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多肽抑制剂抑制淀粉质多肽42构象转换的分子动力学模拟和结合自由能计算

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物理化学学报 2012年第11期28卷 2735-2744页

作者：董晓燕都文婕刘夫锋天津大学化工学院生物工程系天津300072 天津大学系统生物工程教育部重点实验室天津300072

应用分子动力学模拟和结合自由能计算方法研究了多肽抑制剂KLVFF、VVIA和LPFFD抑制淀粉质多肽42(Aβ42)构象转换的分子机理.结果表明,三种多肽抑制剂均能够有效抑制Aβ42的二级结构由α-螺旋向β-折叠的构象转换.另外,多肽抑制剂降低了A... 详细信息

应用分子动力学模拟和结合自由能计算方法研究了多肽抑制剂KLVFF、VVIA和LPFFD抑制淀粉质多肽42(Aβ42)构象转换的分子机理.结果表明,三种多肽抑制剂均能够有效抑制Aβ42的二级结构由α-螺旋向β-折叠的构象转换.另外,多肽抑制剂降低了Aβ42分子内的疏水相互作用,减少了多肽分子内远距离的接触,有效抑制了Aβ42的疏水塌缩,从而起到稳定其初始构象的作用.这些抑制剂与Aβ42之间的疏水和静电相互作用(包括氢键)均有利于它们抑制Aβ42的构象转换.此外,抑制剂中的带电氨基酸残基可以增强其和Aβ42之间的静电相互作用(包括氢键),并降低抑制剂之间的聚集,从而大大增强对Aβ42构象转换的抑制能力.但脯氨酸的引入会破坏多肽的线性结构,从而大大降低其与Aβ42之间的作用力.上述分子模拟的结果揭示了多肽抑制剂KLVFF、VVIA和LPFFD抑制Aβ42构象转换的分子机理,对于进一步合理设计Aβ的高效短肽抑制剂具有非常重要的理论指导意义.

关键词：分子动力学模拟阿尔茨海默病淀粉质多肽多肽抑制剂构象转换

APC/Asef多肽抑制剂结构的优化及生物学活性研究

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上海交通大学学报（医学版） 2018年第10期38卷 1139-1144页

作者：钱金星张健上海交通大学基础医学院细胞分化与凋亡教育部重点实验室上海200025

目的·设计并合成结肠腺瘤息肉易感基因(adenomatous polyposis coli,APC)/鸟苷酸交换因子(APC-stimulated guanine nucleotide exchange factor,Asef)多肽抑制剂,探讨该抑制剂不同构效之间的关系。方法·基于APC-MAI-150复合物结构,一方面在MAI-150多肽N端用3-苯基丙酰(3-phenylpropane)、Glu-Glu(GG)和β-Ala-Ala(β-AA)取代连氨基基团苄氧羰基(carbobenzoxy,CBZ),另一方面尝试将MAI-150中N端第6位Tyr侧链苯环上的对位羟基替换为-CN、-NO_2、-NH_2和-F,设计合成新的7条多肽。荧光偏振活性检测多肽亲和力,并根据活性结果将多肽MDL-3、MDL-4和MDL-5对接到APC蛋白中,联合计算机对接的多肽和APC蛋白的结合模式,探讨该3条多肽的构效关系。结果·新合成的7条多肽中,多肽MDL-5的N端3-phenylpropane连氨基亲和力最高,其半数有效抑制浓度(half maximal inhibitory concentration,IC50)为2.35μmol/L;与MDL-5相比,多肽N端用GG(MDL-6)和β-AA(MDL-7)连接氨基亲和力明显降低;MDL-3和MDL-4的N端第6位Tyr侧链苯环上的对位羟基替换为-NH_2和-F亲和力相比较于替换为-CN(MDL-1)和-NO_2 (MDL-2)要明显提高;但新合成的多肽亲和力均低于MAI-150。结论·改造多肽N端连氨基基团和第6位Tyr侧链苯环上的对位羟基无助于提高多肽的亲和力。

