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骨桥蛋白在实验性变态反应性脑脊髓炎发病中作用的研究

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骨桥蛋白在实验性变态反应性脑脊髓炎发病中作用的研究

作者：张伶姝泸州医学院

学位级别：硕士

目的：探讨骨桥蛋白(osteopontin, OPN)在实验性变态反应性脑脊髓炎(experimental allergic encephalomyelitis, EAE)大鼠发病中的作用及其免疫学机制,探讨阿托伐他汀对EAE大鼠中枢神经系统(central nervous system, CNS) OPN表达的影响以及对EAE的治疗作用。方法：将40只雌性Wistar大鼠随机分成4组：正常对照组、EAE对照组、大剂量阿托伐他汀组和小剂量阿托伐他汀组,每组各10只。采用粗制髓鞘碱性蛋白(myelin basic protein, MBP)抗原注入EAE对照组及大、小剂量阿托伐他汀组大鼠后足掌皮下(0.2ml/100g)制作EAE模型,正常对照组注射等量生理盐水。自造模之日开始,小剂量阿托伐他汀组每日灌胃阿托伐他汀1mg/kg.d,大剂量阿托伐他汀组每日灌胃阿托伐他汀4mg/kg.d,正常对照组及EAE对照组每日灌胃等体积生理盐水,直至整个实验结束。EAE对照组、大小剂量阿托伐他汀组连续3天症状评分无加重或四肢瘫痪、死亡时作为EAE发病高峰期。记录发病大鼠的潜伏期、进展期和高峰期神经功能障碍评分;于发病高峰期处死大鼠,正常对照组4周后处死,留取大鼠脑及脊髓组织,经处理切片行HE染色,光学显微镜下观察病理变化;免疫组化技术和平均光密度测定法检测各组大鼠脑和脊髓白质组织内OPN和CD44的表达情况;留取各组大鼠眶静脉血,用酶联免疫吸附(enzyme-linked immunosorbent assay, ELISA)法检测外周血单个核细胞(peripheral blood mononuclear cell, PBMC)分泌IFN-γ、IL-10的能力。结果：(1)大鼠发病情况：正常对照组大鼠未发病。EAE对照组及大、小剂量阿托伐他汀组均有不同程度发病。EAE对照组发病潜伏期为12.5±1.1天,小剂量阿托伐他汀组潜伏期(14.2±1.3天)较EAE对照组延长,差异有统计学意义(P＜0.05),大剂量阿托伐他汀组潜伏期(19.4±2.2天)较EAE对照组及小剂量阿托伐他汀组均明显延长(P＜0.01,P＜0.05);EAE对照组发病进展期为6.9±1.4天,小剂量阿托伐他汀组进展期(4.7±0.6天)较EAE对照组缩短(P＜0.01),大剂量阿托伐他汀组进展期(4.4±0.8天)较EAE对照组明显缩短(P＜0.01),而同小剂量阿托伐他汀组比较,差异没有统计学意义(P＞0.05);EAE对照组发病高峰期神经功能障碍评分为3.6±0.5分,小剂量阿托伐他汀组神经功能障碍评分(1.8±0.8分)较EAE对照组明显降低(P＜0.01),大剂量阿托伐他汀组神经功能障碍评分(1.6±0.8分)较EAE对照组明显降低(P＜0.01),而同小剂量阿托伐他汀组比较,差异没有统计学意义(P＞0.05)。(2)EAE对照组、大小剂量阿托伐他汀组大鼠脑及脊髓病理学改变：正常对照组大鼠脑和脊髓无异常。EAE对照组大鼠高峰期可见脑及脊髓实质内小血管充血,血管周围主要是小静脉周围有大量炎性细胞浸润,主要为单个核细胞浸润,形成“袖套”状改变,血管周围白质明显脱髓鞘改变。而小剂量阿托伐他汀组病理改变较轻,大剂量组最轻。(3)EAE对照组、大小剂量阿托伐他汀组大鼠CNS内OPN和CD44表达情况：OPN、CD44表达部位主要在大脑、脑干、脊髓白质及灰白质交界的小血管周围。OPN主要分布在神经细胞胞核,部分胞浆亦有表达;CD44主要分布在神经细胞胞浆,两者高表达部位的炎症表现较重。正常对照组大鼠CNS内未发现OPN、CD44阳性细胞;EAE对照组大鼠CNS白质及灰白质交界处可见大量阳性细胞,棕黄色颗粒浓染,着色深;大剂量阿托伐他汀组和小剂量阿托伐他汀组大鼠CNS内仅有少量散在淡染的阳性细胞,小剂量阿托伐他汀组CD44表达高于大剂量阿托伐他汀组。图像分析结果显示,与大剂量阿托伐他汀组及小剂量阿托伐他汀组比较,EAE对照组CNS白质OPN、CD44表达水平均明显升高(P＜0.01);与小剂量阿托伐他汀组比较,大剂量阿托伐他汀组CNS白质的OPN、CD44表达水平显著降低(P＜0.05)。(4)EAE对照组、大小剂量阿托伐他汀组大鼠PBMC分泌IFN-γ、IL-10能力：正常对照组PBMC分泌的IFN-y水平为0.21±0.02ng/ml,EAE对照组分泌的IFN-γ水平为0.38±0.04ng/ml,EAE对照组较正常对照组明显升高(P＜0.01),大、小剂量阿托伐他汀组分泌的IFN-γ水平分别为0.24±0.01ng/ml、0.27±0.02ng/ml,均较EAE对照组显著下降(P＜0.01),大剂量阿托伐他汀组较小剂量阿托伐他汀组下降更明显(P＜0.05);正常对照组PBMC分泌的IL-10水平为2.25±0.28pg/ml,EAE对照组分泌的IL-10水平为2.9

