALS），又称运动神经元病（MND），是一种累及脊髓前角细胞、脑干运动神经核及锥体束，具有上、下运动神经元损害并存的一类异质性的临床综合征。主要临床特征为选择性侵犯上、下运动神经元（MN），出现进行性加重的肌... 详细信息

肌萎缩侧索硬化（ALS），又称运动神经元病（MND），是一种累及脊髓前角细胞、脑干运动神经核及锥体束，具有上、下运动神经元损害并存的一类异质性的临床综合征。主要临床特征为选择性侵犯上、下运动神经元（MN），出现进行性加重的肌肉萎缩、肌无力及锥体束征，其感觉系统一般不受侵犯。

关键词：家族性肌萎缩侧索硬化遗传病因学临床表型运动神经元病运动神经元损害脊髓前角细胞下运动神经元锥体束征

家族性肌萎缩侧索硬化模型SOD1G93A转基因小鼠认知功能研究

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家族性肌萎缩侧索硬化模型SOD1G93A转基因小鼠认知功能研究

作者：吴璇河北医科大学

学位级别：硕士

目的:肌萎缩侧索硬化（Amyotrophic Lateral Sclerosis ALS）是一种神经系统的变性疾病,一般认为ALS选择性损伤大脑皮层大锥体细胞及脑干运动神经核、脊髓前角的运动神经元,造成了脑和脊髓运动神经元的丢失,具体机制不明。然而在临床工... 详细信息

目的:肌萎缩侧索硬化（Amyotrophic Lateral Sclerosis ALS）是一种神经系统的变性疾病,一般认为ALS选择性损伤大脑皮层大锥体细胞及脑干运动神经核、脊髓前角的运动神经元,造成了脑和脊髓运动神经元的丢失,具体机制不明。然而在临床工作中发现ALS患者除运动系统症状外,部分伴有认知功能损害、感觉障碍、眼球运动障碍、自主神经功能障碍等运动系统外症状。因此,探讨ALS是否呈多系统累及,是我们需要关注的问题之一。ALS伴发的运动系统损害外症状中,以认知功能损害最为常见,而海马是公认的与认知功能有关的结构。在ALS患者的尸检研究中发现患者海马区可发现泛素阳性胞质内圆形、椭圆形包涵体,支持ALS累及非运动系统,并可能与临床上常见的认知功能损害有关。泛素系统（UPS）主要由泛素活化酶、泛素结合酶、泛素蛋白连接酶和26S蛋白酶体组成。其广泛存在于真核生物中,降解80%以上的细胞内错误折叠蛋白或其他突变蛋白,是精细的特异性的蛋白质降解系统,是体内重要的细胞调控体系。研究认为泛素蛋白酶体降解通路失调可导致异常蛋白在细胞内积聚,并进一步引起细胞功能紊乱及变性。因此,泛素蛋白在海马区的表达异常可导致底物蛋白在细胞中异常聚集,形成胞质内包涵体,损害海马神经元细胞的正常功能,导致认知功能的损害。本实验应用家族型肌萎缩侧索硬化动物模型—SOD1转基因小鼠,通过对动物的行为学改变及海马区病理学变化的研究,探讨ALS是否存在认知功能的损害及认知功能的损害与泛素海马区异常表达的相关性,为临床研究提供理论基础。方法:1实验动物模型的建立由B6SJL2 BTg ( SOD12 ) 1Gur /J半合子雄鼠及B6SJLF1 /J + / +雌鼠（购自美国Jackson Lab）配种,在恒温（ 22～27℃）、恒湿（ 40～50% ）、无特殊病原菌的动物房中繁殖、饲养SOD1转基因鼠,喂以灭菌水及颗粒型鼠类饲料。剪取小鼠尾部组织1mm,提取DNA,PCR技扩增,PCR产物经1.5%琼脂糖凝胶电泳后,,在长波紫外光下观察条带结果,鉴定SOD1（+）小鼠及SOD1（-）同窝对照小鼠。2动物分组Y型迷宫预选对电击反应较敏感,逃避反应迅速的60只小鼠(SOD1转基因清洁小鼠30只、同窝阴性对照小鼠30只)供实验用。随机分为60天组、90天组及120天组（onset3.5分）,每组各20只。3 SOD1转基因小鼠评分标准应用Vercelli et al的行为学评分系统于SOD1转基因小鼠100天每周对动物的全身状态进行评分,1～5分定义如下:5:健康,不伴任何瘫痪症状4:轻微步态不稳及后肢瘫痪症状3:明显瘫痪及步态不稳2:后肢完全性瘫痪,动物仅靠前肢爬行1:后肢完全性瘫痪,动物主要呈侧卧位,和/或翻转后不能翻身或体重下降超过初始体重的20%。4跳台试验试验分两天进行:第一天,训练前先将不同病程的SOD1转基因清洁小鼠放入反应箱内自由活动3min,熟悉环境。然后将动物置于铜栅上,接通铜栅电源,通以36V交流电。动物受到电击,观察记录动物5 min内第一次找到平台的时间（为学习反应时间）及5 min内跳下平台的次数（为学习错误次数）,学习反应时间及学习错误次数用以评价小鼠的学习功能。第二天,学习训练24h后,将动物置于平台上,接通铜栅电源,通以36V交流电。记录受测的动物5 min内第一次跳下平台的时间（为记忆潜伏时间）,和5 min内跳下平台的次数（为记忆错误次数）,记忆潜伏时间及记忆错误次数用以评价小鼠的记忆功能。实验过程中,动物有前肢跃起指向性找到平台的动作记录入学习反应时间,前肢指向性触及铜栅记录入记忆潜伏时间及学习、记忆错误次数。5组织病理学在动物麻醉状态下,4%多聚甲醛左心室快速灌注,留取脑组织。4%多聚甲醛固定24h后,于视神经水平脑横断面暴露海马,梯度酒精脱水,石蜡包埋,组织切片,免疫组织化学染色,光学显微镜下观察海马区泛素的表达情况。结果:SOD1转基因小鼠的记忆潜伏时间较同窝阴性对照小鼠延长,60天、90天及120天SOD1转基因小鼠的记忆潜伏时间分别为68.00±47.16s,55.20±92.99s,110.10±116.52s,同窝阴性对照小鼠的记忆潜伏时间分别为65.60±89.94s,158.00±88.31s,169.80±122.96s;同时SOD1转基因小鼠5min内记忆错误次数较同窝阴性对照小鼠增多,60天、90天及120天SOD1转基因小鼠的5min内记忆错误次数分别为3.40±2.84次,5.20±3.08次,1

