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吡咯替尼治疗HER-2阳性晚期乳腺癌患者的观察性研究

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吡咯替尼治疗HER-2阳性晚期乳腺癌患者的观察性研究

作者：陈琲琲山东大学

学位级别：硕士

研究背景人表皮生长因子受体-2（human epidermal growth factor receptor-2,HER-2）在约20%—30%的乳腺癌患者中过表达或扩增,同其他类型乳腺癌相比,HER-2阳性乳腺癌更易侵袭、复发时间更短、总体预后更差,且无瘤生存期及总生存期更短... 详细信息

研究背景人表皮生长因子受体-2（human epidermal growth factor receptor-2,HER-2）在约20%—30%的乳腺癌患者中过表达或扩增,同其他类型乳腺癌相比,HER-2阳性乳腺癌更易侵袭、复发时间更短、总体预后更差,且无瘤生存期及总生存期更短。多种抗HER-2靶向药物的上市已显著改善了 HER-2阳性乳腺癌的治疗现状及预后,但仍有大量的HER-2阳性晚期乳腺癌患者的治疗需求未被满足。吡咯替尼是我国自主研发的一种新型、口服的泛-ErbB受体酪氨酸激酶抑制剂,其作用机制为不可逆地与EGFR/HER-1,HER-2和HER-4胞内激酶区ATP结合位点共价结合,阻止HER家族之间形成同/异源二聚体,抑制自身磷酸化,阻断下游信号的传递,从而抑制肿瘤生长。吡咯替尼的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床试验均证实了其较好的抗肿瘤活性及可控的不良反应。研究目的本文旨在观察吡咯替尼治疗HER-2阳性晚期乳腺癌患者的疗效、不良反应及受益人群临床特点,分析影响吡咯替尼治疗疗效的相关因素,为吡咯替尼治疗HER-2阳性晚期乳腺癌提供真实世界的疗效及安全性数据,积累吡咯替尼治疗HER-2阳性晚期乳腺癌的临床经验。研究方法收集了 2018年8月——2019年7月期间在山东省部分医院接受吡咯替尼治疗的HER-2阳性晚期乳腺癌患者的临床病理、疗效及不良反应等资料,并进行了临床数据的回顾性分析。入选标准:（1）经组织病理学证实为乳腺癌,且免疫组织化学或FISH检测证实为HER-2阳性,无论激素受体ER、PR状态如何;（2）应用吡咯替尼靶向治疗,无论联用何种药物;（3）无论既往抗HER-2靶向治疗与否;（4）无论既往接受紫杉类/蒽环类药物化疗与否。通过收集入选患者基本信息及临床病理资料,使用调查问卷进行电话随访,记录患者吡咯替尼的治疗效果、治疗期间的药物不良反应等。