关键词：结肠腺瘤息肉易感基因/鸟苷酸交换因子多肽抑制剂构效关系

APC/Asef多肽抑制剂的设计、合成及构效关系研究

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上海交通大学学报（医学版） 2019年第7期39卷 692-697页

作者：阮聪钟杰杨秀岩张健上海交通大学基础医学院药理学与化学生物学系上海200025 上海交通大学基础医学院病理生理学系细胞分化与凋亡教育部重点实验室上海200025

目的·设计并合成结肠腺瘤息肉易感基因/鸟苷酸交换因子(APC/Asef)多肽抑制剂,探讨构效关系,为后续的抑制剂改造提供基础。方法·基于已有的多肽抑制剂MAI-400,在此基础上重新设计合成11条多肽,包括对N端封端、第1位丙氨酸、第5位亮氨... 详细信息

目的·设计并合成结肠腺瘤息肉易感基因/鸟苷酸交换因子(APC/Asef)多肽抑制剂,探讨构效关系,为后续的抑制剂改造提供基础。方法·基于已有的多肽抑制剂MAI-400,在此基础上重新设计合成11条多肽,包括对N端封端、第1位丙氨酸、第5位亮氨酸以及第7位谷氨酸的改造。通过荧光偏振活性检测体系测定新合成多肽的活性,联合该结果与分子对接结果对其进行构效关系研究。结果·新设计的11条多肽中,MPI-11亲和力最高,其半数抑制浓度(IC50)为0.9731mmol/L。多肽N端封端维持苄氧羰基最为合适;丙氨酸替换为色氨酸、组氨酸以及苏氨酸都会显著降低活性,替换为酪氨酸或者苯丙氨酸对活性的影响较小,5位氨基酸引入苯环也对活性的影响不大,C端的谷氨酸将侧链羧基替换成酰胺对活性影响不大。结论·N端封端不宜改为小基团,1位丙氨酸不能轻易改变。

关键词：结肠腺瘤息肉易感基因鸟苷酸交换因子多肽抑制剂优化构效关系

多肽抑制剂电化学生物传感器的构建及其用于检测基质金属蛋白酶-14和CD44

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多肽抑制剂电化学生物传感器的构建及其用于检测基质金属蛋白酶-1...

作者：朱银昌西北大学

学位级别：硕士

随着我国城市化、工业化、老龄化进程的加速和生态环境的恶化,恶性肿瘤的发病率越来越高,严重的影响了人们的生活质量。相关研究表明,膜型基质金属蛋白酶-14(MMP-14)在人体内的肿瘤转移和侵袭过程中发挥了重要的作用,同时它被认为是一... 详细信息

