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威罗菲尼治疗BRAFV600E突变型转移性结直肠癌的个案报道并文献复习

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威罗菲尼治疗BRAFV600E突变型转移性结直肠癌的个案报道并文献复习

作者：赵红飞蚌埠医学院

学位级别：硕士

威罗菲尼(Vemurafenib)是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶抑制剂,其相对分子量较小并可口服利用。美国食品及药物管理局(Food and Drug Administration,FDA)在2011年8月17日批准威罗菲尼治疗BRAF 突变型的成人不能手术切除或转移性的黑色素... 详细信息

威罗菲尼(Vemurafenib)是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶抑制剂,其相对分子量较小并可口服利用。美国食品及药物管理局(Food and Drug Administration,FDA)在2011年8月17日批准威罗菲尼治疗BRAF 突变型的成人不能手术切除或转移性的黑色素瘤。结直肠癌(Colorectal Cancer,CRC)是引起癌症相关发病率和死亡率最高的疾病之一,而分子靶向药物的研发及个体化治疗使患者受益匪浅。在结直肠癌中,BRAF的突变率约为9.6%,其中90%是因第15号外显子第1799位点的胸腺嘧啶(T)突变为腺嘌呤(A),使其编码产物的第600位氨基酸由缬氨酸(V)转变为谷氨酸(E)。携带有BRAF 突变的结直肠癌患者预后较差。BRAF抑制剂是BRAF 突变的结直肠癌靶向治疗的最新方法。在本例报告中,我们分享了BRAF抑制剂威罗菲尼治疗BRAF 突变型左半结肠腺癌的经验并进行了相关文献复习。文中我们报道的是一位53岁的BRAF 突变的晚期左半结肠腺癌男性患者,在二线治疗失败后使用威罗菲尼获得了8个月的无进展生存期,总生存期达11个月,而BRAF 突变的结直肠腺癌患者的预期总生存期仅为4.7个月。综上所述,BRAF抑制剂的出现为治疗BRAF 突变型结直肠癌提供了新的方法。

关键词：威罗菲尼 BRAF BRAF抑制剂结直肠癌靶向治疗

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BRAF抑制剂威罗菲尼的合成工艺研究

中国药物化学杂志 2021年第6期31卷 431-437页

作者：李玮丁怀伟浙江中医药大学中医药科学院浙江杭州310000 沈阳药科大学制药工程学院辽宁沈阳110016

目的改进威罗菲尼的合成工艺。方法以2,6-二氟苯甲酸(2)为起始原料,经硝化、羧基保护、硝基还原、磺酰胺化、水解反应得到中间体9;5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶与4-氯苯硼酸经Suzuki偶联反应得到中间体12;中间体9与12发生Friedel-Crafts... 详细信息

目的改进威罗菲尼的合成工艺。方法以2,6-二氟苯甲酸(2)为起始原料,经硝化、羧基保护、硝基还原、磺酰胺化、水解反应得到中间体9;5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶与4-氯苯硼酸经Suzuki偶联反应得到中间体12;中间体9与12发生Friedel-Crafts酰基化反应得到目标产物威罗菲尼。结果与结论本合成路线共8步反应,总收率为43.80%(以2,6-二氟苯甲酸计),纯度为99.91%(HPLC法),目标产物与中间体的结构经质谱、核磁共振谱确证。该路线原料廉价易得、反应条件温和、操作简单,可为进一步工业化生产提供参考。

关键词： BRAF抑制剂威罗菲尼合成工艺

威罗菲尼和易普利单抗治疗恶性黑色素瘤中继发耐药机制的研究进展

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世界临床药物 2014年第6期35卷 I0005-I0008页

作者：王传振马淑梅王娟陈秀华中国医药工业研究总院上海医药工业研究院创新药物与制药工艺国家重点实验室上海200437

酪氨酸激酶抑制剂威罗菲尼和抗免疫抑制剂易普利单抗于2011年获美国食品药品管理局批准用于恶性黑色素瘤(MM)的治疗。通过研究靶向药物和免疫药物的耐药机制,发现肿瘤微环境、信号转导通路及细胞因子等在继发耐药中均具有重要作用。本... 详细信息

酪氨酸激酶抑制剂威罗菲尼和抗免疫抑制剂易普利单抗于2011年获美国食品药品管理局批准用于恶性黑色素瘤(MM)的治疗。通过研究靶向药物和免疫药物的耐药机制,发现肿瘤微环境、信号转导通路及细胞因子等在继发耐药中均具有重要作用。本文简要综述上述两药的继发耐药机制和克服耐药策略的研究进展。