关键词：骨桥蛋白实验变态反应性脑脊髓炎阿托伐他汀 CD44

外源性雄激素对实验性变态反应性脑脊髓炎的视神经形态功能的影响

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中国实用眼科杂志 2007年第5期25卷 545-548页

作者：高阳刘瑛袁敏而顾欣祖中山大学中山眼科中心中山大学眼科学国家重点实验室广州510060

目的研究在实验变态反应性脑脊髓炎（EAE）中,口服雄激素对视神经形态和功能的影响。方法雌性Wistar大鼠被随机分为3组：正常组、未治疗对照组和雄激素组。未治疗对照组每天以安慰剂灌胃,雄激素组每天以0.25mg/kg甲睾酮灌胃。在第20天,... 详细信息

目的研究在实验变态反应性脑脊髓炎（EAE）中,口服雄激素对视神经形态和功能的影响。方法雌性Wistar大鼠被随机分为3组：正常组、未治疗对照组和雄激素组。未治疗对照组每天以安慰剂灌胃,雄激素组每天以0.25mg/kg甲睾酮灌胃。在第20天,未治疗对照组和雄激素组注射完全弗氏佐剂-豚鼠脊髓匀浆（CFA-GPSCH）,并辅以注射百日咳疫苗（BPV）诱导EAE模型。我们用光学显微镜和闪光视觉诱发电位（F-VEP）观察视神经形态和功能的变化。结果EAE鼠发病后出现尾及后肢无力、麻痹甚至死亡等临床症状。与未治疗对照组相比,雄激素组的EAE发病率和临床表现明显下降（p〈0.05）。EAE鼠N1、P和N2潜伏期明显延长,N1-P和P-N2振幅降低。与未治疗对照组相比,雄激素组的潜伏期明显缩短（p〈0.05）,振幅升高（p〈0.05）。未治疗对照组视神经可见广泛的脱髓鞘,而雄激素组脱髓鞘不明显。结论口服雄激素对EAE鼠视神经有保护作用。