关键词：家族性肌萎缩侧索硬化 SOD1G93A转基因小鼠认知功能跳台实验海马泛素

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家族性肌萎缩侧索硬化的研究进展

国外医学（老年医学分册） 2009年第2期30卷 85-88页

作者：徐仁伵吴成斯陶玉慧南昌大学第一附属医院神经科 330006

家族性肌萎缩侧索硬化包括ALS1-ALS8、合并ALS的额颞叶痴呆综合征、X性连锁遗传的ALS、ALS痴呆帕金森综合征及进行性下运动神经元疾病等12种亚型,分别呈常染色体、X性染色体显性和常染色体隐性遗传。ALS1、ALS3、ALS4、ALS6、ALS7、ALS... 详细信息

家族性肌萎缩侧索硬化包括ALS1-ALS8、合并ALS的额颞叶痴呆综合征、X性连锁遗传的ALS、ALS痴呆帕金森综合征及进行性下运动神经元疾病等12种亚型,分别呈常染色体、X性染色体显性和常染色体隐性遗传。ALS1、ALS3、ALS4、ALS6、ALS7、ALS8、合并ALS的额颞叶痴呆综合征、ALS痴呆帕金森综合征及进行性下运动神经元疾病等呈常染色体显性遗传,X性连锁遗传的ALS呈X性染色体显性遗传,ALS1(D90A)、ALS2和ALS5呈常染色体隐性遗传。本文就家族性肌萎缩侧索硬化的最近研究进展作一综述。

关键词：家族性肌萎缩侧索硬化遗传学基因临床表现

TARDBP基因突变致家族性肌萎缩侧索硬化一例

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中华神经科杂志 2016年第2期49卷 129-131页

作者：孙翀王蓓王玮璐林洁卢家红赵重波复旦大学附属华山医院神经内科上海200040 复旦大学附属华山医院静安分院神经内科上海200040

肌萎缩侧索硬化（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）是一种同时累及上下运动神经元、以神经退行性变为特点的致命性疾病，是运动神经元病中最常见的一种类型，可分为散发性（sALS）和家族性（￡ALs）两种。其中5％-10％的fALS由TAR... 详细信息

