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前体mRNA的选择性多聚腺苷酸化与人类疾病

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生物化学与生物物理进展 2020年第3期47卷 199-209页

作者：徐本锦刘玲山西医科大学汾阳学院医学检验系汾阳032200

真核细胞的前体mRNA必须经过复杂的加工过程才能成熟,包括5’端加帽、剪接和3’端加工,其中3’加工包括3’端的切割和多聚腺苷酸化.该过程由前体mRNA上的顺式作用元件以及多个蛋白质因子控制.组成哺乳动物前体mRNA3’端加工机器的核心... 详细信息

真核细胞的前体mRNA必须经过复杂的加工过程才能成熟,包括5’端加帽、剪接和3’端加工,其中3’加工包括3’端的切割和多聚腺苷酸化.该过程由前体mRNA上的顺式作用元件以及多个蛋白质因子控制.组成哺乳动物前体mRNA3’端加工机器的核心蛋白质复合体有切割和多聚腺苷酸化特异性因子、切割刺激因子、切割因子Ⅰ和切割因子Ⅱ.其他因子包括poly(A)聚合酶、poly(A)结合蛋白、偶对蛋白(symplekin)等.哺乳动物基因通常含有多个ploy(A)位点,选择性多聚腺苷酸化不仅可产生具有不同长度3’UTR的mRNA异构体,还可能改变基因的CDS区.作为真核生物基因表达调控的关键机制,选择性多聚腺苷酸化在细胞生长、增殖和分化中起着重要作用.本文综述了哺乳动物前体mRNA的3’端加工过程,3’端加工机器的组成及功能,探讨了选择性多聚腺苷酸化在多种人类疾病中的作用机制,以期为读者带来一些新的见解.

关键词：多聚腺苷酸化 3’UTR 前体mRNA 选择性多聚腺苷酸化人类疾病

选择性多聚腺苷酸化在心血管疾病中的研究进展

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实用老年医学 2022年第4期36卷 413-416页

作者：李晓庆黄菁菁季军高伟鲁翔南京医科大学第二附属医院老年科江苏省南京市210011 南京医科大学第四附属医院老年科江苏省南京市210031 南京医科大学江苏省南京市211166 南京医科大学附属逸夫医院老年科江苏省南京市211166

选择性多聚腺苷酸化(alternative polyadenylation,APA)作为一种mRNA转录后水平的调控机制普遍存在于真核生物中。mRNA成熟的重要步骤之一即前体mRNA(pre-mRNA)在3′非编码区(3′UTR)的多聚腺苷酸化位点进行核内剪切并添加一个多聚腺苷... 详细信息

选择性多聚腺苷酸化(alternative polyadenylation,APA)作为一种mRNA转录后水平的调控机制普遍存在于真核生物中。mRNA成熟的重要步骤之一即前体mRNA(pre-mRNA)在3′非编码区(3′UTR)的多聚腺苷酸化位点进行核内剪切并添加一个多聚腺苷尾[poly(A)尾]。大多数人类基因在3′UTR具有一个以上的多聚腺苷酸化位点,这些位点的交替使用可生成具有不同3′UTR长度的mRNA异构体[1]。

关键词：心血管疾病人类基因前体mRNA mRNA转录 poly(A) 真核生物多聚腺苷酸化

拟南芥EDM2通过U1 snRNP调控IBM1 3’多聚腺苷酸化位点选择的分子机制

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拟南芥EDM2通过U1 snRNP调控IBM1 3’多聚腺苷酸化位点选择的分子...

作者：罗俊鹏南京农业大学

学位级别：硕士

IBM1(INCREASE IN BONSAI METHYLATION 1)是组蛋白 H3K9 的去甲基化酶,能够清除活跃转录基因上的CHG甲基化。研究表明,IBM1 3’的表达受到EDM2(ENHANCED DOWNY MILDEW 2)调控,EDM2可以促进IBM1在3’末端进行多聚腺苷酸化修饰。而U1 snRN... 详细信息