关键词：睾酮雄激素实验变态反应性脑脊髓炎视神经炎多发性硬化 F-VEP 雌性

α-黑素细胞刺激素对实验性变态反应性脑脊髓炎防治作用的研究

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α-黑素细胞刺激素对实验性变态反应性脑脊髓炎防治作用的研究

作者：于周泸州医学院

学位级别：硕士

目的:研究证实α-黑素细胞刺激素(a-melanocyte-stimulating hormone,α-MSH)具有抗炎及免疫调节作用。本研究通过观察α-MSH对实验性变态反应性脑脊髓炎模型(experimental allergic encephalo- myelitis,EAE)发病情况、病理改变、外周血CD4+T细胞中CD4CD25FoxP3Treg和Th17细胞所占比例、相关细胞因子的影响,探讨α-MSH对EAE的发病有无保护作用及可能的免疫学机制,为临床治疗多发性硬化(multiple sclerosis,MS)寻求新的药物。方法:将40只雌性豚鼠随机分成4组:正常对照组、EAE对照组、EAE低剂量治疗组和EAE高剂量治疗组,每组各10只。自造模前7天开始,EAE低剂量治疗组每日腹腔注射α-MSH(0.25mg/kg.d),EAE高剂量治疗组每日腹腔注射α-MSH(1mg/kg.d),EAE对照组同时腹腔注射等体积磷酸盐缓冲溶液(phosphate buffered solution,PBS)液;正常对照组同时腹腔注射等体积生理盐水。7天后开始造模,采用全脊髓匀浆(whole spinal cord homogenate,WSCH)抗原注入EAE对照组、EAE高及低剂量治疗组豚鼠双后足掌皮下及颈部皮下,每个点0.2ml,正常对照组注射等量生理盐水。造模后高、低剂量治疗组豚鼠按造模前的方法继续皮下注射α-MSH予以保护,EAE对照组及正常对照组分别同时腹腔注射等体积PBS液和生理盐水,直至整个实验结束。EAE对照组、EAE低剂量治疗组和EAE高剂量治疗组连续3天症状评分无加重或四肢瘫痪、死亡时作为EAE发病高峰期。记录发病豚鼠的潜伏期、进展期和高峰期神经功能障碍评分;于发病高峰期处死豚鼠,未发病的观察8周后处死,正常对照组8周后处死,留取豚鼠脑及脊髓组织,经处理切片行HE染色,光学显微镜下观察病理变化;留取各组豚鼠眶静脉血,用流式细胞仪检测外周血CD4+T细胞中CD4CD25FoxP3Treg和Th17细胞所占比例,用酶联免疫吸附(enzyme-labeled immunosorbent assay,ELISA)法检测外周血单个核细胞(peripheral blood mononuclear cell,PBMC)分泌干扰素-γ(interferon-γ,IFN-γ)、白细胞介素-4(interleukin-4,IL-4)、白细胞介素-17(interleukin-17,IL-17)、白细胞介素-23(interleukin-23,IL-23)的能力。结果:(1)豚鼠发病情况:正常对照组豚鼠未发病。EAE高、低剂量治疗组虽均有发病,但潜伏期相对较长,神经功能障碍程度也相对较轻。EAE对照组发病潜伏期为(10.8±1.6)天,EAE低剂量治疗组潜伏期(13.4±1.7天)较EAE对照组延长(P0.05);EAE对照组发病高峰期神经功能障碍评分为(3.4±0.6)分,EAE低剂量治疗组神经功能障碍评分(2.7±0.7分)较EAE对照组降低(P脊髓病理变化:正常对照组豚鼠脑和脊髓无异常。EAE对照组豚鼠高峰期可见脑及脊髓实质内小血管充血,血管周围主要是小静脉周围有大量炎性细胞浸润,主要为单个核细胞浸润,形成“袖套”状改变,血管周围白质明显脱髓鞘改变。而治疗组病理改变较轻,高剂量治疗组最轻。(3)各组豚鼠外周血外周血CD4+T细胞中CD4CD25FoxP3Treg所占比例:正常对照组外周血CD4CD25FoxP3Treg细胞的比例为(5.81±0.28%),EAE对照组的比例(4.21±0.57%)较正常对照组明显下降(P<0.01),EAE低、高剂量治疗组的比例分别为(4.64±0.41%、5.52±0.44%),均较EAE对照组显著升高(P<0.05,P<0.01),高剂量治疗组较低剂量治疗组升高更明显(P<0.05)。(4)各组豚鼠外周血CD4+T细胞中Th17细胞所占比例:正常对照组外周血Th17细胞的比例为(1.39±0.48%),EAE对照组的比例(2.63±0.44%)较正常对照组明显增高(P<0.01),EAE低、高剂量治疗组的比例分别为(1.97±0.89%、1.42±0.66

