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基于UPLC-MS/MS的大黄酸偶联物载药胶束在大鼠及比格犬体内药动学研究

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中国药学杂志 2023年第17期58卷 1573-1581页

作者：陆伟利欧阳惠枝李崇仙许雪雅郑雅玲王晓颖徐伟福建中医药大学药学院福州350122

目的建立准确可靠的大鼠、比格犬体内紫杉醇(paclitaxel,PTX)血药浓度的超高效液相色谱-串联质谱(UPLC-MS/MS)含量测定方法,对大鼠尾静脉注射、比格犬静脉滴注泰素Ⓡ(TaxolⓇ)注射液和载紫杉醇的D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(D-α-toc... 详细信息

目的建立准确可靠的大鼠、比格犬体内紫杉醇(paclitaxel,PTX)血药浓度的超高效液相色谱-串联质谱(UPLC-MS/MS)含量测定方法,对大鼠尾静脉注射、比格犬静脉滴注泰素Ⓡ(TaxolⓇ)注射液和载紫杉醇的D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(D-α-tocopheryl polyethylene glycol 1000 succinate,TPGS)修饰的羧甲基壳聚糖(carboxymethyl chitosan,CMCS)-大黄酸(rhein,Rh)偶联物(PTX/TPGS-CR)纳米胶束后的药动学进行研究。方法测定PTX/TPGS-CR胶束与0.9%氯化钠注射液、质量分数5%葡萄糖注射液输液配伍稳定性。血浆样品采用甲基叔丁基醚进行提取,通过UPLC-MS/MS分析测定大鼠尾静脉注射、比格犬静脉滴注PTX/TPGS-CR胶束和TaxolⓇ后血浆样品中的药物浓度,绘制药-时曲线并计算药动学参数。结果PTX/TPGS-CR胶束在0.9%氯化钠注射液复溶后8 h内粒径均无明显变化,无沉淀现象,粒径和多分散系数(polydispersity,PDI)较小。PTX/TPGS-CR胶束在大鼠和比格犬体内均符合三室模型分布。在大鼠体内,PTX/TPGS-CR胶束与TaxolⓇ的生物半衰期(biological half-life,t1/2)分别是70.93、4.98 h。与TaxolⓇ相比,PTX/TPGS-CR胶束的t1/2、平均滞留时间(mean residence time,MRT)明显延长,药-时曲线下面积(area under the cure,AUC)显著增加,分布更广且清除率(clearance,CL)更低,初步验证了PTX/TPGS-CR胶束在体内的长循环特征,并且能够提高PTX的生物利用度;在比格犬体内药动学结果显示,PTX/TPGS-CR胶束与TaxolⓇ的t1/2分别是113.09、30.37 h,MRT0-∞分别为145.02、35.78 h,PTX/TPGS-CR胶束也能延长PTX在比格犬体内的t1/2和MRT。结论PTX/TPGS-CR胶束能明显改善PTX在体内的药动学特征。

关键词：紫杉醇聚合物胶束大黄酸偶联物药动学

载紫杉醇的大黄酸偶联物胶束在荷瘤小鼠体内药效学研究

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中国药学杂志 2024年第7期59卷 605-611页

作者：陆伟利欧阳惠枝许雪雅李崇仙郑雅玲王晓颖徐伟福建中医药大学药学院福州350122

目的研究载紫杉醇(paclitaxel, PTX)的D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(TPGS)修饰的羧甲基壳聚糖-大黄酸偶联物胶束(PTX/TPGS-CR胶束)在荷瘤小鼠体内的药效学。方法测定PTX/TPGS-CR胶束的pH值及渗透压。采用Balb/c小鼠建立4T1皮下移... 详细信息

目的研究载紫杉醇(paclitaxel, PTX)的D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(TPGS)修饰的羧甲基壳聚糖-大黄酸偶联物胶束(PTX/TPGS-CR胶束)在荷瘤小鼠体内的药效学。方法测定PTX/TPGS-CR胶束的pH值及渗透压。采用Balb/c小鼠建立4T1皮下移植瘤模型,以Taxol^(■)作为阳性对照,以肿瘤生长曲线、抑瘤率等为主要考察指标,通过观察小鼠的体质量变化、脏器指数、病理组织HE染色切片,测定各组肿瘤组织样品P-糖蛋白(P-gp)蛋白表达情况,考察PTX/TPGS-CR胶束的安全性和有效性。结果 PTX/TPGS-CR胶束溶液的pH值与0.9%氯化钠注射液的pH值相近(5.0~7.0),渗透压为736.6~757.2 kPa。Taxol^(■)和PTX/TPGS-CR胶束低、中、高剂量组的抑瘤率分别为29.91%、20.87%、41.06%及41.84%。PTX/TPGS-CR胶束制剂的抑瘤效果优于同剂量Taxol^(■)(P<0.05),且对抑瘤效果显示剂量依赖性特征。给药期间,同等剂量下PTX/TPGS-CR胶束组小鼠体质量、器官未受到明显的影响,证明其安全性良好;肿瘤组织P-gp表达结果显示TPGS-CR胶束具有抑制P-gp表达的作用。结论 PTX/TPGS-CR胶束制剂是一种高效、低毒的纳米制剂;其具有良好的抑瘤效果,能降低PTX的毒副作用;并能通过抑制P-gp表达从而提高肿瘤细胞对PTX的敏感性,有利于肿瘤的治疗。