本研究共获得64例符合入选标准的乳腺癌患者的完整资料,使用IBM SPSS 26.0软件对患者的人口基线特征、病理特征、既往治疗情况及吡咯替尼治疗疗效、不良反应等进行统计分析,并进一步探讨影响吡咯替尼治疗疗效的相关因素。研究结果截止至随访结束日期,本研究共收集接受吡咯替尼治疗的HER-2阳性晚期乳腺癌患者64例,其中2例因手术原因曾中断吡咯替尼治疗,20例已停止吡咯替尼治疗,其余44例仍接受吡咯替尼治疗。患者停止治疗的主要原因包括:疾病进展、难以耐受的副反应、死亡、经济窘迫等。所有患者的中位年龄为54岁（四分位数间距44.00至58.75岁）,已绝经者42例（65.6%）,激素受体（ER和/或PR）阳性者34例（53.1%）,远处转移者53例（82.8%）,脑转移者1 1例（17.2%）,内脏转移者37例（57.8%）。在所有患者中,60例（93.8%）接受过蒽环类/紫杉类化学药物治疗。59例（92.2%）患者在（新）辅助阶段和/或转移阶段接受过曲妥珠单抗和/或TDM-1治疗,其中26例（40.6%）患者是在（新）辅助阶段,23例（35.9%）的患者是在转移阶段,两个阶段均使用的为10例（15.6%）;有11例（17.2%）患者既往曲妥珠单抗和/或TDM-1治疗失败后接受拉帕替尼治疗。全部人群中有47例患者达到客观缓解,客观缓解率（ORR）为73.4%,56例患者临床获益,临床获益率（CBR）为87.5%。本研究观察到吡咯替尼对既往接受曲妥珠单抗和/或TDM-1治疗的患者及脑转移患者仍有较好的疗效。本研究统计分析显示既往曲妥珠单抗和/或TDM-1治疗失败后接受拉帕替尼治疗、内脏转移器官数量与患者接受吡咯替尼治疗的客观缓解相关,曲妥珠单抗和/或TDM-1治疗失败后接受拉帕替尼治疗者（HR=2.264,95%CI 0.875-5.858,log-rank P=0.043）及内脏转移者（HR=3.645,95%CI 1.052-12.621,log-rank P=0.028）发生进展/死亡的风险较高,且内脏转移为发生PFS（无进展生存期）事件的危险因素（P＜0.05）。观察到与吡咯替尼治疗相关的≤3级的毒副反应主要是腹泻（28.1%）、手足综合征（17.2%）、白细胞减少（9.4%）。研究结论1.吡咯替尼治疗HER-2阳性晚期乳腺癌的疗效较好,客观缓解率（ORR）及临床获益率（CBR）均较高。2.以下各种临床病理情况下的HER-2阳性晚期乳腺癌患者吡咯替尼治疗均有效:不论是否绝经、手术与否、激素受体状态、病理类型、组织学分级、肿瘤大小、是否脉管浸润、淋巴结状态、既往是否接受蒽环类/紫杉类化学药物治疗、既往是否接受曲妥珠单抗和/或TDM-1治疗、远处转移与否、是否内脏转移、内脏转移器官数量多少、是否脑转移、是否双侧乳腺癌、既往曲妥珠单抗和/或TDM-1治疗失败后接受拉帕替尼治疗、吡咯替尼联合何种化疗药物等。3.既往曲妥珠单抗和/或TDM-1治疗失败后接受拉帕替尼治疗是HER-2阳性晚期乳腺

