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大麻素2型受体激活对钛颗粒诱导成骨细胞凋亡的干预作用

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中国组织工程研究 2016年第43期20卷 6431-6437页

作者：裴方周冰郑伟沈振宇王琛仇尚郭开今徐州医学院附属医院江苏省徐州市221002

背景:成骨细胞凋亡而导致的成骨减少是最终假体松动的重要原因,大麻素2型受体的激活可促进成骨细胞的增殖,减少细胞凋亡率的发生。目的:探讨钛颗粒负荷下,大麻素2型受体激动剂HU-308对成骨细胞株MC3T3-E1凋亡的抑制作用及保护机制。方法... 详细信息

背景:成骨细胞凋亡而导致的成骨减少是最终假体松动的重要原因,大麻素2型受体的激活可促进成骨细胞的增殖,减少细胞凋亡率的发生。目的:探讨钛颗粒负荷下,大麻素2型受体激动剂HU-308对成骨细胞株MC3T3-E1凋亡的抑制作用及保护机制。方法:将体外培养的小鼠成骨细胞MC3T3-E1分5组培养,空白对照组以常规细胞培养基培养;钛颗粒组以含2.5 g/L钛颗粒的细胞培养基培养;低浓度药物组以含2.5 g/L钛颗粒+10^(-9) mol/L HU-308的细胞培养基培养;中浓度药物组以含2.5 g/L钛颗粒+10^(-8) mol/L HU-308的细胞培养基培养;高浓度药物组以含2.5 g/L钛颗粒+10^(-7)mol/L HU-308的细胞培养基培养。培养48 h,检测各组细胞增殖活性、凋亡、细胞内活性氧水平、线粒体膜电位水平及Caspase-3活性。结果与结论:(1)与空白对照组比较,钛颗粒组细胞增殖活性、线粒体膜电位水平明显下降(P2)与钛颗粒组比较,高浓度药物组细胞增殖活性、线粒体膜电位水平升高(P<0.05),中、高浓度药物组细胞凋亡率、细胞内活性氧水平、Caspase-3活性降低(P<0.01或P<0.05);(3)结果表明,HU-308能有效逆转钛颗粒对MC3T3-E1成骨细胞活性的抑制及促凋亡作用,而这些保护作用可能是HU-308通过调节细胞内活性氧水平、提升线粒体膜电位水平及Caspase-3活性来实现的。

关键词：钛成骨细胞细胞凋亡组织工程生物材料骨生物材料大麻素2型受体钛颗粒 MC3T3-E1细胞细胞内活性氧水平线粒体膜电位 Caspase-3活性流式细胞酶联免疫吸附实验

大麻素2型受体激动剂JWH-015对阿尔茨海默病样小鼠认知功能的改善作用及其可能机制

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国际药学研究杂志 2017年第6期44卷 537-543页

作者：李超史敬璞王立宽贾慧群王勃李锦河北医科大学第四医院麻醉科石家庄050017 军事医学科学院毒物药物研究所北京100850

目的观察大麻素2型受体(CB2R)激动剂JWH-015对阿尔茨海默病(AD)小鼠认知功能下降的改善作用,并探讨其作用机制是否与脑内小胶质细胞激活表型转化密切相关。方法 20只成年雄性C57BL/6J小鼠随机分为溶剂对照组、JWH-015对照组、AD模型组和... 详细信息