关键词：恶性黑色素瘤威罗菲尼易普利单抗耐药

威罗菲尼治疗BRAF^(V600E)突变型转移性结肠癌1例

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医学理论与实践 2019年第7期32卷 1052-1053页

作者：赵红飞汪子书蚌埠医学院第一附属医院肿瘤内科安徽省蚌埠市233000

1 病例资料患者,男性,53岁,于2014年9月8日以“右上腹部隐痛1周”为主诉入院。曾于2013年7月23日行“左半结肠癌根治术”,术中探查肝、胆、脾、胃未见异常,肿块位于降结肠与乙状结肠交界处。术后病理示:结肠腺癌,Ⅱ~Ⅲ级,溃疡型,肿块局... 详细信息

1 病例资料患者,男性,53岁,于2014年9月8日以“右上腹部隐痛1周”为主诉入院。曾于2013年7月23日行“左半结肠癌根治术”,术中探查肝、胆、脾、胃未见异常,肿块位于降结肠与乙状结肠交界处。术后病理示:结肠腺癌,Ⅱ~Ⅲ级,溃疡型,肿块局部浸润至浆膜层,肿块旁淋巴结(+)1/1,上下切缘(-)。行K-ras监测提示未见突变。术后予以FOLFOX4方案化疗8周期,末次化疗时间2014年1月20日。查体:神志清楚,肝区压痛(+),肝肋下未触及。2014年9月9日复查CA199:>1 200KU/L;上腹部CT增强CT示:肝左叶低密度影,伴有轻度强化。肝穿刺病理示:腺癌。

关键词：威罗菲尼 BRAF^V600E 突变转移性结肠癌

间歇给药联合ERK1/2-MITF通路激活剂抑制耐药黑色素瘤细胞增殖的研究

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中国热带医学 2022年第2期22卷 106-111,122页

作者：姚琳阮杰林紫均袁源邱思仪蒋智文郑慧玲彭健愉孙明轩刘新光孙雪荣广东医科大学广东省医学分子诊断重点实验室衰老研究所广东东莞523808 广东医科大学医学技术学院广东东莞523808 广东医科大学基础医学院广东东莞523808 广东医科大学生物化学与分子生物学研究所广东东莞523808

目的探讨ERK1/2通路在耐药黑色素瘤药物成瘾性中的作用,并在此基础上,探究间歇性给药联合ERK1/2-MITF通路激活剂对耐药黑色素瘤细胞增殖的影响。方法体外培养黑色素瘤药物敏感株(A375和M14细胞)和对威罗菲尼耐受的细胞株(A375/R0.5、A37... 详细信息

目的探讨ERK1/2通路在耐药黑色素瘤药物成瘾性中的作用,并在此基础上,探究间歇性给药联合ERK1/2-MITF通路激活剂对耐药黑色素瘤细胞增殖的影响。方法体外培养黑色素瘤药物敏感株(A375和M14细胞)和对威罗菲尼耐受的细胞株(A375/R0.5、A375/R2.0、M14/R0.5和M14/R2.0),用MEK抑制剂U0126抑制ERK1/2激活,用Western-blot检测ERK1/2等蛋白的表达,用克隆形成实验观察细胞的增殖能力。利用活性分子TBHQ激活ERK1/2通路,利用ML329抑制MITF,二者均可上调ERK1/2-MITF通路活性,导致下游MITF抑制。采用耐药细胞A375/R2.0观察“撤除威罗菲尼”联合“TBHQ或ML329”对细胞增殖的影响。结果克隆形成实验显示,在撤除威罗菲尼后,耐药细胞增殖减慢,如在撤药同时,用MEK抑制剂U0126抑制ERK1/2活化,可逆转撤药导致的增殖抑制,证明ERK1/2活化是耐药细胞药物成瘾性的关键机制。相反,如在撤除威罗菲尼同时,添加ERK1/2激活剂TBHQ或MITF抑制剂ML329,以进一步激活ERK1/2-MITF通路,结果发现,二者均可进一步抑制耐药细胞的增殖,提示撤药和ERK1/2-MITF通路活化产生了协同抑瘤效应。结论本研究从新的角度证明了ERK1/2通路在耐药黑色素瘤细胞药物成瘾性中的作用,并提示间歇性给药联合ERK1/2-MITF通路激活剂可更有效地抑制耐药黑色素瘤增殖,有望为防治黑色素瘤耐药提供新思路。