关键词： HER-2阳性吡咯替尼不良反应客观缓解率无进展生存期

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贝叶斯篮子试验设计的比较研究

贝叶斯篮子试验设计的比较研究

作者：谭明敏南京医科大学

学位级别：硕士

近年来,针对精准肿瘤医学的创新型临床试验受到了越来越多的关注,肿瘤学的研究焦点也慢慢从肿瘤组织学类型转移到多肿瘤类型的相同基因变异,因此,越来越多关于篮子试验的研究与应用,以节约资源及让更多肿瘤患者获益。篮子试验通常纳入... 详细信息

近年来,针对精准肿瘤医学的创新型临床试验受到了越来越多的关注,肿瘤学的研究焦点也慢慢从肿瘤组织学类型转移到多肿瘤类型的相同基因变异,因此,越来越多关于篮子试验的研究与应用,以节约资源及让更多肿瘤患者获益。篮子试验通常纳入携带相同基因和分子变异的多组织学类型的肿瘤患者,能够同时评估某个靶点明确的靶向药物或组合对不同肿瘤类型患者的安全性和有效性。实现多个独立平行的II期临床试验的传统篮子试验设计往往会带来更高的假阳性率,同时,篮子试验通常按照生物标志物或组织学亚型等条件划分为不重叠的试验亚组,基于相同的划分条件,是可以合理假设亚组内疗效相同及亚组间疗效可能相似的,而传统篮子试验设计并不能体现亚组间疗效的潜在联系。当假定部分亚组间存在潜在联系时,可以使用贝叶斯层次模型的篮子试验设计在部分亚组间借用信息以提高疗效推断精度。此外还提出过一种基于贝叶斯平均模型的篮子试验设计来评估每个亚组的有效性和安全性。本研究通过计算机模拟,基于二分类资料,比较几个探索性非随机篮子试验设计的操作性能,总结其不同亚组疗效情景下的一类错误率、检验效能及样本量大小,并探讨期中分析次数不同对设计比较的影响,全文结构如下:第Ⅰ部分,我们首先对几个篮子试验设计作了简单的概述,接着利用Simon二阶段设计计算出不同贝叶斯设计所需样本量,并设置相同的早期终止原则,比较在不同亚组数设置下贝叶斯篮子试验设计与各亚组独立应用Simon二阶段设计的传统篮子试验设计间的性能差异。研究表明:随着有效试验组增加,期望样本量、检验效能、一类错误率均会呈上升趋势,且试验组数的变化不会影响整体变化趋势。通常的,总一类错误率Simon贝叶斯Simon二阶段>Simon贝叶斯>Ba CIS,BHM设计在有效试验组较多时效能最高,但高效能的代价便是高一类错误,而Simon贝叶斯设计恰恰相反,Ba CIS设计性能较为稳健,趋于二者之间。第Ⅱ部分,我们设置了两种期中分析策略,一种是固定每个试验亚组的受试者人数进行分析,一种是固定所有试验亚组的最大纳入总人数,分别基于以上两个策略去设置不同的纳入人数并评估三种贝叶斯设计的一类错误、检验效能和样本量等性能差异。模拟实验结果表明:当期中分析次数增多,Simon贝叶斯在两种策略下对总一类错误控制都会变弱但仍是控制最严格的设计,BHM设计较Ba CIS设计更为稳健,但在具体情景中其一类错误最高。Simon贝叶斯设计使用策略2对一类错误控制更严格,在绝大多数情景中BHM和Ba CIS设计使用策略1对一类错误控制更严格。Simon贝叶斯设计的检验效能随着期中分析频繁而增加,另外两种贝叶斯设计恰好相反。绝大多数情景下BHM设计效能最高,Simon贝叶斯设计效能最低,但是期中分析次数足够多时,Ba CIS的效能会有严重缩减。当存在较多试验组有效时,各设计将有更高的效能去识别无效试验组,且策略2通常要比策略1有更高的平均检验效能。无论哪一种策略,应用各设计的总样本量估算都会随着期中分析增加而减少,其中绝大数情景下样本量最大的是BHM设计,当期中分析足够频繁时Ba CIS设计期望样本量最小,所有设计均在同质性较高时更为节约样本量,且策略1比策略2更为节约样本量,由于期中分析次数会直接影响到样本量,而样本量过少会影响到效能和一类错误,因而期中分析次数需要合理设置,不宜过多。第Ⅲ部分,基于维罗非尼治疗BRAF V600E突变的多种非黑色素瘤患者的临床试验实例,评价不同贝叶斯设计不同参数设置对疗效结果判断的影响。Simon贝叶斯设计的在线平台便于计算反应率后验概率和样本量估计,且建议各组完全相关的先验概率λ取值不大于0.5以避免临床试验早期较小样本量下各亚组间过度信息共享。BHM设计和Ba CIS设计涉及到多个先验的选择与指定,除了对各亚组信息比较确定时,我们更建议选择弱借用的先验。在临床试验中,设计选择还是要视实际情形而定。

关键词： Simon二阶段设计篮子试验期中分析客观缓解率层次贝叶斯模型

持续动脉灌注新辅助化疗治疗中晚期口腔癌的疗效观察

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中国肿瘤临床与康复 2022年第1期29卷 65-68页