肌萎缩侧索硬化（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）是一种同时累及上下运动神经元、以神经退行性变为特点的致命性疾病，是运动神经元病中最常见的一种类型，可分为散发性（sALS）和家族性（￡ALs）两种。其中5％-10％的fALS由TARDBP基因突变引起。通过分析1例fALS患者的临床表现、辅助检查、基因检测结果及基因突变致病性，报道1个与fALS相关的TARDBP基因新突变（c．893G〉T，p．G298V）。

关键词：家族性肌萎缩侧索硬化基因突变下运动神经元神经退行性变运动神经元病致命性疾病临床表现辅助检查

不同行为学测试方法在家族性肌萎缩侧索硬化小鼠模型的比较

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中国实验动物学报 2013年第1期21卷 57-60,90页

作者：阴均涛张红丽闫欣王亚飞刘亚玲河北医科大学第二医院石家庄050000

目的比较目前常用的5种行为学检测方法在家族性肌萎缩侧索硬化鼠模型研究中的作用。方法分为模型组(SOD1-G93A转基因鼠)和阴性对照组(同窝阴性对照)。使用5种行为学评价方法(一般状况评分、体重测定、转棒试验、抓力测定和步长分析)评... 详细信息

目的比较目前常用的5种行为学检测方法在家族性肌萎缩侧索硬化鼠模型研究中的作用。方法分为模型组(SOD1-G93A转基因鼠)和阴性对照组(同窝阴性对照)。使用5种行为学评价方法(一般状况评分、体重测定、转棒试验、抓力测定和步长分析)评价其行为学变化。结果 (1)一般状况评分:在第89天,模型组的一般状况评分开始下降。在第101天时,与对照组相比开始有统计学差异(P=0.000)。(2)体重测定:15周(第105天)时,模型组的体重开始下降,且与阴性对照组相比(P=0.026),开始有统计学差异。(3)转棒试验:11周(第77天)时,模型组的转棒时间开始下降。第13周(第91天)时,与阴性对照组相比开始有统计学差异(P=0.047)。(4)抓力测定:10周(第70天)时,模型组的后肢抓力开始下降。第13周(第91天)时,与阴性对照组相比开始有统计学差异(P=0.000)。(5)步长分析:第14周(第98天)后模型组的步长开始变短。15周(第105天)时与阴性对照组相比开始有统计学意义(P=0.000)。结论抓力测定优于其他行为学检测方法。

关键词：家族性肌萎缩侧索硬化 SOD1-G93A转基因鼠行为学测试抓力测定

Tau基因5'不翻译区、3'不翻译区、内含子基因多态性与家族性肌萎缩侧索硬化发病的研究

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Tau基因5'不翻译区、3'不翻译区、内含子基因多态性与家族性肌萎...

作者：吴成斯南昌大学

学位级别：硕士

目的: 分析正常人群、家族性肌萎缩侧索硬化患者的Tau基因5′不翻译区、3′不翻译区、内含子基因多态性,结合临床资料,初步获得Tau基因5′不翻译区、3′不翻译区、内含子基因多态性与家族性肌萎缩侧索硬化发病的关系,探索家族性肌萎缩... 详细信息