关键词： α-黑素细胞刺激素实验变态反应性脑脊髓炎 Th细胞 CD4+CD25+FoxP3+调节性T细胞

NF—κBp65及环氧化酶-2在实验性变态反应性脑脊髓炎中的表达及其作用机制

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中华神经医学杂志 2008年第11期7卷 1147-1150页

作者：高聪谢富华殷建瑞杨洁冯欣马鹏程广州医学院第二附属医院神经内科广州510260 南京医科大学附属药理学研究所南京210029

目的研究核转录因子NF—κB p65及环氧化酶-2（COX-2）在实验性变态反应性脑脊髓炎（EAE）中的表达，探讨其参与EAE的作用机制。方法健康新西兰兔30只根据采用不同免疫原制作模型的方式分为三组：A组，正常对照组（未注射免疫原）10只；... 详细信息

目的研究核转录因子NF—κB p65及环氧化酶-2（COX-2）在实验性变态反应性脑脊髓炎（EAE）中的表达，探讨其参与EAE的作用机制。方法健康新西兰兔30只根据采用不同免疫原制作模型的方式分为三组：A组，正常对照组（未注射免疫原）10只；B组，新西兰兔脊髓匀浆（R－SCH）EAE模型组，10只；C组，牛脑匀浆（C－sen）EAE模型组，10只。比较每组动物临床病理特点；分别采用免疫荧光、免疫组化对其进行形态观察，应用ELISA法对NF．KBp65进行活性测定。结果B、C组均可见NF—κBp65及COX－2明显增加，阳性细胞百分率与A组比较．差异有统计学意义（P〈0．05）；其中B组NF－κBp65活性明显增高。结论在EAE模型中存在NF－κBp65及COX－2表达，它们均在EAE发病过程中发挥了重要作用。

关键词：实验变态反应性脑脊髓炎核转录因子环氧化酶-2

α-黑素细胞刺激素对实验性变态反应性脑脊髓炎防治作用的初步研究

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现代医药卫生 2010年第19期26卷 2881-2883页

作者：于周李作孝凉山州第一人民医院四川凉山615000 泸州医学院附属医院神经内科四川泸州646000

目的:探讨α-黑素细胞刺激素(α-MSH)对实验性变态反应性脑脊髓炎模型(EAE)的发病的保护作用。方法:40只雌性豚鼠随机分成正常对照组、EAE对照组、EAE低剂量治疗组和EAE高剂量治疗组,每组各10只。造模前7天开始干预,直至实验结束。记录... 详细信息