关键词：紫杉醇聚合物胶束大黄酸偶联物药效学

载紫杉醇的PEG修饰的大黄酸偶联物胶束的表征、体外释放及药动学研究

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中国现代应用药学 2023年第7期40卷 865-872页

作者：郑雅玲王夏英许雪雅林亚娟徐伟王晓颖福建中医药大学福州350122

目的对载紫杉醇(paclitaxel,PTX)的聚乙二醇修饰的大黄酸偶联物[PEGylatedcarboxymethylchiosan-rhein conjugate(polymeric),PTX/CRmP]胶束进行形态与结构表征,考察其体外(模拟血液环境中)释放情况及药动学特征。方法通过透射电镜(transmission electron microscopy,TEM)、差示扫描量热法(differential scanning calorimetry,DSC)、X射线衍射(X-ray diffraction,XRD)对胶束的粒径、形态及结构等方面进行评价;在pH 7.4磷酸盐缓冲液(含0.8 mol·L^(-1)水杨酸钠)中进行PTX/CRmP胶束的体外释放研究,计算PTX的累积释放率,绘制累积释放曲线;以大鼠为模型,尾静脉注射PTX/CRmP胶束后,通过药-时曲线、药动学参数等对其进行药动学研究。结果TEM显示PTX/CRmP胶束呈类球形,粒径约160 nm,分布均匀;DSC和XRD显示PTX几乎全部被CPmP胶束包载入其内核中。PTX/CRmP胶束在pH7.4磷酸盐缓冲液(含0.8 mol·L^(-1)水杨酸钠)中24 h内累积释放率为92.2%,药物释放速率显著慢于Taxol■。药动学研究表明,与Taxol?组相比,PTX/CRmP胶束中药物的分布和消除较慢,药-时曲线下面积显著增加,CRmP胶束能延长PTX半衰期及其在血液循环系统中的循环时间。结论CRmP偶联物物理包载PTX于内核中所得的PTX/CRmP胶束,粒径小,在体外模拟血液pH环境中缓释,PTX生物利用度提高。

关键词：聚合物胶束大黄酸偶联物紫杉醇体外释放药动学

大黄酸偶联物复合口服吸收促进剂及其递送紫杉醇的研究

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大黄酸偶联物复合口服吸收促进剂及其递送紫杉醇的研究

作者：邱梁桢福建中医药大学

学位级别：硕士

口服给药是众多给药途径中最容易被患者接受的一种,能大大提高药物顺应性。但由于紫杉醇的理化性质,口服给药后其渗透性差,生物利用度低。利用两亲性高分子聚合物作为口服吸收促进剂是解决此问题的有效手段。1 TPGS-CR偶联物的合成、表... 详细信息

