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中国现代应用药学 2023年第8期40卷 1037-1049页

作者：蒙湘黄先菊董悦许馨怡刘师佺武宙阳李竣陈晓中南民族大学武汉430074 华中科技大学同济医学院附属协和医院麻醉科武汉430022 湖北药昇中药科技有限公司湖北枣阳441200

目的综合评价诃子(Terminalia chebula Retz.,TCR)-铁棒锤(Aconitum pendulum Busch.,APB)不同配比对H9c2心肌细胞毒效关系的影响,寻找两者的配比规律,并探究TCR-APB药对心肌的保护机制。方法以APB为参照,按照1∶1,2∶1,3∶1及4∶1的比... 详细信息

目的综合评价诃子(Terminalia chebula Retz.,TCR)-铁棒锤(Aconitum pendulum Busch.,APB)不同配比对H9c2心肌细胞毒效关系的影响,寻找两者的配比规律,并探究TCR-APB药对心肌的保护机制。方法以APB为参照,按照1∶1,2∶1,3∶1及4∶1的比例配比TCR与APB药材并提取总提物,以戊巴比妥钠构建大鼠H9c2心肌细胞心力衰竭模型,计算4种配比总提物作用于H9c2心肌细胞的IC_(50)与EC_(50)值,比较其安全治疗指数(treatment indices,TI=IC_(50)/EC_(50));并进一步探究TCR-APB药对H9c2心肌细胞活力、心肌指标[乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase,LDH)及肌酸激酶(creatine kinase,CK)]水平、线粒体膜电位(ΔΨ)、活性氧(reactive oxygen species,ROS)水平、钙离子(Ca2+)浓度及TRP基因、钙调节相关基因的mRNA水平。结果TI计算结果显示,TCR与APB以2∶1比例配比时安全范围最好;100 ng·mL^(–1)的APB可显著上调TRPV1、TRPV2及TRPM8mRNA水平,使TRPV4与TRPA1的mRNA水平显著下调,毒性浓度范围下的调节则相反;分子对接结果发现TRPM8对各成分的亲和力均比其他靶点强;最佳配比提取物及其活性单体均可显著提高细胞活力,改善戊巴比妥钠损伤导致的H9c2心肌细胞LDH渗漏、CK水平上升、ΔΨ降低、细胞内ROS水平上升、胞内Ca^(2+)浓度增加以及FKBP1B和TRPM8的mRNA水平下调、RyR2和NOX2的mRNA水平上调等。结论TCR与APB配伍均可缓解H9c2心肌细胞损伤,起到减毒增效的作用,其最佳配比为2∶1,二者配伍可以通过影响TRP基因,特别是TRPM8,调节肌质网中FKBP1B与RyR2基因以及线粒体中ROS水平,纠正Ca^(2+)紊乱,从而保护心肌免受损伤。

关键词：铁棒锤诃子安全治疗指数减毒增效 TRP靶点

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铁棒锤活性品质评价及减毒增效研究

铁棒锤活性品质评价及减毒增效研究

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作者：董悦中南民族大学

学位级别：硕士

目的:本研究拟通过构建体外戊巴比妥钠诱导心力衰竭模型,研究乌头属植物的心肌保护作用及安全范围,并与同属品种进行活性品质比较,建立一种活性导向评价近源药材质量的综合分析方法,为临床选用乌头类药材提供理论依据;采用H9c2细胞模型... 详细信息

目的:本研究拟通过构建体外戊巴比妥钠诱导心力衰竭模型,研究乌头属植物的心肌保护作用及安全范围,并与同属品种进行活性品质比较,建立一种活性导向评价近源药材质量的综合分析方法,为临床选用乌头类药材提供理论依据;采用H9c2细胞模型,对不同配比诃子(TCR)与铁棒锤(APB)的减毒增效作用进行综合评价,寻找两者的最佳配比关系,同时探讨最佳配比对心肌细胞上TRP靶点(TRPV1～V4、TRPA1及TRPM8)的调控作用,并探究TRPM8作用于心肌保护的机制。方法:(1)采集并提取APB、准噶尔乌头(ASS)、苍山乌头(ACFG)、雪上一枝蒿(ABD)及白喉乌头(ALW)五种乌头属植物,以H9c2心肌细胞为对象,对五种药材总生物碱进行了毒效研究,MTT及实时细胞分析仪检测细胞活力,计算IC与EC的比值,比较其安全治疗指数(TI=IC/EC);然后,采用灰色关联分析法,评价各乌头类生物碱在毒效关系中的作用权重;最后,采用网络药理学技术,预测乌头属植物的毒效靶点,并加以验证。(2)以APB为参照,按照1:1、2:1、3:1及4:1的比例配比TCR与APB药材并提取总提物,以H9c2细胞为对象,对四种配比总提物进行了毒效研究;通过细胞活力检测,计算IC与EC的比值,比较TI值,对不同配比提取物的减毒增效作用进行了综合排序;通过q RT-PCR技术,探究毒效浓度下,APB及最佳配比总提物对TRP靶点m RNA的双重调节作用;通过分子对接技术,探讨提取物的主要活性成分与TRP靶点的作用强弱;以8 mg/m L的戊巴比妥钠诱导体外心力衰竭模型,测定细胞活力、心功能指标(LDH及CK)水平、线粒体膜电位(ΔΨ)、活性氧(ROS)水平、钙离子(Ca)浓度及钙调节相关基因的m RNA水平。结果:(1)根据五种药材的TI值,得到了以下活性质量等级:APB>ALW>ACFG>ABD>ASS,其中APB的TI值最大;在药效和毒性的灰色关联分析中,乌头碱的相关系数最高,成分-效应相关性最强;通过网络预测分析,选择AKT1、IL6与KCNH2三个核心靶点及PI3K/AKT通路进行机制验证,结果表明,在药效浓度(100 ng/m L)下,乌头碱和五种药材提取物均可下调AKT1、IL6与KCNH2m RNA水平,在毒性浓度(125μg/m L)下,乌头碱及五种药材提取物可上调H9c2细胞中AKT1与IL6 m RNA水平。(2)根据各配比药物的TI值,得到了以下安全范围等级:TCR与APB配比2:1>3:1>4:1>1:1>APB;100 ng/m L的APB会使TRPV1、TRPV2及TRPM8的m RNA水平显著上调,使TRPV4与TRPA1的m RNA水平显著下调,毒性浓度范围下的调节则相反;通过比较靶点对各成分的亲和力,发现TRPM8对各成分的亲和力均比其它靶点强;最佳配比提取物与其活性单体化合物可显著提高细胞活力,改善戊巴比妥钠损伤导致的大量LDH渗漏、CK水平上升、ΔΨ降低、细胞内ROS水平上升、胞内Ca浓度增加以及钙调节基因中TRPM8和FKBP1B的m RNA水平下调、Ry R2和NOX2的m RNA水平上调等病理现象。结论:乌头属药材在心脏上的双重作用可以通过TI值来评估和规范。灰色关联分析为药材的质量和物质基础提供了一种相对快速、准确的研究方法。乌头碱是乌头属药材的主要药效/毒性物质基础之一,其作用机制可能与AKT、IL6、KCNH2基因和PI3K/AKT通路的调控有关。TCR与APB减毒增效的最佳配伍比例为2:1,二者配伍可以通过影响TRP基因,特别是TRPM8,调节肌质网中FKBP1B与Ry R2基因以及线粒体中ROS水平,调节Ca紊乱,从而保护心肌损伤。

关键词：铁棒锤诃子安全治疗指数灰色关联分析配伍比例 TRP靶点

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