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中国临床药理学与治疗学 2013年第9期18卷 969-975页

作者：江盼郑兆浠邵碧云张奇志谢琼仇缀百王昊上海交通大学医学院药理学教研室上海200025 复旦大学药学院上海201203

目的:考察新型胆碱酯酶抑制剂Meserine对胆碱酯酶活性及东莨菪碱(Scopolamine)诱导的胆碱能障碍痴呆模型小鼠学习记忆的影响。方法:选取小鼠脑匀浆、血浆、人源重组AChE(rHuAChE)为体外酶源,测定Meserine抑制AChE/BuChE的活性、选择性... 详细信息

目的:考察新型胆碱酯酶抑制剂Meserine对胆碱酯酶活性及东莨菪碱(Scopolamine)诱导的胆碱能障碍痴呆模型小鼠学习记忆的影响。方法:选取小鼠脑匀浆、血浆、人源重组AChE(rHuAChE)为体外酶源,测定Meserine抑制AChE/BuChE的活性、选择性及酶动力学。通过鼻腔给药后检测脑部AChE活性和ACh浓度评价Meserine对小鼠脑内胆碱能系统的调节。选用避暗及水迷宫实验考察Meserine对痴呆模型小鼠学习记忆功能的影响。结果:Meserine对AChE和BuChE都具有较好的抑制活性,IC50分别为(65.2±3.2)nmol/L和(86.7±4.9)nmol/L,并对rHuAChE呈现非竞争性抑制。经鼻给药Meserine可显著抑制脑内AChE活性、升高ACh水平,且二者变化的时程具有一致性,给药15min后,AChE抑制活性最强(26.9%),ACh浓度最高(1269.0ng/g)。行为学实验结果显示,经鼻给药Meserine(10μg/kg)能显著改善东莨菪碱诱导的痴呆模型小鼠的工作记忆及空间学习能力,较模型组具有统计学差异(P<0.01vs东莨菪碱组)。结论:上述结果提示Meserine为强效非竞争性胆碱酯酶抑制剂,经鼻给药Meserine可通过调节脑内胆碱能系统有效改善东莨菪碱诱导的痴呆模型小鼠的学习记忆功能。

关键词：阿尔茨海默病 Meserine 胆碱酯酶抑制剂东莨菪碱多靶点导向配体

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基于多重作用机制治疗阿尔兹海默症的灯盏乙素及其苷元衍生物的设计、合成及活性研究

基于多重作用机制治疗阿尔兹海默症的灯盏乙素及其苷元衍生物的设...

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作者：吴帝容贵州医科大学

学位级别：硕士

目的:为了开发多功能的抗阿尔兹海默症(Alzheimer’s disease,AD)药物,本研究根据多靶点导向配体策略,设计、合成一系列灯盏乙素和灯盏乙素苷元-L-氨基酸-N,N-双取代氨基甲酸酯衍生物,并对合成的衍生物进行抗AD多靶点生物活性评价。方法... 详细信息