随着我国城市化、工业化、老龄化进程的加速和生态环境的恶化,恶性肿瘤的发病率越来越高,严重的影响了人们的生活质量。相关研究表明,膜型基质金属蛋白酶-14(MMP-14)在人体内的肿瘤转移和侵袭过程中发挥了重要的作用,同时它被认为是一些恶性肿瘤是否已经发生转移的重要标志物,例如胃腺癌、食管鳞癌和结直肠癌。血红素蛋白域(PEX-14)是MMP-14的一个结构域,研究表明PEX-14参与了MMP-14的同型二聚化,从而形成MMP-14同型二聚体,同时,PEX-14与细胞表面蛋白CD44相互作用,从而形成MMP-14-CD44异型二聚体,该二聚体激活了细胞迁移的信号通路,促进了肿瘤细胞在人体内的转移和侵袭。通过对MMP过度表达引起的相关疾病的临床诊断,人们致力于开发有效的抑制MMP活性的药物。与MMP其他结构域相比较,不同MMP之间,PEX结构域具有明显的结构差异性。研究发现,由PEX-14结构域筛选出来的多肽抑制剂与PEX-14结构域相互作用,有效的抑制了MMP-14的活性,进而抑制了肿瘤细胞的增殖活性。CD44是一种细胞表面糖蛋白,它参与了人体内肿瘤的发生、转移和侵袭过程,并且它可以作为一些肿瘤的标志物,例如肝细胞癌、乳腺癌、肾细胞癌和结肠癌。本论文基于多肽抑制剂与PEX-14的相互作用抑制了MMP-14的同型二聚体和异型二聚体的形成,分别构建了检测MMP-14和CD44的电化学生物传感器。电化学交流阻抗法(Electrochemical Impedance Spectrum,EIS)由于具有操作简单、灵敏度高、分析速度快等优点,因此在环境分析和医学领域有着广泛的应用。EIS生物传感器是将特异性识别物质如DNA、多肽、抗原/抗体等固定在换能器上,以交流阻抗信号为检测信号的分析器件。本论文以特异性结合MMP-14中的PEX-14为识别体系,旨在研制高灵敏度、高选择性检测MMP-14以及相关表面蛋白CD44的电化学阻抗生物传感器。本论文包括两个部分:第一部分为第一章绪论部分,第二部分为第二章到第四章研究报告部分。第一章绪论部分,包括了电化学交流阻抗法的概述、基质金属蛋白酶(MMPs)的概述、细胞表面蛋白CD44的概述和多肽抑制剂的概述,最后说明了本论文的研究目的和研究内容。第二章到第四章为研究报告部分,第二章:标记和非标记型PEX-14电化学生物传感器的研究。PEX-14结构域筛选出来的多肽抑制剂IS4、ISS4、IVS4和IVSS4,“(CH)-Cys-OH”对上述四条多肽抑制剂进行功能化修饰(即ISC、ISSC、IVSC和IVSSC),以ISC、ISSC、IVSC和IVSSC作为分子识别物质分别构建了四种不同类型的电化学生物传感器。结果表明,以ISC和IVSC作为分子识别物质构建的电化学生物传感器对PEX-14有较强的响应。以ISC作为分子识别物质,采用电化学阻抗检测技术,构建了检测PEX-14非标记型电化学生物传感器。将羧基二茂铁衍生物(Fc-COOH)标记在ISC的N端,制备成电化学生物传感器的探针(即CIS-Fc),构建了标记型PEX-14电化学生物传感器(L-EC生物传感器)。结果表明,对于非标记型电化学生物传感器,PEX-14的浓度在0.1 ng/mL-7 ng/mL范围内与电化学阻抗信号R值呈现良好的线性关系,检出限为0.03 ng/mL。对于L-EC生物传感器,PEX-14的浓度在1 pg/mL-10 pg/mL范围内与二茂铁衍生物的峰电流呈现良好的线性关系,检出限为0.3 pg/mL。该结果表明多肽抑制剂与PEX-14结构域特异性相互作用为识别体系,实现对PEX-14的定量检测。该结果为我们下一步研制检测MMP-14电化学生物传感器奠定了基础。第三章:MMP-14电化学阻抗生物传感器的研究。基于多肽抑制剂(IVSC)与MMP-14结构中的PEX-14特异性相互作用,构建了直接检测MMP-14的电化学阻抗生物传感器;基于多肽抑制剂(ISC)与PEX-14和MMP-14之间的相互作用,构建了间接检测MMP-14的电化学生物传感器。结果表明,对于直接检测MMP-14生物传感器,MMP-14的浓度在1μg/L-50μg/L范围内与电化学阻抗信号R值呈现良好的线性关系,检出限为0.19μg/L;对于间接检测MMP-14生物传感器,MMP-14的浓度在0.1 ng/L-50 ng/L范围内与电化学阻抗信号R值呈现良好的线性关系,检出限为7 ng/L。对两种检测器的分析性能进行了比较和讨论,结果表明,两种检测器的检测范围相互补充,而间接型传感器的检测灵敏度优于直接型传感器。同时,考察了两种传感器对实际样品的分析测定性能。第四章:非标记型CD44电化学生物传感器的研究。基于多肽抑制剂(IVSC)特异性结合PEX-14,同时PEX-14与CD44之间形成异型二聚体,利用电化学阻抗技术,构建了检测CD44的非标记电化学生物传感器。

