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高糖通过调节腺苷酸活化蛋白激酶/聚二磷酸腺苷核糖聚合酶-1的磷酸化抑制B细胞淋巴瘤/白血病-6基因表达的研究

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中国糖尿病杂志 2016年第11期24卷 1012-1015页

作者：尚粉青闫龙龙张玎郝媛媛赵朝郭瑄西安市第一医院心内科 710002 兵器工业五二一医院检验科陕西省人民医院血液科

目的探讨高浓度葡萄糖对B细胞淋巴瘤/白血病-6基因(BCL-6)的影响及其是否通过腺苷酸活化蛋白激酶α/聚二磷酸腺苷核糖聚合酶-1(AMPKα/PARP 1)磷酸化途径。方法分离培养人脐静脉内皮细胞,用不同浓度的葡萄糖孵育脐静脉内皮细胞24 h,RT-... 详细信息

目的探讨高浓度葡萄糖对B细胞淋巴瘤/白血病-6基因(BCL-6)的影响及其是否通过腺苷酸活化蛋白激酶α/聚二磷酸腺苷核糖聚合酶-1(AMPKα/PARP 1)磷酸化途径。方法分离培养人脐静脉内皮细胞,用不同浓度的葡萄糖孵育脐静脉内皮细胞24 h,RT-PCR和Western blot检测检测内皮细胞AMPK hr172和PARP-1 Ser-177的磷酸化、BCL-6及炎症因子血管细胞黏附分子-1(VCAM-1)、单核细胞去化因子-1(MCP-1)和MCP-3的表达。用不同浓度的AMPK磷酸化激动剂AICAR(0、0.5、1mmol/L)孵育脐静脉内皮细胞4 h;Western blot检测内皮细胞AMPKhr 172和PARP-1 Ser-177的磷酸化及BCL-6表达。用AICAR预处理内皮细胞4 h,然后加入高浓度葡萄糖(30 mnol/L)作用于内皮细胞24 h,Western blot及免疫荧光检测内皮细胞AMPK hr 172和PARP-1 Ser-177的磷酸化及BCL-6表达。结果高浓度葡萄糖可抑制AMPK hr 172和PARP-1 Ser-177的磷酸化,降低内皮细胞BCL 6的表达,同时,炎症因子VCAM-1、MCP-1和MCP-3表达增加。AICAR能增强内皮细胞AMPKhr 172和PARP 1Ser-177的磷酸化,BCL-6表达增加。AICAR可逆转高浓度葡萄糖对AMPKhr 172和PARP 1 Ser-77的磷酸化及BCL-6表达的抑制作用。结论高浓度葡萄糖通过抑制AMPARP-1磷酸化减少BCL-6的表达,从而使炎症表达增加。

关键词：高糖腺苷酸活化蛋白激酶多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶-1 B细胞淋巴瘤/白血病-6基因

NF-κB相关信号通路在肾缺血-再灌注损伤中作用的研究进展

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器官移植 2022年第3期13卷 349-355页

作者：张瑞波申开文袁强王强沈俊贵州医科大学贵阳550004 贵州医科大学附属医院泌尿外科

肾缺血-再灌注损伤(IRI)是肾移植和肾部分切除术后预后不佳的主要原因,同时也是急性肾损伤的重要病理生理过程,因此,肾IRI的防治对于改善肾移植预后具有重要意义。然而,IRI的机制较为复杂,其具体机制尚未明确。炎症反应作为IRI主要发病... 详细信息

肾缺血-再灌注损伤(IRI)是肾移植和肾部分切除术后预后不佳的主要原因,同时也是急性肾损伤的重要病理生理过程,因此,肾IRI的防治对于改善肾移植预后具有重要意义。然而,IRI的机制较为复杂,其具体机制尚未明确。炎症反应作为IRI主要发病机制之一,在IRI导致的肾损伤中具有重要意义。核因子(NF)-κB作为一种快速反应转录因子,被证实在肾IRI中参与炎症反应的调控。因此,本文将从NF-κB的结构组成、NF-κB信号通路的激活途径及肾IRI中NF-κB上游信号通路和下游信号通路的调控机制进行综述,探讨NF-κB相关信号通路在肾IRI中的作用,为肾IRI的防治提供新的临床思路。