目的观察大麻素2型受体(CB2R)激动剂JWH-015对阿尔茨海默病(AD)小鼠认知功能下降的改善作用,并探讨其作用机制是否与脑内小胶质细胞激活表型转化密切相关。方法 20只成年雄性C57BL/6J小鼠随机分为溶剂对照组、JWH-015对照组、AD模型组和JWH-015治疗组。侧脑室注射4μg寡聚态β-淀粉样蛋白1-42(Aβ1-42)和等体积生理盐水构建AD模型和模型对照组后,分别接受连续3周腹腔注射JWH-015 0.5 mg/kg或等量溶剂处理。采用新物体识别实验检测小鼠认知功能;实时定量PCR方法检测皮质、海马脑区M1型小胶质细胞标记分子诱导型一氧化氮合酶(i NOS)和M2型小胶质细胞标志物几丁质酶3样蛋白(Ym1/2)m RNA表达水平。同时,取15只CB2R基因敲除C57BL/6J小鼠(CB2RKO)和5只同窝野生型(CB2RWT)小鼠按基因型和处理随机分为CB2RKO溶剂对照组、CB2RKO AD模型组、JWH-015处理组和CB2RWT小鼠溶剂对照组,用来研究CB2R对认知功能改善作用和小胶质细胞激活表型转化作用的特异性。结果与溶剂对照组相比,C57BL/6J AD模型组小鼠新奇物体识别指数显著降低(P型组小鼠新物体识别指数(P型组小鼠识别指数显著降低(P型组小鼠相比,JWH-015处理组长时程给药对新奇物体识别指数无显著影响,并对皮质、海马脑区内i NOS及Ym1/2 m RNA的表达水平无显著影响。结论 JWH-015通过特异性激动CB2R改善Aβ诱导的AD模型小鼠的认知能力下降,其机制可能与其直接作用于相关脑区小胶质细胞CB2受体,引起小胶质细胞M1/M2表型转化,减轻脑内小胶质细胞介导的神经源性炎症反应有关。

关键词：阿尔茨海默病大麻素2型受体小胶质细胞激活表型认知功能

大麻素2型受体调控自噬在脓毒症治疗中的研究进展

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武汉大学学报（医学版） 2019年第1期40卷 169-172页

作者：袁清红郑菲刘强胜詹佳武汉大学中南医院麻醉科

脓毒症是因感染引起的宿主反应失调而导致危及生命的器官功能障碍;由脓毒症引起的循环和细胞/代谢异常的高死亡率状态称脓毒症休克。全球每年有数百万人罹患脓毒症,其中1/4或更多的患者死亡。大麻素2型受体(CB2R)属于G蛋白偶联受体,主... 详细信息

脓毒症是因感染引起的宿主反应失调而导致危及生命的器官功能障碍;由脓毒症引起的循环和细胞/代谢异常的高死亡率状态称脓毒症休克。全球每年有数百万人罹患脓毒症,其中1/4或更多的患者死亡。大麻素2型受体(CB2R)属于G蛋白偶联受体,主要表达在免疫组织中。研究表明,CB2R参与了多种疾病的炎症反应过程。细胞自噬是真核生物中进化保守的对细胞内物质进行周转的重要过程。越来越多的研究表明自噬参与了细胞的免疫过程,通过清除病原体和负向调节Nod样受体蛋白-3(NLRP3)炎症小体调控免疫过程。大麻素通过调控自噬发挥抗炎和免疫调节作用,使它成为治疗脓毒症的新靶点,为脓毒症的治疗带来了新希望。

关键词：脓毒症大麻素2型受体自噬炎症介质免疫调节

大麻素2型受体激动剂对脓毒症大鼠急性肾损伤的影响

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中国现代医学杂志 2021年第2期31卷 1-6页

作者：高翠敏郭娜宁海慧邢博民马玉清兰州大学第一临床医学院麻醉学甘肃兰州730099 兰州大学第一医院麻醉科甘肃兰州730099

目的探讨大麻素2型受体激动剂对脓毒症大鼠急性肾损伤的影响。方法选取健康成年雄性SD大鼠24只,按照随机数字表法将大鼠分为假手术组(Sham组)、脓毒症组(Sep组)、脓毒症+CB2R激动剂JWH133组(Sep+JWH133组),每组8只。采用盲肠结扎穿孔法... 详细信息