关键词：生物传感器电化学交流阻抗多肽抑制剂 MMP-14 CD44

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HIV蛋白酶多肽抑制剂的理论研究

原子与分子物理学报 2006年第1期23卷 6-10页

作者：高慧高维娜李云徐为人李娜蒋志勤杜奇石魏冬青天津师范大学生物信息与药物开发研究所天津300074 天津药物研究院天津300193

艾滋病病毒的发现距今已有二十多年的历史了.它仍然以很快的速度在全球范围速蔓延.研发抗艾滋病药物是当代药学的重大课题之一.在以往研究的基础上,我们利用分子叠合和分子对接这两种分子模拟手段,把从PDB数据库中得到的与HIV蛋白酶结合... 详细信息

艾滋病病毒的发现距今已有二十多年的历史了.它仍然以很快的速度在全球范围速蔓延.研发抗艾滋病药物是当代药学的重大课题之一.在以往研究的基础上,我们利用分子叠合和分子对接这两种分子模拟手段,把从PDB数据库中得到的与HIV蛋白酶结合的12个肽类分子和已经上市的抗艾滋病的药物Saquinavir做比较.根据结构相同或相近的分子具有相同的活性原理,运用分子叠合初部判断分子活性,特别是药效团的特征比对揭示了分子活性的原因,为进一步的药物设计奠定了良好的基础.进而采用分子对接的分子模拟方法对这12个肽类分子的活性构象进行了深入的分析,预测出了这12个分子对HIV病毒蛋白酶的不同抑制作用.研究发现:P01、P05、P09、P12可能与已知药物Saquinavir在与HIV蛋白酶结合时具有相似的活性,其中P9的活性最强,有望成为抗HIV药物的理想前体,为下一步的HIV药物的设计研究提供了理论依据.

关键词： HIV 蛋白酶多肽抑制剂分子模拟

凝血-纤溶系统多肽类抑制剂的计算机辅助设计与理论研究

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凝血-纤溶系统多肽类抑制剂的计算机辅助设计与理论研究

作者：刘格福州大学

学位级别：硕士

由凝血和纤溶通路所组成的凝血-纤溶系统是保持人体正常止血和血流通畅的复杂多因素调节平衡体,其直接参与血栓形成与肿瘤迁移等重大病理过程。针对凝血-纤溶系统,发现安全有效的新型抗血栓、抗肿瘤先导分子是现代药物研究的热点方向之... 详细信息

由凝血和纤溶通路所组成的凝血-纤溶系统是保持人体正常止血和血流通畅的复杂多因素调节平衡体,其直接参与血栓形成与肿瘤迁移等重大病理过程。针对凝血-纤溶系统,发现安全有效的新型抗血栓、抗肿瘤先导分子是现代药物研究的热点方向之一。由于多肽结合了化学小分子和抗体类药物的优点,其在凝血-纤溶系统相关靶标的抑制剂开发中展现出巨大前景。本论文以两种凝血-纤溶系统中重要丝氨酸蛋白酶(尿激酶和凝血因子XIa)为靶标,采用计算机辅助设计方法,分别对前人已发现多肽类抑制剂的氨基酸序列进行大规模优化与改造,并从理论角度对所设计多肽抑制剂的亲和力和选择性进行了系统评价。本论文的研究工作主要包括以下两个方面:1.尿激酶型纤溶酶原激活剂(urokinase-type plasminogen activator,uPA)多肽类抑制剂的设计与理论研究。uPA通过激活纤溶酶进而触发肿瘤细胞迁移,在肿瘤侵袭和转移过程中起重要作用。在本工作中,以人源uPA为靶标,通过计算机辅助方法,对团队前期发现的鼠源uPA选择性多肽抑制剂IG2进行大规模改造与理论评价。首先,利用已知鼠源uPA与3条多肽的亲和力实验数据对计算策略进行验证,结果表明基于分子动力学模拟的结合自由能与实验值呈现线性相关。随后,对IG2进行单点和双点突变改造,共得到221条全新多肽序列,借助以上被验证的计算模拟策略,系统性地评估了改造多肽与人源uPA的结合强度。最终,从理论水平上确认了亲和力最高的3条多肽,相较于IG2,这些多肽与人源uPA形成了更多数目的氢键。同时,它们还对人源uPA表现出高度选择性,这与关键残基的序列保守性分析一致。本工作可为后续基于人源uPA为靶标的新型抗肿瘤多肽类药物开发提供理论参考与先导储备。2.凝血因子XIa(factor XIa,FXIa)多肽类抑制剂的设计与理论研究。FXIa在内源性凝血途径中起重要作用,是新一代抗凝剂的热门靶点,但到目前为止还未有已上市FXIa抑制剂。本工作通过计算模拟策略,开展FXIa多肽类抑制剂的设计和理论评价工作。首先,以已知多肽LW2为模板,对其进行单点和双点突变大规模改造设计,获得365条全新多肽序列。随后,基于分子动力学模拟和结合自由能计算,系统性评估了多肽与FXIa的结合强度,并在理论水平上,发现了2条对FXIa具有最强结合能力的选择性多肽。本工作可为后续基于FXIa为靶标的新型多肽类抗凝剂开发提供理论参考与先导储备。