作者：刘芳芳李敏学闫毅超上海市金山区亭林医院口腔科上海201505

目的探讨持续动脉灌注新辅助化疗对中晚期口腔癌患者客观缓解率、组织多肽特异性抗原(TPS)和糖类抗原125(CA125)水平的影响。方法选取2018年3月至2020年3月间金山区亭林医院收治的120例中晚期口腔肿瘤患者作为研究对象,采用信封法分组... 详细信息

目的探讨持续动脉灌注新辅助化疗对中晚期口腔癌患者客观缓解率、组织多肽特异性抗原(TPS)和糖类抗原125(CA125)水平的影响。方法选取2018年3月至2020年3月间金山区亭林医院收治的120例中晚期口腔肿瘤患者作为研究对象,采用信封法分组原则将以上患者随机分为观察组及对照组,每组60例。观察组患者采取持续动脉灌注新辅助化疗联合手术治疗,对照组患者采用手术治疗,两组患者术后均进行化疗。比较两组患者的治疗效果、围手术期指标、TPS、CA125水平、炎性反应水平以及不良反应。结果观察组患者的客观缓解率(45.0%)高于对照组(26.7%),差异有统计学意义(P 0.05)。经过治疗后,两组患者的血清TPS和CA125水平均下降,且观察组患者的血清TPS水平低于对照组,差异均有统计学意义(均P 0.05)。结论中晚期口腔癌患者采取持续动脉灌注新辅助化疗,TPS、CA125水平显著下调,客观缓解率显著改善。

关键词：口腔肿瘤客观缓解率组织多肽特异性抗原糖类抗原125 动脉灌注

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阿帕替尼联合替吉奥治疗晚期胃癌的临床疗效

临床合理用药杂志 2022年第3期15卷 81-84页

作者：廖建凤龚爱芳江西省高安市人民医院肿瘤内科 330800

目的观察阿帕替尼联合替吉奥治疗晚期胃癌的临床疗效。方法回顾性选取2019年1月—2020年1月高安市人民医院肿瘤内科收治的晚期胃癌患者60例,根据治疗方式分为单一组(30例)和联合组(30例)。单一组给予替吉奥口服,联合组给予阿帕替尼联合... 详细信息

目的观察阿帕替尼联合替吉奥治疗晚期胃癌的临床疗效。方法回顾性选取2019年1月—2020年1月高安市人民医院肿瘤内科收治的晚期胃癌患者60例,根据治疗方式分为单一组(30例)和联合组(30例)。单一组给予替吉奥口服,联合组给予阿帕替尼联合替吉奥口服,共治疗6个月。比较2组治疗前后的血小板计数、白细胞计数、肿瘤标志物[血清癌胚抗原(CEA)、CA199]、辅助性T细胞1[干扰素-γ(IFN-γ)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)]与辅助性T细胞2[白介素(IL)-19、IL-4]水平、生活质量综合评定问卷(GQOLI-74)评分,临床疗效,不良反应。结果治疗后,2组血小板计数、白细胞计数、CEA、CA199低于治疗前,且联合组血小板计数、白细胞计数、CEA、CA199低于单一组(P客观缓解率为70.00%,高于单一组的43.33%(P率为13.33%,单一组毒副作用总发生率为23.33%,2组比较差异无统计学意义(P>0.05)。结论阿帕替尼联合替吉奥治疗晚期胃癌,能提升患者近期的疗效,改善血小板计数、白细胞计数、肿瘤标志物等水平,提高患者生活质量,安全性好,应用价值较高。

关键词：胃癌阿帕替尼替吉奥肿瘤标志物生活质量客观缓解率毒副作用

抗PD-1免疫治疗联合放疗在鼻咽癌患者中的应用效果及对肿瘤标志物的影响

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中国医学创新 2022年第27期19卷 1-5页

作者：蓝清华曾庆芳詹涛钟建明江西省赣州市肿瘤医院江西赣州341000

目的:探讨抗PD-1免疫治疗联合放疗在鼻咽癌患者中的应用效果及对肿瘤标志物的影响。方法:选取2018年1月-2022年1月赣州市肿瘤医院内科三区收治的鼻咽癌患者113例为研究对象,依据治疗方式的不同分为观察组(n=57)和对照组(n=56),所有患者... 详细信息