目的探讨大麻素2型受体激动剂对脓毒症大鼠急性肾损伤的影响。方法选取健康成年雄性SD大鼠24只,按照随机数字表法将大鼠分为假手术组(Sham组)、脓毒症组(Sep组)、脓毒症+CB2R激动剂JWH133组(Sep+JWH133组),每组8只。采用盲肠结扎穿孔法复制脓毒症大鼠模型,Sep+JWH133组于术后1 h腹腔注射JWH1331.5 mg/kg,Sham组和Sep组分别于上述时间点腹腔注射等量生理盐水,模型复制24 h后,心脏采血。采用ELISA法检测血清肌酐(Scr)水平;HE染色法观察小肠组织及肾脏组织病理改变;免疫组织化学法测定肾脏自噬相关蛋白Beclin-1、Atg5的表达水平。结果光镜下Sham组为正常小肠和肾脏组织,无出血及炎症浸润,小肠组织损伤程度为0级。Sep组小肠绒毛上皮组织缺失或连续性中断,黏膜血管出血,炎症细胞大量浸润,组织损伤程度≥3级;肾脏近端小管上皮细胞排列紊乱,肾小球体积明显增大,系膜细胞肿胀,间质有明显出血及大量炎症细胞浸润。Sep+JWH133组病理改变明显减轻,小肠绒毛上皮组织较完整,仅有少许血管出血,少量炎症细胞浸润,组织损伤程度≤2级;肾脏结构较完整,间质仅有少量出血及炎症细胞浸润。Sep组和Sep+JWH133组Scr、肾小管Paller评分较Sham组升高(P大麻素2型受体激动剂可以减轻脓毒症大鼠急性肾损伤,其作用机制可能与诱导肾脏自噬表达上调有关。

关键词：自噬脓毒症急性肾损伤大麻素2型受体

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大麻素2型受体在加速正畸牙移动中的作用

安徽医科大学学报 2024年第2期59卷 212-218页

作者：范登莹翟浩嫣刘慧娟赵圆李东娜乔星康文静朱德超刘春艳河北医科大学口腔医(学)院正畸科石家庄050017 河北医科大学口腔医(学)院重点实验室河北省口腔医学重点实验室河北省口腔疾病临床医学研究中心石家庄050017

目的探讨大麻素2型受体(CB2)在正畸过程中对小鼠正畸牙移动(OTM)速率和压力侧牙周组织改建的作用。方法筛选CB2^(-/-)和同窝WT型各30只雄性小鼠,6周龄时建立牙齿移动模型,建模时间分别为0、3、7、14、21 d(n=6)后取材,经体视显微镜测... 详细信息

目的探讨大麻素2型受体(CB2)在正畸过程中对小鼠正畸牙移动(OTM)速率和压力侧牙周组织改建的作用。方法筛选CB2^(-/-)和同窝WT型各30只雄性小鼠,6周龄时建立牙齿移动模型,建模时间分别为0、3、7、14、21 d(n=6)后取材,经体视显微镜测量牙移动距离;HE染色观察根压力区牙周组织变化;TRAP染色统计根压力区破骨细胞数量;免疫组织化学染色观察根压力区基质金属蛋白酶-9(MMP-9)阳性单核细胞和多核细胞的数量变化。结果正畸牙移动距离测量结果显示,在21 d内,随着时间延长,牙齿移动距离逐渐增加,且3、7、14、21 d时CB2^(-/-)组牙齿移动距离均较WT小鼠增加;HE染色显示OTM第14天时CB2^(-/-)小鼠压力区牙周膜间隙宽度大于WT小鼠(P2^(-/-)小鼠的破骨细胞数量大于WT小鼠(P2^(-/-)小鼠的MMP-9(+)单核细胞和MMP-9(+)多核细胞数量均大于WT小鼠(P2可加速正畸力作用下牙齿移动速率。CB2缺失加速正畸牙移动是通过加速牙移动过程中压力侧骨吸收实现的。

关键词：大麻素2型受体正畸牙移动压力区骨改建破骨细胞

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大麻素2型受体镇痛机制的研究进展

中国疼痛医学杂志 2013年第4期19卷 234-236页

作者：李东湖张令红李熳武汉市蔡甸区中医医院武汉430100 华中科技大学同济医学院神经生物学系武汉430030

由于大麻素2型受体(cannabinoid receptor 2,CB2受体)主要分布于外周,其镇痛效应没有中枢的精神作用,是镇痛治疗的重要靶标。CB2受体激动剂在慢性痛,特别是炎性痛、神经病理痛中的治疗作用最近获得重视,高亲和力的CB2受体外源性配体被... 详细信息