关键词：肾移植核因子-κB 炎症反应缺血-再灌注损伤多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶-1 Toll样受体4 NOD样受体蛋白3 缺氧诱导因子-1α

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PARP-1、P21Ras及pERK在子宫内膜腺癌中的表达

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中国临床研究 2021年第8期34卷 1009-1013,1038页

作者：张赛陆晓媛王静张铮铮徐州医科大学研究生院江苏徐州221004 徐州医科大学附属医院妇产科江苏徐州221002

目的探究子宫内膜腺癌组织中多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶-1(PARP-1)与Ras-MEK-ERK信号通路相关分子的表达及临床意义。方法选取2012年6月至2015年6月于徐州医科大学附属医院妇科行手术治疗且术后病理证实为子宫内膜腺癌的78例、子宫内膜... 详细信息

目的探究子宫内膜腺癌组织中多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶-1(PARP-1)与Ras-MEK-ERK信号通路相关分子的表达及临床意义。方法选取2012年6月至2015年6月于徐州医科大学附属医院妇科行手术治疗且术后病理证实为子宫内膜腺癌的78例、子宫内膜非典型增生的20例及正常子宫内膜的30例患者的组织蜡块。采用免疫组化法检测PARP-1、pERK及P21Ras在各内膜组织中的表达情况;分析三者与子宫内膜腺癌患者临床病理参数的相关性。采用Cox比例风险回归模型分析三者的表达水平与患者预后的关系。结果三组子宫内膜组织PARP-1、P21Ras、pERK蛋白阳性率比较差异有统计学意义(P多因素分析结果显示,组织分化程度、肌层浸润深度、PARP-1和P21Ras为患者预后的独立影响因素(P<0.05)。结论子宫内膜腺癌组织中PARP-1可能通过参与Ras-MEK-ERK信号通路影响子宫内膜癌的发生、发展,PARP-1、P21Ras可能是子宫内膜腺癌的潜在预后指标。

关键词：子宫内膜腺癌丝裂原活化蛋白激酶 Ras-MEK-ERK信号通路多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶-1 P21Ras pERK

PARP1单核苷酸多态性对晚期胃癌奥沙利铂化疗反应及预后的影响

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中国临床研究 2022年第1期35卷 32-37页

作者：赵万仇俊兰张怀张允许丽华余玲玲奉林南京医科大学附属苏州科技城医院肿瘤科江苏苏州215153

目的探讨多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP-1)单核苷酸多态性(SNP)与晚期胃癌患者化疗反应及生存时间的关联性。方法选择2016年5月至2019年12月于苏州科技城医院肿瘤内科收治的161例晚期胃癌患者,给予奥沙利铂联合替吉奥化疗,化疗前抽空... 详细信息

