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αO-芋螺毒素GeXIVA[1,2]在糖尿病神经痛模型上的镇痛活性研究与安全性初步评价

αO-芋螺毒素GeXIVA[1,2]在糖尿病神经痛模型上的镇痛活性研究与...

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作者：王敏珠海南大学

学位级别：硕士

芋螺毒素(Conotoxin,Conopeptide)是由生活在热带海洋中的肉食性软体动物芋螺(Conus)的毒腺分泌出来的活性多肽,一般由126个氨基酸残基组成,富含二硫键。它们在序列,二硫键连接和修饰氨基酸方面的多样性不同于陆生动物分泌的肽类毒素和... 详细信息

芋螺毒素(Conotoxin,Conopeptide)是由生活在热带海洋中的肉食性软体动物芋螺(Conus)的毒腺分泌出来的活性多肽,一般由126个氨基酸残基组成,富含二硫键。它们在序列,二硫键连接和修饰氨基酸方面的多样性不同于陆生动物分泌的肽类毒素和蛋白质,能特异性地作用于动物体内各种离子通道和细胞膜上神经递质和激肽受体。具有种类多、分子量小、结构多样、作用靶点广泛、功能专一、作用快等特性。其中作用于烟碱型乙酰胆碱受体(nAChRs)的α-芋螺毒素是最早被发现的亚家族。nAChRs广泛分布于昆虫类、鱼类和人类,遍及中枢和外周神经系统,是由五个跨膜亚基围绕中央孔道对称排列组成的五聚体化合物。已证实nAChRs是筛选、诊断和治疗一大类相关疾病的关键靶点,包括药物滥用及成瘾、神经疼痛、肺癌、精神分裂症、帕金森症、阿尔兹海默症、抑郁、重症肌无力、糖尿病等疑难杂症。最近的研究表明,α9α10nAChRs与神经痛、癌症化疗、乳腺癌、肺癌和伤口愈合等疾病的发病机制密切相关。特异性地作用于α9α10 nAChRs的强阻断剂,为基础神经科学和潜在新型镇痛药物的开发具有重要意义。αO-芋螺毒素GeXIVA[1,2]是本实验室筛选发现的选择性拮抗α9α10 nAChRs的新型配体。本论文研究的目的是针对GeXIVA[1,2]在糖尿病诱发神经病理性疼痛的大鼠模型上镇痛活性进行研究和对它的安全性进行初步评价。采用链脲佐菌素(STZ)单次腹腔注射100 mg/kg成功诱导Ⅰ型糖尿病神经病理性疼痛模型对αO-芋螺毒素GeXIVA[1,2]进行了镇痛药效学活性研究。结果显示,αO-芋螺毒素GeXIVA[1,2]在Ⅰ型糖尿病诱发的神经病理性疼痛模型上显示很好的剂量依赖性镇痛效果,很有意义的是,GeXIVA[1,2]大剂量(20 nmol和50 nmol)单次肌肉注射给药停药后第5、6、7天检测发现仍然保持镇痛活性。为了初步评价αO-芋螺毒素GeXIVA[1,2]的安全性,以昆明种(KM)小鼠为受试动物,给药组每只连续7天肌肉注射10nmol的αO-芋螺毒素GeXIVA[1,2],对照组给予等容积的生理盐水。实验期间监测小鼠的体重变化,观察小鼠的毒性反应,给药结束24 h后,即第8天摘除眼球采血,检测小鼠的血常规、血液生化等指标,同时剖取主要脏器称重,计算脏器系数来评价GeXIVA[1,2]的毒性作用,对该药物剂量安全性进行初步评价。实验结果表明,αO-芋螺毒素GeXIVA[1,2]在本实验剂量范围内安全性好,无明显毒副作用。αO-芋螺毒素GeXIVA[1,2]具有很好的镇痛活性且持续时间长,在一定给药剂量范围内安全性较好,有望开发成为原创性新型镇痛药物,以期为其在临床应用提供理论基础和实验依据。