目的:探讨抗PD-1免疫治疗联合放疗在鼻咽癌患者中的应用效果及对肿瘤标志物的影响。方法:选取2018年1月-2022年1月赣州市肿瘤医院内科三区收治的鼻咽癌患者113例为研究对象,依据治疗方式的不同分为观察组(n=57)和对照组(n=56),所有患者均给予单抗PD-1治疗,观察组在此基础上均给予放疗。比较两组客观缓解率、肿瘤标志物、生活质量,以及外周血T细胞表面程序性死亡受体(PD-1)、CD8^(+)、自然杀伤细胞(NK细胞)表达水平。结果:治疗1个月后,观察组客观缓解率(ORR)为80.70%,明显高于对照组的64.29%(P<0.05);治疗后两组SCC、CEA水平均降低,且观察组均低于对照组(P<0.05);治疗后,两组PD-1、CD8^(+)细胞表达水平均明显升高(P<0.05),观察组PD-1、CD8^(+)均高于对照组(P<0.05);治疗后,两组鼻腔鼻窦结局测试-20(SNOT-20)评分均降低,观察组低于对照组(P<0.05),两组癌症患者生命质量测定量表(QLQ-C30)评分均升高,且观察组高于对照组(P<0.05)。结论:抗PD-1治疗联合放疗在鼻咽癌患者中临床效果显著,降低血清肿瘤标志物表达水平,提升机体对抗肿瘤功能,改善治疗后的生活质量。

关键词：鼻咽癌 PD-1 放疗客观缓解率肿瘤标志物生活质量

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膀胱癌靶向治疗研究进展

中华泌尿外科杂志 2018年第8期39卷 632-634页

作者：王亦然王羽含王志平兰州大学第二医院泌尿外科研究所甘肃省泌尿系疾病研究重点实验室(兰州大学)甘肃省泌尿系疾病临床医学中心 730030

转移性或难治性膀胱癌的一线治疗方案是基于顺铂的联合化疗，客观缓解率（objectiveresponserate，ORR）达50％～70％，治疗方案已有30年左右无突破性的进展。美国癌症基因图谱（theCancerGenomeAtlas，TCGA）项目提供了由初期131例到后... 详细信息

转移性或难治性膀胱癌的一线治疗方案是基于顺铂的联合化疗，客观缓解率（objectiveresponserate，ORR）达50％～70％，治疗方案已有30年左右无突破性的进展。美国癌症基因图谱（theCancerGenomeAtlas，TCGA）项目提供了由初期131例到后期412例膀胱癌标本的全基因组测序，检测出32个从未报道过的潜在基因突变靶点，揭示了膀胱癌是基因突变率最高的肿瘤类型之一。鉴于此，新型靶向药物作为难治性膀胱癌患者的治疗方案具有很大的潜力。本文综述了膀胱癌中主流信号通路的靶向治疗研究进展。

关键词：靶向治疗膀胱癌基因突变率治疗方案全基因组测序客观缓解率联合化疗基因图谱

非小细胞肺癌EGFR 20号外显子插入突变靶向治疗的研究进展

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肿瘤学杂志 2022年第9期28卷 764-773页

作者：王俊钱羽冉凤鸣华中科技大学同济医学院附属肿瘤医院湖北武汉430079

表皮生长因子受体20号外显子插入突变(epidermal growth factor receptor exon 20 insertions,EGFR ex20ins)是非小细胞肺癌中的一种罕见突变。由于EGFR ex20ins对EGFR-酪氨酸激酶抑制剂、化疗以及免疫治疗普遍不敏感,因此一直是临床治... 详细信息