目的探讨多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP-1)单核苷酸多态性(SNP)与晚期胃癌患者化疗反应及生存时间的关联性。方法选择2016年5月至2019年12月于苏州科技城医院肿瘤内科收治的161例晚期胃癌患者,给予奥沙利铂联合替吉奥化疗,化疗前抽空腹静脉血5 ml用于提取基因组DNA。TaqMan探针法鉴别PARP1基因rs907187C/G、rs1805414T/C和rs1136410T/C多态性位点的基因型,分析各多态性对化疗客观反应率(ORR)及总生存期(OS)的影响。结果rs907187C/G多态性与化疗敏感性存在明显关联,变异等位基因G携带者化疗ORR显著升高,CC、CG、GG基因型分别为23.2%、42.2%、53.7%(P=0.007)。杂合基因型CG化疗ORR为CC基因型的2.362倍(P=0.035);纯合变异基因型GG化疗ORR为CC基因型的3.812倍(P=0.003);CG+GG基因型化疗ORR为CC基因型的2.854倍(P=0.005)。Kaplan-Meier分析显示rs1136410T/C多态性与患者OS显著相关,变异等位基因C携带者中位OS明显延长,TT、TC、CC基因型分别为10.0、13.1、16.9个月(P=0.006);TC+CC基因型患者中位OS为14.5个月,较TT组OS显著延长(P=0.004)。Cox比例风险模型分析显示,rs1136410T/C多态性仍是晚期胃癌患者OS的独立影响因素(P=0.010,OR=1.667,95%CI:1.131~2.458)。未发现rs1805414T/C多态性与化疗ORR及预后之间存在统计学关联。结论PARP1基因rs907187C/G多态性能影响晚期胃癌患者的ORR,而rs1136410T/C多态性可能是评估生存时间的预测指标。

关键词：多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶-1 单核苷酸多态性胃癌,晚期化疗预后

七氟烷对幼鼠MAC的测定及不同脑区PARP-1的影响

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首都医科大学学报 2015年第4期36卷 634-639页

作者：谢思宁叶虹安立新李俊发首都医科大学附属北京天坛医院麻醉科北京100050

目的本研究通过测定出生7 d幼鼠的七氟烷最低肺泡有效浓度（minimum alveolar concentration,MAC）,同时观察七氟烷对幼鼠不同脑区多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶-1[poly（ADP-ribose）polymerase-1,PARP-1]表达的影响,探讨七氟烷对发育神经... 详细信息

目的本研究通过测定出生7 d幼鼠的七氟烷最低肺泡有效浓度（minimum alveolar concentration,MAC）,同时观察七氟烷对幼鼠不同脑区多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶-1[poly（ADP-ribose）polymerase-1,PARP-1]表达的影响,探讨七氟烷对发育神经元的毒性作用。方法选取出生后7 d、体质量15-20 g的Sprague-Dawley（SD）幼鼠,采用数字表法随机抽取10只幼鼠,利用多次刺激法和夹鼠尾法测定幼鼠的七氟烷MAC值。然后设定不同浓度梯度及时间梯度的七氟烷维持麻醉,每种麻醉处理方法随机选3只幼鼠,于麻醉结束后即刻行左心室取血进行血气分析,选择不影响呼吸参数的七氟烷最大浓度和最长维持时间作为麻醉处理条件。将幼鼠随机分为对照组（A组）、假麻醉组（B组）和麻醉组（C组）,各组经不同处理后6 h,选取6只幼鼠用蛋白免疫印迹（Western blotting）方法检测不同脑区PARP-1蛋白表达。结果出生后7 d幼鼠的七氟烷MAC值为（2.64±0.12）%。根据血气分析结果,设定0.8MAC、4 h定为最佳处理条件。与A组（100%）比较,C组海马（270±22）%、颞叶皮质（160±15）%和额叶皮质（165±8）%PARP-1蛋白表达显著增加（P〈0.05）,丘脑组织（115±26）%差异无统计学意义（P〉0.05）。结论出生7 d幼鼠的七氟烷MAC值为2.64%。0.8MAC浓度七氟烷作用于出生后7 d的幼鼠4 h,可诱发皮质脑区及海马组织神经元凋亡,且于海马组织最为显著。

关键词：七氟烷幼鼠最低肺泡有效浓度多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶-1

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尼克酰胺对糖尿病大鼠肾脏核转录因子影响

中国公共卫生 2008年第11期24卷 1356-1358页

作者：唐焕文胡大林梁海荣罗皓广东医学院公共卫生学院广东东莞523808 佛山科学技术学院医学院

目的了解实验性糖尿病大鼠肾组织中核转录因子-kappa B(NF-κB)表达与肾功能损害关系,观察尼克酰胺对NF-κB的影响。方法45只Wistar大鼠中随机选取30只进行糖尿病造模,造模成功24只,随机分为糖尿病组和糖尿病尼克酰胺处理组(干预组),各1... 详细信息