由于大麻素2型受体(cannabinoid receptor 2,CB2受体)主要分布于外周,其镇痛效应没有中枢的精神作用,是镇痛治疗的重要靶标。CB2受体激动剂在慢性痛,特别是炎性痛、神经病理痛中的治疗作用最近获得重视,高亲和力的CB2受体外源性配体被逐步研发。本文就CB2受体镇痛机制的研究进展进行简单介绍,为CB2受体激动剂的临床应用提供理论依据。

关键词：大麻素2型受体镇痛

大麻素2型受体介导小胶质细胞极化减轻手术麻醉引起的神经炎症及机制

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大麻素2型受体介导小胶质细胞极化减轻手术麻醉引起的神经炎症及...

作者：朱倩云安徽医科大学

学位级别：硕士

背景:手术创伤可引起炎性介质通过受损的血脑屏障进入大脑引发神经炎症。海马区域的炎症会导致术后认知功能障碍（Postoperative cognitive dysfunction,POCD）。在大脑炎症期间小胶质细胞向促炎M1或抗炎M2极化的过程被认为是一种主要... 详细信息

背景:手术创伤可引起炎性介质通过受损的血脑屏障进入大脑引发神经炎症。海马区域的炎症会导致术后认知功能障碍（Postoperative cognitive dysfunction,POCD）。在大脑炎症期间小胶质细胞向促炎M1或抗炎M2极化的过程被认为是一种主要的免疫调节方式。内源性大麻素是一种具有抗炎作用的化合物,主要有两种生理性配体。先前有研究发现大麻素受体2型受体（Cannabinoid Receptor-2,CB2R）的活化减少术后小鼠小胶质细胞的活化和脑内炎症。然而,CB2R的活化对术后小胶质细胞极化是否有影响尚不清楚。本课题主要探讨了七氟烷麻醉下术后CB2R的活化对小胶质细胞极化的作用。实验方法:使用4月龄C57/6成年雄性小鼠。小鼠随机分为对照组,手术组,手术+JWH133组和手术+AM630组。采用胫骨骨折内固定手术模型。在小鼠手术麻醉恢复后腹腔注射选择性CB2R特异性激动剂JWH133和拮抗剂AM630,每24小时重复注射。手术后1天和3天分别处死小鼠,获取脑组织。使用蛋白质免疫印迹技术检测前额叶及海马中CB2R的表达水平（n=24）。酶联免疫吸附实验检测术后1天和3天前额叶及海马中的IL-1β、IL-6和TNF-α炎症因子水平（n=24）。并使用RT-q PCR对M1型小胶质细胞标志基因CD68、CD86和M2型小胶质细胞标志基因CD206、YM-1的m RNA进行扩增（n=24）。采用免疫荧光技术,进一步评估术后1、3天小鼠海马及前额叶组织中的M1型小胶质细胞极化情况（n=24）。结果:术后1和3天前额叶及海马组织中IL-1β,IL-6和TNF-α表达与基础水平相比显著增加至少增加超过50%。而给予JWH133降低了术后1天前额叶中TNF-α的表达及术后3天海马及前额叶中三种炎症因子的表达。手术组小鼠在术后第1天前额叶和术后3天海马及前额叶中CB2R的表达出现增多。术后每日给予JWH133处理导致术后第3天CB2R表达减少,而与手术组小鼠相比,术后每日给予AM630导致CB2R的表达增加。RT-q PCR结果显示术后M1型小胶质细胞中CD68和CD86 m RNA表达增加,而活化CB2R能增加M2型小胶质细胞CD206和YM-1 m RNA的表达。免疫荧光显示术后海马CA1区和前额叶中M1型小胶质细胞数量增多,而JWH133的处理能减少M1型小胶质细胞。结论:七氟烷麻醉下术后前额叶和海马组织中的炎症水平明显增加,而CB2R的活化能减轻神经炎症。这可能是由于CB2R的活化通过促进小胶质细胞向抗炎的M2型极化,减少促炎M1型小胶质细胞从而发挥抗炎作用。