IBM1(INCREASE IN BONSAI METHYLATION 1)是组蛋白 H3K9 的去甲基化酶,能够清除活跃转录基因上的CHG甲基化。研究表明,IBM1 3’的表达受到EDM2(ENHANCED DOWNY MILDEW 2)调控,EDM2可以促进IBM1在3’末端进行多聚腺苷酸化修饰。而U1 snRNP(U1 snRNA与其结合蛋白形成的复合物)除了参与pre-mRNA内含子的剪切过程,同样具有阻止pre-mRNA多聚腺苷酸化位点提前(premature cleavage and premature polyadenylation,PCPA)的作用。此外,有文献报道U1的结合蛋白U1-70K能够抑制多聚腺苷酸化聚合酶(PolyAPolymerase,PAP)的活性,阻止poly(A)结构的形成。根据这些研究结果,我们推测EDM2和U1 snRNP在调控IBM13’多聚腺苷酸化位点选择上很可能有关系。为了研究EDM2调控IBM1 3’多聚腺苷酸化位点选择的分子机制以及证实U1 snRNP是否参与这个过程,本研究在EDM2表达量降低的edm2-5突变体背景下构建EDM2互补(即EDM2互补系)和EDM2超表达转基因(即EDM2超表达系)拟南芥,同时,在Col-0背景下利用RNA干扰技术构建了 U1表达量降低的U1 RNAi转基因株系(即U1 RNAi系,U1表达量被中度降低)。以野生型拟南芥Col-0和突变体edm2-4及edm2-5作为对照,通过表型对比、RT-PCR、Chop-PCR、酵母双杂交和突变体杂交等实验方法得出以下结论:1.RT-PCR检测结果发现,U1 RNAi系中IBM13’的表达量很低,但EDM2超表达系中IBM1 3’的表达量和Col-0相比没有明显变化。进一步检测了几个和IBM1结构类似的、内含子中包含转座子(transposable element,TE)的基因的表达量,发现这些基因的表达水平仅在edm2-4突变体中出现明显降低,而在U1 RNAi系和EDM2超表达系中均没有明显变化。最后检测若干内含子不含有TE的基因的表达量,发现这些基因在U1 RNAi系和EDM2超表达系中的表达水平和对照材料相比均没有明显差异。2.在U1 RNAi系中跨越内含子分段检测IBM1不同外显子的表达量,发现IBM1出现PCPA现象且IBM1的表达量自跨越第6个内含子开始出现明显下降,这与edm2-4突变体的检测结果类似。3.U1 RNAi系和EDM2超表达系出现相似的发育表型,它们的单株平均主茎数目和单株平均莲座叶数目明显增加。检测U1表达量时发现U1 RNAi系和EDM2超表达系中U1的表达量都出现一定程度下降。此外,利用Chop-PCR技术对U1 RNAi材料进行甲基化分析,发现它们的基因组上很多位点的CHG甲基化明显升高,这是由IBM13’表达量降低造成的。4.酵母双杂交实验结果表明EDM2和U1的结合蛋白U1-70K、多聚腺苷酸聚合酶 1(PolyA Polymerase 1,PAP1)和多聚腺苷酸聚合酶 2(PolyA Polymerase 2,PAP2)都存在蛋白相互作用。此外,edm2-4 ul-70k双突变体与edm2-4和ul-70k单突变体相比出现更加严重的发育缺陷,植株变得更加矮小、叶片变小并且角果变短等。综上所述,我们的研究结果表明,U1表达中度降低即可引起IBM1 3’多聚腺苷酸化位点提前,产生与edm2-4类似的分子表型。U1 RNAi和EDM2超表达都可以引起拟南芥体内U1表达量下降。此外,EDM2和U1的结合蛋白U1-70K、PAP1和PAP2存在蛋白-蛋白相互作用,并且EDM2和U1-70K在维持植物生长发育方面具有正协同作用。根据这些研究结果,我们推断EDM2很可能通过U1 snRNP调控IBM13’多聚腺苷酸化位点的选择。

关键词：拟南芥 EDM2 U1 IBM1 多聚腺苷酸化

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胞质内多聚腺苷酸化调控造血干祖细胞发育

生物医学工程与临床 2023年第2期27卷 200-200页

据恒健2023年2月14日[Proc Natl Acad Sci U S A,2023,120(7):e2212212120-e2212212120.]报道,中国科学院动物研究所刘峰团队和北京基因组研究所杨运桂课题组研究发现,在斑马鱼早期胚胎发育过程中,Cpeb1b介导的shha m RNA胞质多聚腺苷... 详细信息