关键词： αO-芋螺毒素GeXIVA nAChRs 糖尿病神经痛镇痛安全性初步评价

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青蒿琥酯纳米乳注射液的制备与评价

青蒿琥酯纳米乳注射液的制备与评价

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作者：胡宏伟甘肃农业大学

学位级别：硕士

纳米乳(nanoemulsion, NE),也称微乳(microemulsion, ME),是一种透明、热力学稳定且各向同性的胶体分散系。纳米乳作为一种新型给药系统具有物理稳定性好、可经灭菌处理且易于保存、可同时包容不同溶解性的药物、提高药物的稳定性、可... 详细信息

纳米乳(nanoemulsion, NE),也称微乳(microemulsion, ME),是一种透明、热力学稳定且各向同性的胶体分散系。纳米乳作为一种新型给药系统具有物理稳定性好、可经灭菌处理且易于保存、可同时包容不同溶解性的药物、提高药物的稳定性、可促进大分子水溶性药物在人体内的吸收、提高这些药物在体内的利用度、提高难溶性药物的溶解度、具有缓释和靶向作用等优点,近年来,纳米乳的研究受到国内外学者的广泛关注。本研究筛选建立了空白纳米乳载药系统,并制备了青蒿琥酯纳米乳注射液,建立了药物含量的检测方法,对其质量的稳定性、安全性进行了初步评价。依据微乳形成的原理,用伪三元相图,对空白纳米乳形成的影响因素进行研究,筛选和建立了纳米乳载药系统的组方。载药系统的影响因素考察结果显示,在能形成纳米乳范围内,表面活性剂HLB值越大,纳米乳区越大;助表面活性剂的链越短,纳米乳区越大;油相的HLB值与混合表面活性剂的HLB值越匹配,纳米乳区越大;表面活性剂与助表面活性剂的比值(Km)越恰当,纳米乳区越大;在一定范围内,不同浓度电解质及药物的加入对纳米乳区的影响不大。以建立的纳米乳载药系统为基础,制备了青蒿琥酯纳米乳注射液并对其质量进行评价。结果表明,制备的青蒿琥酯纳米乳的三个配方均是澄清透明的球状液滴液体,空白纳米乳平均粒径为50nm,青蒿琥酯纳米乳平均粒径为57.79nm;理化性质、常温留样观察、加速试验等研究结果表明,制备的青蒿琥酯纳米乳质量稳定。建立青蒿琥酯纳米乳含量检测的高效液相色谱(HPLC)分析方法。结果表明,建立的标准曲线在10～100μg/mL范围内线性关系良好,其平均回收率为97.6%,回收率的RSD为1.10%、日间和日内精密度的RSD小于1.8%,分析方法回收率高、精密度和重复性好,可用于青蒿琥酯纳米乳注射液的质量控制。通过小鼠口服和腹腔注射急性毒性试验、家兔眼刺激、肌肉注射刺激和溶血性试验对不同配方青蒿琥酯纳米乳的安全性进行初步评价。急性毒性试验结果表明,小鼠口服配方一(AS1)的LD50为7.76g/kg·BW,配方二(AS2)的LD50为7.56g/kg·BW,配方三(AS3) )的LD0为15g/kg·BW;小鼠腹腔注射AS3的LD0为15g/kg·BW,青蒿琥酯纳米乳的三个配方均为实际无毒。刺激性试验结果表明,AS1为重度刺激,AS2为轻度刺激,AS3无刺激性。溶血性试验结果表明,AS1和AS2均有部分溶血现象出现,AS3无溶血。AS3的安全性优于AS1和AS2,适合于进一步研究。本研究制备了稳定性好、安全、使用方便的青蒿琥酯纳米乳注射液,有效地克服了青蒿琥酯现有剂型稳定性差、临床使用不方便等缺陷,并对其质量及安全性进行了初步评价,为青蒿琥酯新剂型的进一步开发奠定了基础。

关键词：青蒿琥酯纳米乳注射液安全性初步评价

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