关键词：七氟烷神经炎症小胶质细胞大麻素2型受体

大麻素2型受体激动对凝血酶所致大鼠脑水肿的干预效应及机制研究

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大麻素2型受体激动对凝血酶所致大鼠脑水肿的干预效应及机制研究

作者：李林第三军医大学

学位级别：硕士

脑出血(intracerebral hemorrhage,ICH)是一种严重的致死、致残性疾病。在北美、欧洲以及澳大利亚,脑出血占所有卒中类型的10–15%;而在亚洲,该比例则高达20–30%;全世界每年报道的新发脑出血病例更是高达200,000例。脑出血病人第一个... 详细信息

脑出血(intracerebral hemorrhage,ICH)是一种严重的致死、致残性疾病。在北美、欧洲以及澳大利亚,脑出血占所有卒中类型的10–15%;而在亚洲,该比例则高达20–30%;全世界每年报道的新发脑出血病例更是高达200,000例。脑出血病人第一个月的死亡率高达30-50%,目前脑出血仍缺乏有效的治疗措施,且存活下来的病人也留下不同程度的神经功能障碍。脑水肿(Brain edema)是脑出血之后一种重要的继发性损伤。脑水肿导致脑出血后占位效应和颅内压增加,并直接损伤脑组织和导致最终脑疝的发生;脑水肿也可以直接通过渗透压改变引起神经元和神经胶质细胞毒性,也能直接破坏血脑屏障(blood–brain barrier,BBB)。多种因素包括凝血因子的细胞毒性、炎症反应等导致脑水肿的发生,其中,凝血酶是介导脑出血后早期脑水肿形成的重要机制,凝血酶抑制剂阿加曲班或水蛭素能减轻实验性大鼠脑出血后脑水肿。向大鼠侧尾壳核区注入凝血酶能在几小时内诱导脑水肿的快速形成,且水肿在1-3天内达到高峰,在随后几周内逐渐缓解,并且脑水肿的严重程度和血脑屏障的通透性是一致的。凝血酶能激活大脑细胞内多种分子信号通路,而细胞外信号调节激酶(extracellular signal-regulated kinase,ERK)是其中最常见的一种。根据Xi等文献报道,向大鼠基底节区注入凝血酶后,该信号通路被激活,表明该通路与脑水肿的发生存在密切相关。内源性大麻素受体系统(endocannabinoid system,e CBs),包括内源性大麻素受体、内源性大麻素配体以及内源性降解酶,该系统在多种神经系统疾病中常作为重要的药物治疗靶点。目前发现的大麻素受体包括两种,即大麻素1型受体(Cannabinoid receptor type 1,CB1R)和大麻素2型受体(Cannabinoid receptor type 2,CB2R)。具有致精神兴奋作用的大麻素1型受体主要表达在神经元上,同时由于该受体的精神作用,限制其药物开发潜力,因此,发掘CB2R激动剂的治疗作用更具实际临床意义。CB2R主要表达在免疫细胞上,主要有抗炎、免疫细胞迁移、细胞因子产生以及抗原提成作用。CB2R的抗炎神经保护作用已经在多种动物模型包括多发性硬化(multiple sclerosis,MS)、阿尔茨海默症(Alzheimer’sdisease,AD)中得到研究证实。课题组前期研究已证实,选择性CB2R激动剂JWH133能减轻幼鼠生发基质出血(germinal matrix hemorrhage)模型的脑水肿,但具体机制尚不清楚。因此推测,选择性CB2R激动剂JWH133对凝血酶所致的脑水肿同样有干预作用。本课题在凝血酶注入大鼠右侧基底节后,采用CB2R激动剂JWH133进行干预,观察JWH133对大鼠脑水肿的干预效应并进一步探索其涉及的具体机制。分两部分研究验证上述推测:第一部分在凝血酶注入后,检测大鼠脑组织含水量变化情况以及血脑屏障的损伤情况,第二部分在凝血酶注入后,给予选择性CB2R激动剂JWH133干预,观察JWH133对凝血酶所致脑水肿的干预效应并探讨其可能涉及的具体机制。一、凝血酶致大鼠脑水肿及血脑屏障损伤的作用研究目的在凝血酶注入大鼠右侧基底节后24h,检测大鼠脑组织含水量变化情况以及血脑屏障的损伤情况。方法实验动物随机分为生理盐水组(Saline)和凝血酶组(Thrombin),生理盐水组将5u生理盐水注入大鼠右侧基底节,凝血酶组将5u(20U)凝血酶(Sigma)溶液注入大鼠右侧基底节。术后24h用干湿重法测量脑组织含水量及伊文斯蓝渗出实验评估血脑屏障完整性,采用免疫荧光检测小胶质细胞活化情况及Western blot法检测金属基质蛋白酶9表达情况。结果1.凝血酶溶液注入大鼠右侧基底节区后24h,脑组织含水量与生理盐水组相比显著上升(p<0.01),2.凝血酶溶液注入大鼠右侧基底节区后24h,凝血酶损伤区域附近的伊文斯蓝渗出量较生理盐水组显著增加(p<0.05),表明血脑屏障损伤明显,3.免疫荧光结果显示凝血酶注入后基底节区Iba-1阳性的的小胶质细胞数目较生理盐水组明显增加(p<0.05),Western blot结果显示凝血酶注入后金属基质蛋白酶9表达情况均较生理盐水组明显增加(p<0.05)。因此推测:小胶质细胞的活化、金属基质蛋白酶9表达上调可能参与了凝血酶导致的脑水肿及血脑屏障损伤过程。结论本部分研究观察了凝血酶注入后24h脑含水量、伊文斯蓝渗出量变化情况以及小胶质细胞活化、金属基质蛋白酶9表达情况。实验结果显示大鼠凝血酶注入后存在明显的脑水肿以及血脑屏障损伤,且小胶质细胞活化、金属基质蛋白酶9表达上调可能与脑水肿形成及血脑屏障的损伤过程相关。二