目的:探讨α-黑素细胞刺激素(α-MSH)对实验性变态反应性脑脊髓炎模型(EAE)的发病的保护作用。方法:40只雌性豚鼠随机分成正常对照组、EAE对照组、EAE低剂量治疗组和EAE高剂量治疗组,每组各10只。造模前7天开始干预,直至实验结束。记录发病豚鼠的潜伏期、进展期和高峰期神经功能障碍评分;检测外周血单个核细胞(PBMC)分泌IFN-γ、IL-4、IL-17及IL-23能力。结果:EAE高、低剂量治疗组虽均有发病,但潜伏期相对较长,神经功能障碍程度也相对较轻;α-MSH高、低剂量治疗组豚鼠PBMC分泌IFN-γ、IL-17、IL-23能力较EAE对照组降低(P<0.01),分泌IL-4能力较EAE对照组升高(P<0.01);高剂量治疗组改变较低剂量治疗组明显。结论:α-MSH对EAE豚鼠发病具有保护作用。

关键词： α-黑素细胞刺激素实验变态反应性脑脊髓炎 Th细胞

左旋咪唑诱导实验性变态反应性脑脊髓炎大鼠脊髓内单个核细胞上CD4，CD28和CD152表达的实验研究

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时珍国医国药 2008年第6期19卷 F0003-F0004页

作者：李侃李彬何家富龚权张燕翔张道明郑晓娟丁建中长江大学医学院湖北荆州434000 华中科技大学同济医学院附属协和医院湖北武汉430022 华中科技大学同济医学院附属襄樊医院湖北襄樊441021

目的观察左旋咪唑(LMS)对实验性变态反应性脑脊髓炎(EAE)大鼠脊髓内单个核细胞上CD4,CD28和CD152表达的影响,并探讨LMS诱发炎性脱髓鞘白质脑病发病机制。方法采用流式细胞术检测EAE大鼠脊髓单个核细胞上CD4,CD28和CD152的表达水平。结果... 详细信息

目的观察左旋咪唑(LMS)对实验性变态反应性脑脊髓炎(EAE)大鼠脊髓内单个核细胞上CD4,CD28和CD152表达的影响,并探讨LMS诱发炎性脱髓鞘白质脑病发病机制。方法采用流式细胞术检测EAE大鼠脊髓单个核细胞上CD4,CD28和CD152的表达水平。结果LMS同时给药组和预处理的EAE组大鼠脊髓内单个核细胞上CD4和CD28的表达水平,均明显高于非LMS处理的EAE模型组。结论LMS能促进EAE大鼠脊髓内单个核细胞上CD4和CD28的表达,提示LMS上调CD4和CD28的表达与可能LMS诱发的炎性脱髓鞘白质脑病有关。

关键词：左旋咪唑实验变态反应性脑脊髓炎

CD4 T细胞转化的DN T细胞对小鼠EAE发病的预防

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科学通报 2017年第21期62卷 2372-2379页

作者：刘锴许虎峰王磊孙晨阳李新民张栋首都医科大学附属北京友谊医院科研实验中心移植耐受与器官保护北京市重点实验室北京市临床医学研究所北京100050

利用CD4 T细胞体外转化获得具有下调免疫作用的双阴性T细胞(DN T细胞),利用DN T细胞预防性治疗常规变态反应性脑脊髓炎(EAE)小鼠(Mus musculus)模型.观察EAE造模组和DN T细胞预防治疗组两组小鼠EAE评分、体重、关键淋巴细胞因子、组织... 详细信息

利用CD4 T细胞体外转化获得具有下调免疫作用的双阴性T细胞(DN T细胞),利用DN T细胞预防性治疗常规变态反应性脑脊髓炎(EAE)小鼠(Mus musculus)模型.观察EAE造模组和DN T细胞预防治疗组两组小鼠EAE评分、体重、关键淋巴细胞因子、组织切片的区别,探索DN T淋巴细胞发挥功能的可能机制.首先诱导获得了抗原特异性的DN T细胞;其次发现一次DN T淋巴细胞的过继输注可以显著降低EAE造模的发病程度,缓解小鼠因为EAE发病而造成的体重减轻;同时和造模组相比,DN T细胞预防组脑部组织淋巴细胞浸润略有减轻,血浆中IL-2和IL-4的分泌也有一定程度的降低;最后通过CFSE增殖实验证实DN T细胞可以显著抑制EAE模型中致炎CD4 T细胞的增殖.本研究证实体外转化的DN T细胞可以减轻EAE模型的发病程度,这种预防作用与DN T淋巴细胞可以抑制致炎CD4 T淋巴细胞的增殖相关.