目的:为了开发多功能的抗阿尔兹海默症(Alzheimer’s disease,AD)药物,本研究根据多靶点导向配体策略,设计、合成一系列灯盏乙素和灯盏乙素苷元-L-氨基酸-N,N-双取代氨基甲酸酯衍生物,并对合成的衍生物进行抗AD多靶点生物活性评价。方法:(1)灯盏乙素苷元-7-L-氨基酸-4′-N,N-双取代氨基甲酸酯的合成:灯盏乙素在硫酸乙醇下水解得灯盏乙素苷元,利用二氯二苯甲烷将苷元6、7位羟基保护后与N,N双取代的氨基甲酰氯反应接着在氯化氢饱和的乙酸乙酯体系中脱掉二苯缩酮得到中间体灯盏乙素苷元-4′-N,N-双取代氨基甲酸酯,后者在三乙胺的催化下与L-氨基酸叔丁酯盐酸盐和三光气反应制得的异氰酸酯反应,最后在三氟乙酸/二氯甲烷体系中脱掉叔丁基得目标物灯盏乙素苷元-7-L-氨基酸-4′-N,N-双取代氨基甲酸酯(6a-6l);灯盏乙素-6"-L-氨基酸乙酯-4′-N,N-双取代氨基甲酸酯的合成:Boc-L-氨基酸与2-溴乙醇在DCC/DMAP条件下缩合得Boc-L-氨基酸溴乙酯后,与灯盏乙素在KI/TEA的催化下反应得Boc保护的灯盏乙素-6"-L-氨基酸乙酯,后者和N,N双取代的氨基甲酰氯在KCO/DMAP作用下缩合,在三氟乙酸/二氯甲烷条件下脱掉保护基得目标物灯盏乙素-6"-L-氨基酸乙酯-4′-N,N-双取代氨基甲酸酯(10a-10l)。(2)根据Ellman法测定化合物抑制ACh E/Bu Ch E的IC值及研究化合物抑制ACh E的酶动力学;ORAC-FL法研究化合物的抗氧化活性;紫外—可见分光光度法评价6h螯合金属离子能力;硫黄素T法及透射电子显微镜法研究化合物抑制/解聚Aβ自身诱导和Cu诱导聚集作用;建立HO诱导的PC12细胞氧化损伤模型,通过测定细胞存活率、细胞上清中LDH活力、ROS及相关凋亡蛋白表达水平等,研究化合物的抗氧化机制;GPX4抑制剂(RSL3)诱导PC12细胞损伤后,通过细胞存活率初步评价化合物对GPX4的影响;UPLC-MS研究MDCK细胞及h Pep T1-MDCK细胞对6h的摄取;肝微粒体孵育研究6h的体外代谢稳定性。(3)腹腔注射4 mg/kg的东莨菪碱建立东莨菪碱诱导的AD小鼠记忆损伤模型,通过水迷宫实验、HE染色、测定海马中ACh E活力及ACh水平,评价6h对AD模型小鼠的认知功能改善作用。结果:(1)合成灯盏乙素苷元-7-L-氨基酸-4′-N,N-双取代氨基甲酸酯系列化合物共12个,总产率25.8%-34.2%;灯盏乙素-6"-L-氨基酸乙酯-4′-N,N-双取代氨基甲酸酯系列化合物共12个,总产率27.8%-35.5%;通过HR-MS、NMR进行结构确证,所得化合物与目标物结构一致。(2)体外活性研究结果表明,以灯盏乙素苷元为母核的化合物(6a-6l)对乙酰胆碱酯酶(ACh E)具有较好的抑制活性,其中化合物6h对ee ACh E(IC=6.01±1.66μM)和hu ACh E(IC=7.91±0.49μM)的抑制作用强于卡巴拉汀(ee ACh E IC=19.6±1.23μM,hu ACh E IC=8.95±0.12μM),6h抑制ee ACh E和hu ACh E的类型为混合型抑制;化合物6h不仅能抑制自身诱导和Cu诱导的Aβ的聚集(抑制率分别为89.17%和86.19%),还能解聚自身诱导和Cu诱导的Aβ聚集(解聚率分别为85.37%和82.21%),优于阳性对照姜黄素;且6h能选择性的螯合Cu和Al;此外,与灯盏乙素相比,6h能显著提高PC12细胞存活率,减少LDH的漏出和ROS的产生,减弱caspase-3和Bax蛋白的表达,增加Bcl-2蛋白水平,从多方面保护细胞免受氧化损伤,同时,化合物6h可能通过提高GPX4水平使PC12细胞免受RSL3诱导损伤;h Pep T1-MDCK细胞系摄取试验和肝微粒体代谢稳定性结果表明,6h具有最佳摄取率(摄取量为灯盏乙素的15.2倍)及较长的半衰期(t>145min)。(3)体内实验结果表明,6h治疗后,东莨菪碱诱导记忆损伤的AD小鼠逃避潜伏期显著缩短,穿越平台次数增加,认知功能有所改善,6h可能通过降低乙酰胆碱酯酶活性、提高乙酰胆碱水平和减轻海马组织细胞病理损伤来改善小鼠学习记忆障碍。结论:体外实验结果表明,化合物6h具有较强的乙酰胆碱酯酶抑制活性和抗氧化活性,同时也能抑制/解聚Aβ的聚集,并选择性的螯合Cu和Al且保护细胞免受氧化损伤,此外,6h在细胞中的摄取量高且肝微粒体代谢稳定;动物实验结果表明,6h明显改善东莨菪碱诱导的小鼠认知功能障碍,是一种具有潜力的多功能抗AD药物。

关键词：阿尔兹海默症灯盏乙素多靶点导向配体胆碱酯酶抑制剂 β淀粉样蛋白抗氧化剂

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基于8-羟基喹啉多靶点抗阿尔茨海默症药物的研究进展

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华西药学杂志 2023年第2期38卷 222-226页

作者：谭任娴梁国鹏朱德林方思贤王晓琴广东医科大学药学院广东东莞523808

阿尔茨海默症(AD)是一种常见于老年人、以进行性记忆减退和认知障碍为主要病征的慢性神经退行性疾病。寻求多靶点导向配体(MTDLs)成为AD治疗药物研发的热点和趋势。8-羟基喹啉(8-HQ)是一种具有金属螯合能力的平面小分子,具有显著的生物... 详细信息

阿尔茨海默症(AD)是一种常见于老年人、以进行性记忆减退和认知障碍为主要病征的慢性神经退行性疾病。寻求多靶点导向配体(MTDLs)成为AD治疗药物研发的热点和趋势。8-羟基喹啉(8-HQ)是一种具有金属螯合能力的平面小分子,具有显著的生物活性。现重点对基于8-HQ的多靶点抗AD药物的研究进展进行总结。

关键词：阿尔茨海默症 8-羟基喹啉多靶点导向配体认知障碍研究进展

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