关键词：多肽抑制剂凝血-纤溶系统凝血因子XIa 尿激酶型纤溶酶原激活剂uPA 结合自由能计算

结肠癌靶标多肽抑制剂的优化及生物学活性研究

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结肠癌靶标多肽抑制剂的优化及生物学活性研究

作者：钱金星上海交通大学

学位级别：硕士

癌症是当今世界上严重威胁人类健康的主要疾病之一,其中结肠癌是致死率比较高的一种恶性肿瘤。目前,靶向抗结肠癌的药物还很少,设计研发具有靶向性的抗结肠癌药物一直是近几十年来的研究热点和研究难点。目前针对结肠癌的药物治疗主要... 详细信息

癌症是当今世界上严重威胁人类健康的主要疾病之一,其中结肠癌是致死率比较高的一种恶性肿瘤。目前,靶向抗结肠癌的药物还很少,设计研发具有靶向性的抗结肠癌药物一直是近几十年来的研究热点和研究难点。目前针对结肠癌的药物治疗主要是以静脉输注氟尿嘧啶类药物为主,但是这一类药物毒性比较大、不良反应比较严重,因此临床诊断上迫切需要治愈率高而且毒副作用比较少的抗结肠癌的临床药物。不仅如此,随着结肠癌发病机理的生物学认识越来越深入,发现新的针对结肠癌的治疗靶标来应对耐药性比较严重的病人,降低结肠癌的发病率,提高结肠癌患者的生存期,降低结肠癌的死亡率具有十分重要的研究意义。相关研究表明,结肠腺瘤息肉易感基因(Adenomatous Polyposis Coil,APC)是早期发现的与结肠癌的发生发展相关联的一个关键基因。APC基因失活被认为是大部分结肠癌发生的启动事件,一旦APC基因发生了突变,就会导致产生截短型的APC蛋白,产生的截短型APC蛋白就会持续性的激活其下游的Asef蛋白的GEF活性,从而激活CDC42和Rac1的GTP酶活性,进而对结肠癌细胞的异常迁移以及结肠癌的发生发展起着非常重要的作用。因此,针对APC和Asef的相互作用界面设计靶向抑制剂,可以通过抑制APC和Asef这两个蛋白之间的相互作用,进而抑制结肠癌细胞的异常迁移和侵袭,将可能成为抑制结肠癌细胞恶性转移的一种全新方法。在本课题中,基于本实验室之前的相关研究,结合结构生物学,同时利用生物信息学、生物物理、药物化学等方法设计出了一系列APC/Asef相互作用抑制剂,在此基础上结合结构生物学和药物化学,进一步优化了一系列APC/Asef相互作用抑制剂,通过在多肽中导入分子内氢键的方法,诱导其构象发生变化,使多肽抑制剂的活性相比较前面报道的有了明显的提高。在我们后续优化的多肽抑制剂中,活性最好的多肽抑制剂MAI-400其IC为0.25μM,通过ITC、SPR和TFM等生物物理方法研究了MAI-400和APC结合的亲和力及其热力学等相关的机制,新的多肽抑制剂MAI-400的活性要比之前本实验室报道的APC/Asef抑制剂MAI-203的活性好一倍。这样可以为后续APC/Asef抑制剂的改造优化提供新的思路和方法。另外,基于癌蛋白iASPP和抑癌蛋白p53的相互作用机制,摸索了iASPP(625-828)蛋白表达与纯化的相关条件,结合相关研究报道,初步建立了p53/iASPP抑制剂的筛选体系,为后续设计iASPP-p53蛋白蛋白相互作用抑制剂奠定一定的研究基础。总之,本论文结合结构生物学、药物化学及生物物理学的方法和技术,在原有基础上在多肽中引入分子内氢键的方法,设计优化了活性更好的APC-Asef相互作用抑制剂,为后续针对APC/Asef抑制剂的改造和优化奠定了基础。同时我们在iASPP-p53蛋白蛋白相互作用抑制剂的设计方面提供了一定的基础。