关键词：双阴性T细胞实验变态反应性脑脊髓炎多发性硬化症

慢性EAE模型C57BL/6J小鼠脑和脊髓EBI3和p28 mRNA表达

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中南大学学报（医学版） 2008年第11期33卷 1028-1036页

作者：颜津津王瑞王玉忠周文斌中南大学湘雅医院神经内科长沙410008

目的:观察IL-27两个亚单位EBI3 mRNA和p28 mRNA在慢性实验性自身免疫性脑脊髓炎(experimental autoimmune encephalomyelitis,EAE)模型C57BL/6J小鼠脑和脊髓动态表达的变化,探讨其在EAE发病机制中的作用。方法:72只近交系无特定病原体的... 详细信息

目的:观察IL-27两个亚单位EBI3 mRNA和p28 mRNA在慢性实验性自身免疫性脑脊髓炎(experimental autoimmune encephalomyelitis,EAE)模型C57BL/6J小鼠脑和脊髓动态表达的变化,探讨其在EAE发病机制中的作用。方法:72只近交系无特定病原体的6～8周健康雌性C57BL/6J小鼠随机分为空白对照组、佐剂组和慢性EAE模型组,采用RT-PCR技术观察不同时期脑和脊髓EBI3 mRNA和p28 mRNA的表达变化。结果:EAE组小鼠在发病初期即有EBI3 mRNA和p28 mRNA的表达升高,在疾病高峰期迅速增加,并在慢性期仍维持在较高水平;与空白对照组和佐剂组相比较,差异均有统计学意义(P脊髓EBI3 mRNA和p28 mRNA的表达与佐剂组相比较,差异无统计学意义(P>0.05)。结论:IL-27有可能在早期促进EAE发病,并维持最后阶段的炎症反应。

关键词：实验变态反应性脑脊髓炎 IL-27 EBI3 p28 动物模型

左旋咪唑对急性EAE大鼠脊髓内单个核细胞上CD28和CD4表达的影响

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细胞与分子免疫学杂志 2007年第1期23卷 89-91页

作者：邱伟文郑荣远韩钊卢晔芬吴赛珍章圣辉韩义香温州医学院实验神经生物学研究所浙江温州325000 温州医学院附属第一医院神经内科浙江温州325000 温州医学院附属第一医院医学科学研究所浙江温州325000

目的:探讨左旋咪唑(Levamisole,LMS)对实验性变态反应性脑脊髓炎(experimentalallergicencephalomyelitis,EAE)大鼠脊髓内单个核细胞上CD28和CD4表达的影响及其意义。方法:采用流式细胞术检测EAE大鼠脊髓单个核细胞上CD28和CD4的表达水... 详细信息

目的:探讨左旋咪唑(Levamisole,LMS)对实验性变态反应性脑脊髓炎(experimentalallergicencephalomyelitis,EAE)大鼠脊髓内单个核细胞上CD28和CD4表达的影响及其意义。方法:采用流式细胞术检测EAE大鼠脊髓单个核细胞上CD28和CD4的表达水平。结果:LMS同时给药组和预处理的EAE组大鼠脊髓内单个核细胞上CD28和CD4的表达水平,均明显高于非LMS处理的EAE模型组。结论:LMS能促进EAE大鼠脊髓内单个核细胞上CD28和CD4的表达,这可能是LMS诱发的炎性脱髓鞘白质脑病发病机制中的一个重要环节。

关键词：左旋咪唑实验变态反应性脑脊髓炎 CD28 CD4 表达