口服给药是众多给药途径中最容易被患者接受的一种,能大大提高药物顺应性。但由于紫杉醇的理化性质,口服给药后其渗透性差,生物利用度低。利用两亲性高分子聚合物作为口服吸收促进剂是解决此问题的有效手段。1 TPGS-CR偶联物的合成、表征及自组装行为研究本课题以羧甲基壳聚糖（CMCS）为骨架材料,通过酰化反应,将TPGS与R接枝于CMCS上,形成TPGS修饰的羧甲基壳聚糖-大黄酸（TPGS-CR）偶联物。使用FT-IR、1H-NMR、DSC方法对TPGS-CR偶联物进行结构表征,结果表明TPGS-CR偶联物合成功。通过UV法测R取代度,HPLC法测定TPGS的取代度,荧光分光光度法测定CMC值,DLS法测定胶束的粒径、分布及电位。综合各因素,确定TPGS:CMCS:R（0.5:1:1）为最佳合成投料比,此时R的摩尔取代度为（6.44±0.83）%,TPGS摩尔取代度为（0.28±0.06）%,粒径为（121.8±18.8）nm,Zeta电位为（-31.8±0.5）m V。TPGS-CR偶联物可在水中自组装成聚合物胶束,TPGS-CR胶束在室温环境下放置粒径稳定。2 PTX/TPGS-CR纳米胶束的制备及其性质研究以载药量、包封率和粒径为主要考察指标,通过单因素考察,确定最佳载药的工艺。考察了不同投料比对的TPGS-CR偶联物载体对载药能力的影响,当TPGS:R投料比为0.5:1时,合成的TPGS-CR偶联物所形成的TPGS-CR胶束的载药量为（44.05±0.59）%,包封率为（78.59±1.80）%,载药能力为最佳。对PTX/TPGS-CR纳米胶束的冻干保护剂进行考察,优选出0.4%蔗糖作为PTX/TPGS-CR纳米胶束冻干制剂的冻干保护剂,所得冻干品为黄色疏松海绵状,外观光洁平整饱满,复溶效果较好,储存稳定性较好。3 PTX/TPGS-CR纳米胶束的体外释放研究研究了PTX/TPGS-CR纳米胶束在p H 7.4 PBS及人工胃肠液中的稳定性,结果显示,PTX/TPGS-CR纳米胶束在人工肠液及p H7.4 PBS比较稳定;在人工胃液中会因为溶液酸性p H而略有聚集现象。体外释放研究结果表明,PTX/TPGS-CR纳米胶束在p H7.4的PBS条件下72 h累计释放了62.44%,PTX/TPGS-CR载药胶束表现出较明显的缓释特征。4 PTX/TPGS-CR纳米胶束的大鼠在体肠吸收研究建立了大鼠的在体肠吸收实验方法,考察了各PTX制剂在肠道的吸收情况。确定了十二指肠为PTX/TPGS-CR纳米胶束的优势吸收肠段。PTX/TPGS-CR纳米胶束组与Taxol?组相比,其吸收动力学参数Ka和Peff有显著提高,说明其对PTX具有促吸收作用。5 PTX/TPGS-CR纳米胶束的体内药动学研究与组织分布本章建立了PTX血浆样品的液质串联（LC-MS）分析方法。以大鼠为模型动物进行了药动学实验,考察了各PTX制剂在大鼠体内药动学行为。PTX/TPGS-CR纳米胶束能提高PTX口服生物利用度。使用环境响应型荧光探针P2作为活体荧光的标记物,考察PTX/TPGS-CR纳米胶束在体内的分布情况。PTX/TPGS-CR纳米胶束在胃肠道中会停留12 h,吸收后主要集中于肝脏,也能到达肿瘤组织,这可使药物到达肿瘤部位发挥治疗作用。6 PTX/TPGS-CR纳米胶束的体内外药效学研究本章通过细胞摄取实验得知,PTX/TPGS-CR纳米胶束能被细胞摄取,从而对细胞起杀伤作用。从细胞毒实验可以得出TPGS-CR偶联物在短时间内安全性较高,而PTX/TPGS-CR纳米胶束的细胞毒性表现出较强的时间依赖性和浓度依赖性。采用H-22荷瘤小鼠为动物模型,对PTX/TPGS-CR纳米胶束进行体内药效学初步评价。通过肿瘤体积生长曲线、瘤重及抑瘤率、小鼠体重生长曲线等综合考察,各PTX制剂均有抑瘤效果,PTX/TPGS-CR纳米胶束组瘤重最小,抑瘤率达到54.24%（P<0.05）,是Taxol?组抑瘤率的1.72倍,抑瘤效果最好,且抑瘤的同时体重增长,精神状态良好,肿瘤无明显扩散,说明PTX/TPGS-CR纳米胶束抑瘤的同时还能降低PTX的毒副作用。

关键词：羧甲基壳聚糖大黄酸偶联物 TPGS 紫杉醇口服

基于UPLC-MS/MS的大黄酸偶联物载药胶束在大鼠及比格犬体内药代动力学研究

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中国药学杂志 2023年

作者：陆伟利欧阳惠枝李崇仙许雪雅郑雅玲王晓颖徐伟福建中医药大学药学院

目的建立准确可靠的大鼠、比格犬体内紫杉醇（paclitaxel，PTX）血药浓度的超高效液相色谱-串联质谱（UPLC-MS/MS）含量测定方法，对大鼠尾静脉注射、比格犬静脉滴注泰素?(Taxol?)注射液和载紫杉醇的D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯... 详细信息