关键词：凝血酶脑水肿血脑屏障小胶质细胞金属基质蛋白酶9 大麻素2型受体 JWH133 细胞外调节蛋白激酶紧密连接蛋白1

大麻素2型受体激动剂对脓毒症大鼠急性肾损伤的影响

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大麻素2型受体激动剂对脓毒症大鼠急性肾损伤的影响

作者：高翠敏兰州大学

学位级别：硕士

目的:探讨大麻素2型受体激动剂对脓毒症大鼠急性肾损伤的影响及作用机制。方法:选取健康成年雄性SD大鼠24只,按照随机数字表法将大鼠分为假手术组(Sham组)、脓毒症组(Sep组)和脓毒症+CB2R激动剂JWH133组(Sep+JWH133组),每组8只。采用盲... 详细信息

目的:探讨大麻素2型受体激动剂对脓毒症大鼠急性肾损伤的影响及作用机制。方法:选取健康成年雄性SD大鼠24只,按照随机数字表法将大鼠分为假手术组(Sham组)、脓毒症组(Sep组)和脓毒症+CB2R激动剂JWH133组(Sep+JWH133组),每组8只。采用盲肠结扎穿孔法建立脓毒症大鼠模型,Sep+JWH133组于术后1h腹腔注射JWH133 1.5mg/kg,Sham组和Sep组分别于上述时间点予以等量生理盐水腹腔注射,模型复制24h后,心脏采血。ELISA法检测血清肌酐(SCr)水平;HE染色光镜观察小肠组织及肾脏组织病理改变;免疫组织化学法测定肾脏自噬相关蛋白Beclin-1、Atg5的表达水平;透射电镜观察肾脏近端小管上皮细胞中线粒体损伤情况。结果:光镜下Sham组为正常小肠和肾脏组织,无出血及炎症浸润,小肠组织损伤评分2级;肾脏结构较完整,间质仅有少量出血及炎症细胞浸润。与Sham组相比,Sep组和Sep+JWH133组SCr值升高(P大麻素2型受体激动剂可以减轻脓毒症大鼠急性肾损伤,其作用机制可能与减轻线粒体损伤及诱导肾脏自噬表达上调有关。

关键词：自噬脓毒症急性肾损伤大麻素2型受体