表皮生长因子受体20号外显子插入突变(epidermal growth factor receptor exon 20 insertions,EGFR ex20ins)是非小细胞肺癌中的一种罕见突变。由于EGFR ex20ins对EGFR-酪氨酸激酶抑制剂、化疗以及免疫治疗普遍不敏感,因此一直是临床治疗面临的难题。近年来,EGFR ex20ins靶向治疗研究进展不断,为该类患者的治疗带来新的希望。全文对EGFR ex20ins靶向治疗进展和临床研究进行综述,为临床靶向治疗提供参考。

关键词：帕博利珠单抗培美曲塞卡铂客观缓解率不良事件

帕博利珠单抗联合同步放化疗治疗不可切除的Ⅲ期NSCLC的疗效和安全性:KEYNOTE-799研究及2年随访数据解读

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肿瘤学杂志 2022年第11期28卷 972-979页

作者：王谨莫淼季永领 CSCO专家委员会KEYNOTE工作组中国科学院大学附属肿瘤医院(浙江省肿瘤医院)中国科学院基础医学与肿瘤研究所浙江杭州310022 复旦大学附属肿瘤医院复旦大学上海医学院肿瘤学系上海200433 不详

KEYNOTE-799研究近期更新了2年生存结果。这是一个由10个国家52个研究中心参与的非随机Ⅱ期研究,旨在研究帕博利珠单抗联合同步放化疗治疗不可切除的Ⅲ期NSCLC的疗效,其主要研究终点为客观缓解率(ORR)和3级及以上肺炎的发生率。研究共纳... 详细信息

KEYNOTE-799研究近期更新了2年生存结果。这是一个由10个国家52个研究中心参与的非随机Ⅱ期研究,旨在研究帕博利珠单抗联合同步放化疗治疗不可切除的Ⅲ期NSCLC的疗效,其主要研究终点为客观缓解率(ORR)和3级及以上肺炎的发生率。研究共纳入216例不可切除的局部晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者,其中112例患者进入A队列(鳞癌和非鳞NSCLC),104例患者进入B队列(非鳞NSCLC)(2022ASCO更新时变为102例)。两组在给予帕博利珠单抗+化疗诱导治疗1个周期后行帕博利珠单抗联合同步放化疗,接着行帕博利珠单抗巩固治疗。结果显示,A队列ORR为71.4%,疾病控制率(DCR)达到88.4%;B队列ORR为75.5%,DCR达到93.1%。A队列中位PFS为30.6个月,2年PFS率55.3%;B队列中位PFS未达到,2年PFS率为60.6%。两队列的中位OS和缓解持续时间都未达到。KEYNOTE-799进行了免疫联合同步放化疗的尝试,有望使更多不可切除的局部晚期NSCLC患者接受免疫治疗。

关键词：帕博利珠单抗同步放化疗非小细胞肺癌客观缓解率肺炎

阿昔替尼联合派姆单抗激活的细胞免疫疗法治疗晚期肾癌三例初步经验

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中华泌尿外科杂志 2018年第6期39卷 467-468页

作者：李志勇蒋丽娟李永红尧凯张志凌周芳坚中山大学肿瘤防治中心泌尿外科广州510060

目前用于治疗晚期肾癌的常用方案为酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI），然而，TKI治疗患者的客观缓解率和总生存期并不令人满意。最近，免疫检查点抑制剂被用于晚期肾癌治疗，效果较好。TKI联合免疫检查点抑制剂的客... 详细信息

目前用于治疗晚期肾癌的常用方案为酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI），然而，TKI治疗患者的客观缓解率和总生存期并不令人满意。最近，免疫检查点抑制剂被用于晚期肾癌治疗，效果较好。TKI联合免疫检查点抑制剂的客观缓解率有明显改善，在Ⅰ期临床研究中，阿昔替尼联合派姆单抗治疗的客观缓解率为50％。

关键词：细胞免疫疗法单抗治疗晚期肾癌初步经验酪氨酸激酶抑制剂阿昔客观缓解率激活