关键词：结肠癌 APC Asef 多肽抑制剂活性构效关系 iASPP

靶向Arl13b与Smo相互作用多肽抑制剂的发现研究

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靶向Arl13b与Smo相互作用多肽抑制剂的发现研究

作者：施唯南昌大学

学位级别：硕士

背景:Hedgehog(Hh)信号通路最初于1980年由Nüsslein-Vollhard和Wieschaus在研究影响果蝇体节发育的基因突变遗传分析时被发现。近年的研究发现,Hh信号通路不仅仅在在哺乳动物的胚胎发育、成熟器官形成及形态维持中扮演了重要角色,它的... 详细信息

背景:Hedgehog(Hh)信号通路最初于1980年由Nüsslein-Vollhard和Wieschaus在研究影响果蝇体节发育的基因突变遗传分析时被发现。近年的研究发现,Hh信号通路不仅仅在在哺乳动物的胚胎发育、成熟器官形成及形态维持中扮演了重要角色,它的异常激活参与了多种恶性肿瘤发生和发展。在胃癌、肺癌等恶性肿瘤中陆续发现Hh信号通路均有不同程度的异常活化,部分Hh信号通路的抑制剂已用于一些癌症的临床治疗。Smoothened(Smo)是Hh信号通路中至关重要的信号转导元件,介导信号在初级纤毛中的传递,并激活一系列下游靶基因的表达,在Hh通路中起着“开关”的作用。以Smo作为靶点的抑制剂已投入临床使用,并在多种癌症的临床治疗中得到广泛应用。然而,在治疗时发现Smo的突变常常导致肿瘤对Smo抑制剂产生抵抗,大大降低了其疗效。因此,寻找和发现抑制Hh信号通路活性的新的靶点和其抑制剂具有十分重大的意义。Arl13b属于小GTP酶,定位在初生纤毛上,是最重要的纤毛蛋白。它参与了纤毛的形成和纤毛功能的维持,比如囊泡转运、细胞运动和形成细胞骨架等,这提示Arl13b可能与高度依赖初级纤毛的Shh信号通路密切相关。因此,靶向Arl13b与Smo的相互作用可以作为一个抑制Hh信号通路的的新靶点,靶向Arl13b与Smo相互作用的抑制剂可用于癌症的治疗,从而解决Smo耐药的治疗难题。研究目的:1、验证Arl13b与Smo的直接相互作用;2、鉴定与Smo相互作用的Arl13b的最小片段,设计并合成多肽;3、验证Arl13b小分子多肽对Hh信号通路的影响;4、研究Arl13b小分子多肽与Smo抑制剂环靶明的协同作用。研究方法:1、利用pMAL蛋白融合纯化系统,诱导并纯化MBP-Smo(550-787aa),与His-Arl13b19蛋白进行MBP-Pulldown,验证两者之间是否为直接相互作用。用Western blot方法,检测Arl13b对Hh通路活性的作用、以及免疫荧光方法检测Arl13b对Smo在细胞膜和初级纤毛上定位的影响。2、在功能学方面,用克隆形成、Transwell和裸鼠移植瘤方法检测敲除Arl13b对细胞增殖、侵袭、肿瘤形成的影响。3、利用I-TASSER网站预测Arl13b的二级结构,并根据其二级结构对其进行不同大小的分段,构建分段质粒,利用MBP-Pulldown确定Arl13b与Smo相互作用的最小分段,并用CO-IP方法验证抑制Arl13b-Smo相互作用的多肽片段。4、向293T转染Arl13b多肽片段质粒,或同时用环靶明处理,检测多肽片段或协同环靶明对Hh通路活性的影响,并且进一步检测多肽片段或其协同环靶明抑制胃癌细胞增殖的作用。研究结果:1、Arl13b能通过与Smo的直接相互作用,促进Smo在细胞膜表面和初级纤毛上聚集,从而激活Hh信号通路。下调Arl13b则能抑制胃癌细胞的增殖、侵袭和肿瘤形成能力。2、发现并鉴定能抑制Arl13b与Smo相互作用的Arl13b多肽片段,并且该Arl13b多肽片段对Hh通路的活性有抑制作用,能抑制胃癌细胞的增殖。并且,Arl13b多肽片段与Smo抑制剂环靶明协同抑制Hh信号通路活性和胃癌细胞增殖。靶向Arl13b-Smo相互作用的抑制剂能为临床上Shh激活的肿瘤的治疗提供新的靶点,解决单独Smo抑制剂给药抵抗的治疗难题。