目的: 分析正常人群、家族性肌萎缩侧索硬化患者的Tau基因5′不翻译区、3′不翻译区、内含子基因多态性,结合临床资料,初步获得Tau基因5′不翻译区、3′不翻译区、内含子基因多态性与家族性肌萎缩侧索硬化发病的关系,探索家族性肌萎缩侧索硬化发病的可能机制,为前瞻性诊断、防治及判断肌萎缩侧索硬化预后的研究提供新的理论基础和思路。方法: 收集正常中国汉族人40例、家族性肌萎缩侧索硬化患者及其家系成员25例的临床资料(包括遗传家系谱)和静脉血。提取外周血DNA,利用PCR扩增DNA中Tau基因5′不翻译区、3′不翻译区、内含子目的片段,采用荧光标记法测序分析Tau基因5′不翻译区、3′不翻译区、内含子的基因多态性位点,用DNAman、Chromas软件进行对比分析,用SPSS13.0统计软件,对数据进行卡方检验及Fisher确切概率法统计分析。结果: 1、临床资料数据:该家系中受累患者的临床表型存在不同,主要表现在病情进展、起病年龄、首发症状及存活时间等不一致,可分为两组:(1)进展迅速组:家系中Ⅰ1、Ⅱ1、Ⅲ1、Ⅲ2、Ⅲ3病情进展迅速,发病后18个月内就出现了呼吸衰竭。平均存活时间为10.2个月,从3个月至24个月不等。平均发病年龄为36.6岁。他们大部分以肢体乏力起病,在该组中,所有患者均以肢体受累发病,无1例以延髓受累发病。(2)进展缓慢组:家系中Ⅱ3病情进展缓慢,于更长时间才出现延髓肌受累,进而出现呼吸衰竭。该先证者以肢体乏力起病,先出现下运动神经元损害特征,症状出现后第3年才开始出现吞咽困难、声音嘶哑等延髓肌受累现象,第4年开始有呼吸困难症状,但至今仍存活。发病年龄为60岁,与进展迅速组相比,发病年龄更晚,存活时间更长。 2、本实验中FALS家系谱具有以下特点:1、本家系前3代连续均有患者,每一个患者均有一个患病的父母;2、双亲未患病,子女不发病;3、存在男到男,男到女的遗传方式,男:女比例是1:1,遗传与性别无关;4、第四代中尚未出现患者。 3、测序比对后发现:Tau基因的5′不翻译区、3′不翻译区、内含子基因中存在18个多态性位点(分别为135451 C>G、135504 C>G、135554 T>G、136491 G>T、138278 A>G、138300 A>G、138320 A>G、138325 C>G、138344 A>G、138380 T>G、138417 A>G、138418 T>G、102922 C>T、105646 G>A、105655 T>G、105697 T>G、107780 G>A、123972-123973 TC>AA或AC),各位点变异情况在FALS组的出现率均高于正常对照组,但其中只有3个位点:即105697 T>G、138278 A>G、138417 A>G,在两组中出现率的差别有统计学意义PG、138417 A>G两位点采用Fisher’s精确概率法:P值分别为0.005、0.032;138278 A>G位点采用卡方检验:χ2值=8.829,p=0.003)。余位点的变异率在两组中均无显著差别,无统计学意义。 4、Tau基因的5′不翻译区、3′不翻译区、内含子多态性位点分布特点:主要聚集于内含子9、10与3′不翻译区,大部分(75[56%])分布在内含子9和10当中,3′不翻译区至今已发现22个多态性位点。此次新发现的3个位点变异均为单核苷酸多态性(SNP)。 5、出现3个有意义多态性位点(即105697 T>G、138278 A>G、138417 A>G)的家系样本中,多为家系中第Ⅲ、Ⅳ代亲属,随访中均未有发病或其它症状;家系中的患者未发现出现上述3个多态性位点变异。结论: 1、我们发现该家系基本符合常染色体显性遗传疾病的家系特点。该家系受累患者的临床表型不一致,可分为两种不同的类型:(1)进行性肌无力迅速进展,于18个月内出现延髓肌受累,呼吸衰竭而死亡;(2)进行性肌无力缓慢进展,于更长时间才出现延髓肌受累,出现呼吸衰竭。 2、Tau基因的3′不翻译区、内含子9、10、11中分布的18个多态性位点中:其中3个多态性位点出现在FALS组中频率增高,与正常组出现率的差别具有统计学意义,证明Tau基因3′不翻译区、内含子9中的3个多态性位点(即105697 T>G、138278 A>G、138417 A>G)与FALS发病有关。 3、研究中找到的3个有意义多态性位点不出现在FALS家系中的受累患者,提示tau基因3′不翻译区及内含子9多态性位点(即105697 T>G、138278 A>G、138417 A>G)是FALS的一个风险基因,而不是致病基因。

关键词： Tau基因基因多态性家族性肌萎缩侧索硬化

中国人家族性肌萎缩侧索硬化患者SOD1基因突变的分子生物学研究

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中国人家族性肌萎缩侧索硬化患者SOD1基因突变的分子生物学研究

作者：牛艳芳福建医科大学

学位级别：硕士

目的: 1、研究中国家族性肌萎缩侧索硬化患者的SOD1基因突变特征,结合其临床特点,分析基因型与临床表型的关系。 2、针对发现的突变构建真核表达质粒,为研究该基因突变导致肌萎缩侧索硬化发病机制奠定基础。方法: 1、采用PCR、结合DNA... 详细信息