据恒健2023年2月14日[Proc Natl Acad Sci U S A,2023,120(7):e2212212120-e2212212120.]报道,中国科学院动物研究所刘峰团队和北京基因组研究所杨运桂课题组研究发现,在斑马鱼早期胚胎发育过程中,Cpeb1b介导的shha m RNA胞质多聚腺苷酸化能增强其翻译效率,从而提高Shha蛋白水平。Shha蛋白通过激活Hedgehog-Vegf-Notch信号轴来促进生血内皮细胞的特化,进而维持正常的造血干祖细胞(HSPC)产生过程。

关键词： Notch信号课题组研究造血干祖细胞 Shh 早期胚胎发育多聚腺苷酸化斑马鱼

植物所科研人员揭示mRNA多聚腺苷酸化在生长素和植物发育中的作用机理

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蔬菜 2019年第2期 82-82页

2018年12月12日,中国科学院植物研究所程佑发研究组与美国加州大学圣地亚哥分校赵云德研究组、中科院遗传发育所曹晓风研究组合作,揭示了mRNA多聚腺苷酸化在生长素和植物发育中的作用机理。研究人员通过分子遗传学、细胞生物学和基因组... 详细信息

2018年12月12日,中国科学院植物研究所程佑发研究组与美国加州大学圣地亚哥分校赵云德研究组、中科院遗传发育所曹晓风研究组合作,揭示了mRNA多聚腺苷酸化在生长素和植物发育中的作用机理。研究人员通过分子遗传学、细胞生物学和基因组学等手段,分离得到一个对生长素不敏感的拟南芥突变体atcstf77,发现其具有严重的生长和发育缺陷。

关键词：多聚腺苷酸化植物发育作用机理生长素

我国科学家揭示mRNA多聚腺苷酸化在生长素和植物发育中的作用机理

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农药市场信息 2019年第1期 46-46页

作者：郑庆伟

生长素是一种重要的植物激素,对于植物的生长发育至关重要。目前,人们对于生长素信号转导的认识主要集中在生长素受体TIR1/AFBs介导的Aux/IAAs蛋白降解、进而调控生长素相关基因表达这一过程,但对基因转录后事件的了解很少。

关键词：多聚腺苷酸化植物发育生长素作用机理

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滑皮金柑全长转录组测序分析

赣南师范大学学报 2022年第6期43卷 72-76页

作者：李智龙熊志伟尹辉高玉霞赣南师范大学生命科学学院江西赣州341000 赣南师范大学国家脐橙工程技术研究中心江西赣州341000

滑皮金柑(Fortunella crassifolia Swingle)为我国重要的柑橘类水果之一,为获得其完整的遗传信息,我们采用PacBio单细胞长链测序技术对滑皮金柑进行全长转录组测序,总获得13.81G原始数据.经处理得到12040个全长转录本,其中已知转录本为5... 详细信息

滑皮金柑(Fortunella crassifolia Swingle)为我国重要的柑橘类水果之一,为获得其完整的遗传信息,我们采用PacBio单细胞长链测序技术对滑皮金柑进行全长转录组测序,总获得13.81G原始数据.经处理得到12040个全长转录本,其中已知转录本为5033个,已知基因的新转录本为5589个,新基因转录本为1418个,确定的新转录本占比为58%.全长转录本对应于6984个基因,其中878个为新基因.经结构分析发现3031个基因发生了可变剪切事件,占比为43.4%;6106个基因至少含有一个poly(A)位点,且其中含有2个和2个以上的poly(A)位点的基因占比为42.3%;596个转录因子分布于82个转录因子家族;360个LncRNA序列和75个融合基因.通过对PacBio数据的进一步挖掘,该研究还发现了6个抗病基因,为滑皮金柑的抗病品种培育打下基础.

关键词：滑皮金柑全长转录组多聚腺苷酸化融合基因抗病基因

CCACA碱基序列是玉米CMS-S线粒体orf355-orf77转录本剪切识别位点

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中国生物化学与分子生物学报 2013年第6期29卷 555-562页

作者：秦雅婷赵衍鑫岳兵肖海林华中农业大学作物遗传改良国家重点实验室武汉430070

玉米S型细胞质雄性不育系(CMS-S)及其近等基因恢复系是研究核-质互作机制的重要遗传资源和理想模式体系.目前认为,CMS-S花粉败育是由其线粒体内细胞质不育基因orf355-orf77表达的毒性蛋白引起,而核育性恢复基因Rf3可通过引发orf355-orf7... 详细信息