目的建立准确可靠的大鼠、比格犬体内紫杉醇（paclitaxel，PTX）血药浓度的超高效液相色谱-串联质谱（UPLC-MS/MS）含量测定方法，对大鼠尾静脉注射、比格犬静脉滴注泰素?(Taxol?)注射液和载紫杉醇的D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯（D-α-tocopheryl polyethylene glycol 1000 succinate，TPGS）修饰的羧甲基壳聚糖（carboxymethyl chitosan，CMCS）-大黄酸（rhein，Rh）偶联物（PTX/TPGS-CR）纳米胶束后的药代动力学进行研究。方法测定PTX/TPGS-CR胶束与0.9%氯化钠注射液、5%葡萄糖注射液输液配伍稳定性。血浆样品采用甲基叔丁基醚进行提取，通过UPLC-MS/MS分析测定大鼠尾静脉注射、比格犬静脉滴注PTX/TPGS-CR胶束和Taxol?后血浆样品中的药物浓度，绘制药-时曲线并计算药代动力学参数。结果 PTX/TPGS-CR胶束在0.9%氯化钠注射液复溶后8 h内粒径均无明显变化，无沉淀现象，粒径和PDI较小。PTX/TPGS-CR胶束在大鼠和比格犬体内均符合三室模型分布。在大鼠体内，PTX/TPGS-CR胶束与Taxol?的生物半衰期(biological half-life，t1/2)分别是70.93、4.98 h。与Taxol?相比，PTX/TPGS-CR胶束的t1/2、平均滞留时间（mean residence time，MRT）明显延长，药时曲线下面积（area under the cure，AUC）显著增加，分布更广且清除率（clearance，CL）更低，初步验证了PTX/TPGS-CR胶束在体内的长循环特征，并且能够提高PTX的生物利用度；在比格犬体内药代动力学结果显示，PTX/TPGS-CR胶束与Taxol?的t1/2分别是113.09、30.37 h，MRT0-∞分别为145.02、35.78 h，PTX/TPGS-CR胶束也能延长PTX在比格犬体内的t1/2和MRT。结论 PTX/TPGS-CR胶束能明显改善PTX在体内的药代动力学特征。

关键词：紫杉醇聚合物胶束大黄酸偶联物药代动力学

载紫杉醇聚乙二醇修饰的大黄酸偶联物胶束制剂稳定性研究

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福建中医药 2022年第8期53卷 23-26页

作者：陆伟利王夏英许雪雅郑雅玲徐伟王晓颖福建中医药大学药学院福建福州350122

目的优选载紫杉醇(PTX)聚乙二醇(PEG)修饰的大黄酸偶联物胶束(PTX/CRmP胶束)的冻干保护剂,并对添加最佳冻干保护剂后的PTX/CRmP胶束制剂稳定性进行评价。方法以PTX/CRmP胶束制剂的外观、复溶性、粒径、多分散系数(PDI)、载药量及包封率... 详细信息

目的优选载紫杉醇(PTX)聚乙二醇(PEG)修饰的大黄酸偶联物胶束(PTX/CRmP胶束)的冻干保护剂,并对添加最佳冻干保护剂后的PTX/CRmP胶束制剂稳定性进行评价。方法以PTX/CRmP胶束制剂的外观、复溶性、粒径、多分散系数(PDI)、载药量及包封率作为指标,优选分别以0.1%、0.2%、0.4%葡萄糖、甘露醇、蔗糖、乳糖作为冻干保护剂的最佳方案;并探讨添加最佳冻干保护剂的PTX/CRmP胶束制剂与注射用水、0.9%氯化钠注射液、5%葡萄糖注射液进行配伍后以及在高温、高湿、长期储存条件下的稳定性。结果以0.2%甘露醇作为冻干保护剂的PTX/CRmP胶束制剂具有良好的外观及复溶性、较高的载药量和包封率、较小的粒径与PDI,故0.2%甘露醇是最佳冻干保护剂;添加0.2%甘露醇的PTX/CRmP胶束制剂与0.9%氯化钠溶液配伍后,在24 h内粒径、PDI均有减小,故选0.9%氯化钠作为最佳配伍溶剂;在高温、高湿以及储存3个月的条件下,添加0.2%甘露醇的PTX/CRmP胶束制剂的外观、粒径、载药量及包封率、PDI、电位均无明显变化,稳定性良好。结论添加0.2%甘露醇的PTX/CRmP胶束制剂外观良好,粒径分布均匀,复溶性优良,复溶后的载药量、包封率以及胶束稳定性较高,可置于室温条件下保存,长期储存稳定性好。

关键词：聚合物胶束紫杉醇大黄酸偶联物 0.2%甘露醇稳定性