关键词：黑色素瘤威罗菲尼药物成瘾性间歇性治疗 ERK1/2通路

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朗格汉斯细胞组织细胞增生症的研究进展

中国实验血液学杂志 2020年第1期28卷 354-358页

作者：范枝俏潘耀柱刘萍樊文静白海中国人民解放军联勤保障部队第940医院血液科甘肃兰州730050 甘肃中医药大学甘肃兰州730000

朗格汉斯细胞组织细胞增生症(LCH)是一种起源于骨髓树突状细胞的疾病,因RAS-RAF-MEK-ERK信号通路中重现性体细胞BRAF-V600E点突变的发现,故将其归为肿瘤性疾病。LCH的临床表现广泛,以克隆性病理组织细胞组成的肉芽肿病变为特征,根据病... 详细信息

朗格汉斯细胞组织细胞增生症(LCH)是一种起源于骨髓树突状细胞的疾病,因RAS-RAF-MEK-ERK信号通路中重现性体细胞BRAF-V600E点突变的发现,故将其归为肿瘤性疾病。LCH的临床表现广泛,以克隆性病理组织细胞组成的肉芽肿病变为特征,根据病变部位及浸润风险器官的不同分为单系统疾病、无风险器官浸润的多系统疾病和风险器官浸润的多系统疾病。通过免疫组化病理性树突状细胞特异性标志CD1α^+和/或CD207^+确诊,根据风险分层以制定联合化疗和靶向治疗的方案及强度,预后与风险器官浸润、初始治疗反应和BRAF突变相关。由于发病率低且缺乏系统性认识,临床对此疾病了解不足,导致误诊和误治率高。本文就LCH的发病机制、临床表现、诊断和治疗作一综述,为临床诊治该类疾病提供理论依据。

关键词：朗格汉斯细胞组织细胞增生症 BRAF-V600E突变 MAP2K1突变威罗菲尼

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BRAF突变的黑色素瘤耐药机制研究进展

中国药理学通报 2013年第10期29卷 1349-1351页

作者：刘兆国范方田韦忠红王爱云陈文星郑仕中陆茵南京中医药大学药学院江苏省中药药效与安全性评价重点实验室江苏南京210046

黑色素瘤是一种发生于黑色素细胞的恶性肿瘤,临床研究发现在晚期黑色素瘤患者中发生了BRAF(V600E)的突变。目前,临床上已批准的用于治疗BRAF突变黑色素瘤的靶向药物(如ipilimumab和vemurafenib)对黑色素瘤患者有很高的效率,与化疗相比... 详细信息

黑色素瘤是一种发生于黑色素细胞的恶性肿瘤,临床研究发现在晚期黑色素瘤患者中发生了BRAF(V600E)的突变。目前,临床上已批准的用于治疗BRAF突变黑色素瘤的靶向药物(如ipilimumab和vemurafenib)对黑色素瘤患者有很高的效率,与化疗相比能够明显延长无进展生存期和总生存期,但这些药物在体内所产生的效应是短暂的,大多数患者在不到1年内就会产生耐药。基于BRAF突变黑色素瘤耐药的现状,近几年对于其耐药机制的研究逐渐增多,该文对目前BRAF突变黑色素瘤耐药机制的研究进展及临床治疗策略进行综述,为临床的后续研究和治疗提供参考。

关键词：黑色素瘤 BRAF突变威罗菲尼耐药分子机制治疗策略

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恶性黑色素瘤的分子靶向药物治疗研究进展

医药导报 2012年第10期31卷 1333-1336页

作者：王尔兵王肇炎湖南省肿瘤医院药学部长沙410013 湖南省肿瘤医院内科长沙410013

恶性黑色素瘤(MM)是预后不良的疾病。转移性MM现可用的全身治疗、化疗和免疫治疗,有效率低,有效持续时间短,5年生存率<10%,急需有效的新治疗方法。细胞毒T-淋巴细胞抗原-4(CTLA-4)抗体——易普利单抗(ipilimumab)和tremelimumab已在临... 详细信息

恶性黑色素瘤(MM)是预后不良的疾病。转移性MM现可用的全身治疗、化疗和免疫治疗,有效率低,有效持续时间短,5年生存率威罗菲尼(Vemurafenib,PLX4032)是癌基因BRAF激酶抑制剂,对未曾治疗有BRAF(V600E)突变的MM患者有很高的有效率,且能延长无进展生存期和总生存期。因此,美国食品药品管理局(FDA)先后批准应用ipilimumab和vemurafenib治疗晚期MM患者。临床试验化疗或靶向药联合应用可能更有益。其他靶向药物,包括血管生成和雷帕霉素靶蛋白抑制剂正在研究。

关键词：分子靶向药物易普利单抗威罗菲尼黑色素瘤,恶性化疗