玉米S型细胞质雄性不育系(CMS-S)及其近等基因恢复系是研究核-质互作机制的重要遗传资源和理想模式体系.目前认为,CMS-S花粉败育是由其线粒体内细胞质不育基因orf355-orf77表达的毒性蛋白引起,而核育性恢复基因Rf3可通过引发orf355-orf77转录本的降解而解除其毒性作用,使花粉育性得以恢复.本研究采用Northern杂交和3'RACE技术确定了orf355-orf77转录本的剪切位点,并发现在育性恢复的花粉中,orf355-orf77转录本被剪切成小片段之后聚合了poly(A)序列,推测这一过程加速了mRNA分子的降解,是育性恢复的关键环节.利用生物信息学方法分析了orf355-orf77转录本6个剪切位点的侧翼序列,发现在剪切位点下游10个碱基的位置均含有5'-CCACA-3'序列,推测该序列受到特定功能蛋白的识别,然后募集核酸内切酶对其进行剪切.研究结果可为揭示玉米CMS-S育性恢复机理提供重要的理论依据.

关键词： S型细胞质雄性不育 RNA剪切育性恢复多聚腺苷酸化玉米

Sympk基因对小鼠生殖功能的影响及初步机制探索

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Sympk基因对小鼠生殖功能的影响及初步机制探索

作者：郑皓宇南京医科大学

学位级别：硕士

哺乳动物的配子(精子和卵子)都是由原始生殖细胞发展而来。其中精子发生包括精原细胞的增殖、精母细胞的减数分裂和精子细胞的变形,是一个高度专一的分化过程。生精细胞基因表达的一个重要特征就是通过选择性多聚腺苷酸化产生细胞特异性... 详细信息

哺乳动物的配子(精子和卵子)都是由原始生殖细胞发展而来。其中精子发生包括精原细胞的增殖、精母细胞的减数分裂和精子细胞的变形,是一个高度专一的分化过程。生精细胞基因表达的一个重要特征就是通过选择性多聚腺苷酸化产生细胞特异性的mRNAs,而且通常是利用非经典的AAUAAA非依赖性的多聚腺苷酸化信号通路。研究表明,生精细胞似乎比体细胞更青睐选择多聚腺苷酸化,而且大量的生精细胞转录本与体细胞转录本相比具有较短的3'UTR,这说明了在生精细胞中优先利用了更多的近端多聚腺苷酸化位点。在前期实验室蛋白质组学工作中,我们构建了多个与精子发生相关的蛋白表达谱系,其中在四倍体生精细胞谱系中,我们鉴定到了Sympk基因,并投入了更多的关注。文献报道在体细胞的经典多聚腺苷酸化通路中,SYMPK蛋白作为一个脚手架蛋白协调CPSF和CstF的相互作用,但在精子发生过程中,其是否参与生精细胞特异的多聚腺苷酸化通路,以及由此非经典的多聚腺苷酸化通路与体细胞的通路究竟存在哪些差异,是否还有其特异的相互作用的蛋白存在,这些问题都促使我们深入研究Sympk在小鼠精子发生过程中的功能。本研究首先对该基因在小鼠体内不同时期的表达情况进行了定量(Real time PCR)和定位研究(免疫组化和荧光),同时引进了具有两个loxP位点的类似于Sympk基因全敲的杂合子小鼠,在该小鼠保种和繁殖的过程中,我们发现敲除鼠生出的子代小鼠没有纯合子的存在,这不符合孟德尔遗传定理,因此我们猜测小鼠在胚胎时期纯合子致死。进一步我们将此杂合子小鼠与生精细胞特定DDX4-Cre小鼠进行交配构建了生精细胞特异性敲除小鼠(CKO),并进行一系列生殖力测试和表型分析。在成年小鼠中我们确认了其雄性不育的表型,但是在刚出生的CK○小鼠中,我们却能见到精原细胞。随后我们进一步分析表型出现的时间,2周的小鼠睾丸生精小管内已经出现了大量空泡化,而1周小鼠睾丸生精小管虽然没有明显改变,但是生精细胞数量已经开始有所下降,因此,我们将表型发生的时间点初步确定在1w左右的小鼠。目前我们正在取1w的睾丸组织作为标本留作RNA芯片数据的分析。我们希望在芯片结果中可以鉴定出与Sympk基因表达下调导致的相关基因的显著改变,并试图与多聚腺苷酸化机制进行联系,阐明Sympk基因在精子发生特定多聚腺昔酸化通路中的作用。

关键词：多聚腺苷酸化 poly(A) 条件性敲除纯合子致死