目的: 1、研究中国家族性肌萎缩侧索硬化患者的SOD1基因突变特征,结合其临床特点,分析基因型与临床表型的关系。 2、针对发现的突变构建真核表达质粒,为研究该基因突变导致肌萎缩侧索硬化发病机制奠定基础。方法: 1、采用PCR、结合DNA直接测序的技术,对8例临床诊断为家族性肌萎缩侧索硬化(FALS)患者的SOD1基因外显子及其内含子交界区域进行变异检测。 2、结合基因检测的结果对各个家系临床特点进行分析。 3、通过限制性内切酶技术、T4连接、定点诱变等基因重组的技术构建野生型和两种突变体的真核表达质粒SOD1cDNA/pcDNA3.1/myc-和SOD1cDNA/PEGFP/N2。结果: 1、在8例家族性ALS患者中发现3例患者携带两种SOD1突变(Cys111Tyr和Gly147Asp),这两种突变为中国人群中首次报道。 2、根据基因型与临床表型相关性分析的结果初步推测Cys111Tyr突变导致的临床表型相对温和,而Gly147Asp突变可导致病情较快进展。3、成功构建了野生型及Cys111Tyr、Gly147Asp的SOD1cDNA/pcDNA3.1/myc和SOD1cDNA/PEGFP/N2真核表达质粒,测序验证目的基因序列正确。结论: 1、本次研究在中国家族性肌萎缩侧索硬化患者中进行了SOD1基因突变筛查,首次在中国人群中检测出Cys111Tyr和Gly147Asp两种错义突变,进一步扩大了中国ALS患者SOD1基因的突变谱,对研究中国FALS患者SOD1基因突变特点和分布规律有一定帮助。 2、我们还成功构建了SOD1基因的野生型和两种突变体的真核表达质粒,为研究中国ALS患者基因突变特征及探讨其发病机制奠定了基础。

关键词：家族性肌萎缩侧索硬化 SOD1基因基因型与临床表型真核表达质粒

中国华东地区家族性肌萎缩侧索硬化症患者SOD1基因突变检测及临床特点分析

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中国临床神经科学 2016年第2期24卷 146-152页

作者：陈嬿董漪卢家红刘丰韬蒋雨平邬剑军复旦大学附属华山医院神经内科 200040

目的对中国华东地区26例临床确诊为家族性肌萎缩侧索硬化症(FALS)家系的先证者进行铜锌超氧化物歧化酶(SOD1)的基因突变筛查。方法收集26例FALS家系先证者的外周血样本及临床资料。采用PCR技术结合DNA直接测序法对外周血DNA进行SOD1基因... 详细信息

目的对中国华东地区26例临床确诊为家族性肌萎缩侧索硬化症(FALS)家系的先证者进行铜锌超氧化物歧化酶(SOD1)的基因突变筛查。方法收集26例FALS家系先证者的外周血样本及临床资料。采用PCR技术结合DNA直接测序法对外周血DNA进行SOD1基因5个外显子的突变筛查,并分析SOD1基因突变与临床表型的关系。结果有6例先证者检测出3种SOD1突变。其中3例为位于2号外显子的已知错义突变***46Arg(c.140A>G),均表现为单侧下肢远端起病,上运动神经元损害不明显,平均病程可达10年以上。2例为位于2号外显子的已知错义突变***47Ala(c.143T>C),临床表型较复杂,病变进展相对较快。1例为位于2号外显子新的错义突变***37Arg(c.112G>C),单侧上肢远端起病,上下运动神经元均受损,进展缓慢。结论中国华东地区FALS患者中SOD1基因突变仍占首位,突变与临床表型相关,其中His46Arg的临床表型具有特征性,有助于疾病预后判断。

关键词：家族性肌萎缩侧索硬化超氧化物歧化酶基因突变临床表型

我国家族性肌萎缩侧索硬化患者中发现囊泡相关膜蛋白相关蛋白B基因突变

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中华神经科杂志 2016年第8期49卷 664-664页

作者：雷霖笪宇威首都医科大学宣武医院神经内科北京100053

肌萎缩侧索硬化（amyotrophiclateralsclerosis，ALS）是一种严重的致死性神经系统变性病，本病多为散发，约10％为家族性患者。根据致病基因的不同，家族性ALS可分为20余个亚型，其中ALS8亚型以囊泡相关膜蛋白相关蛋白B（vesicle assoc... 详细信息

肌萎缩侧索硬化（amyotrophiclateralsclerosis，ALS）是一种严重的致死性神经系统变性病，本病多为散发，约10％为家族性患者。根据致病基因的不同，家族性ALS可分为20余个亚型，其中ALS8亚型以囊泡相关膜蛋白相关蛋白B（vesicle associated membraneprotein／synaptobrevin associatedmembraneproteinB，VAPB）为致病基因，是近年来报道的一种罕见亚型，目前全世界只有13个家系报道，

关键词：家族性肌萎缩侧索硬化相关蛋白膜蛋白基因突变囊泡患者神经系统变性病罕见亚型