关键词： Arl13b-Smo相互作用多肽抑制剂胃癌 Hh信号通路

免疫检查点BTLA和HVEM多肽抑制剂的设计与筛选

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免疫检查点BTLA和HVEM多肽抑制剂的设计与筛选

作者：赵慧敏北京化工大学

学位级别：硕士

癌症是目前人类第一死因,其治疗方法与致病机理受到世界各地研究者的广泛关注。免疫疗法是新起的治癌方法,其中免疫检查点抑制剂已经在临床中广泛应用。免疫检查点是可以激活或抑制免疫反应的信号分子,免疫检查点蛋白与其配体相互作用后... 详细信息

癌症是目前人类第一死因,其治疗方法与致病机理受到世界各地研究者的广泛关注。免疫疗法是新起的治癌方法,其中免疫检查点抑制剂已经在临床中广泛应用。免疫检查点是可以激活或抑制免疫反应的信号分子,免疫检查点蛋白与其配体相互作用后,通过释放刺激或抑制信号来调控免疫系统。B和T淋巴细胞衰减因子(B and T lymphocyte attenuator,BTLA)是一种特异性淋巴细胞表面受体,存在于T细胞上,它的配体,疱疹病毒进入介质(Herpes virus entry mediator,HVEM)常过表达于肿瘤细胞上。生理情况下,HVEM与BTLA的结合会释放抑制信号,从而削弱免疫反应,避免免疫细胞因过度活化而衰竭死亡。然而,癌细胞可以通过诱导T细胞持续表达BTLA或者自身过表达HVEM来逃逸免疫系统的杀伤。因此,BTLA/HVEM这一对蛋白可成为癌症免疫疗法的新靶点,研究阻断其相互作用的抑制剂对于开发新的抗癌药物具有重要意义。BTLA/HVEM复合物的晶体结构已经被解析出来,HVEM(26-38)为BTLA/HVEM相互作用界面的核心区域,包含此区域的多肽已被证明可以阻断BTLA/HVEM结合。本课题以BTLA与HVEM的结合界面HVEM(26-38)片段为基础,利用计算机模拟技术,对该片段进行饱和突变并筛选出结合能力更强的序列。基于虚拟筛选的结果,设计并合成了9条突变多肽,并利用竞争性ELISA验证突变多肽对BTLA/HVEM结合的抑制能力。利用突变后的核心序列,进一步设计延长的多肽抑制剂并进行结合能力评价。最后采用分子对接计算机模拟的方法探索该新多肽抑制剂与BTLA结合的机制。基于以上结果,我们成功获得了对BTLA高亲和力的多肽抑制剂并阐述了其结合机理,为开发针对BTLA/HVEM的免疫检查点药物提供了新思路。

关键词：免疫检查点 BTLA HVEM 多肽抑制剂计算机模拟