目的了解实验性糖尿病大鼠肾组织中核转录因子-kappa B(NF-κB)表达与肾功能损害关系,观察尼克酰胺对NF-κB的影响。方法45只Wistar大鼠中随机选取30只进行糖尿病造模,造模成功24只,随机分为糖尿病组和糖尿病尼克酰胺处理组(干预组),各12只,从未造模15只大鼠中随机选取12只作为对照组。收集糖尿病大鼠24 h尿样,测定尿白蛋白排泄率(UAE);采用电泳迁移率变动分析技术检测肾组织NF-κB活性;透射电镜检测肾小球基底膜厚度及系膜基质密度;免疫组织化学染色法观察尼克酰胺对糖尿病大鼠肾脏NF-κB表达的影响,分析NF-κB表达与肾小球内粘附分子(ICAM-1)蛋白表达、单核细胞浸润及肾脏功能和结构损害的关系。结果糖尿病大鼠中,肾小球NF-κB表达较正常肾组织增高(P1),NF-κB阳性细胞数(9.18±2.42)与肾小球ICAM-1蛋白表达(0.3973±0.0312)、单核细胞浸润(8.14±3.43)显著相关,相关系数(r)值分别为0.57(P1)。用尼克酰胺干预后,肾组织NF-κB表达和肾小球基底膜厚度(337.1±67.9 nm)及系膜基质密度(39.58±6.21)μm2/μm2明显下降(P1),肾功能各指标及肾组织病理学损害改善。结论尼克酰胺对糖尿病大鼠肾脏的保护作用可能与抑制NF-κB活化,下调受NF-κB调控的ICAM-1表达、减轻单核细胞浸润有关。

关键词：糖尿病核转录因子-kappa B 多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶-1

龙血竭总黄酮预处理心肌缺血再灌注大鼠心肌组织PARP-1表达变化的研究

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龙血竭总黄酮预处理心肌缺血再灌注大鼠心肌组织PARP-1表达变化的...

作者：颜文涛右江民族医学院

学位级别：硕士

目的:探究多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶-1(poly ADPribose polymerase-1,PARP-1)在龙血竭总黄酮(Sanguis Draconis flavones,SDF)预处理大鼠心肌缺血再灌注损伤的作用,探寻龙血竭总黄酮对心肌缺血再灌注损伤作用的影响。方法:将40只清洁级... 详细信息

目的:探究多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶-1(poly ADPribose polymerase-1,PARP-1)在龙血竭总黄酮(Sanguis Draconis flavones,SDF)预处理大鼠心肌缺血再灌注损伤的作用,探寻龙血竭总黄酮对心肌缺血再灌注损伤作用的影响。方法:将40只清洁级大鼠经14天喂养后根据数字随机法平均分为以下四组:空白对照组(Contorl组)、假手术组(Sham组)、心肌缺血/再灌注组(I/R组)和龙血竭总黄酮处理组(SDF组)四组,每个小组均为10只大鼠。等量生理盐水预灌胃,空白对照组:按时予等量生理盐水灌胃,无需造模;假手术组:开胸后在左前降支下方穿线后不结扎;心肌缺血/再灌注组:通过结扎大鼠的左冠状动脉前降支30min后,再剪开结扎线恢复冠脉血流2h,从而构建心肌缺血再灌注损伤模型;龙血竭总黄酮处理组:造模前连续14天固定经胃灌SDF混合液(180 mg/kg)一次,后续造模步骤同前。记录缺血缺血前、缺血后30min、再灌注2h三个时间点的心电图情况,各组大鼠模型建立后立即规范取用大鼠心肌组织以及腹主动脉血清标本,采用氯化三苯基四氮唑(Triphenyl Tetrazoliumchloride,TTC)染色观察大鼠心肌的梗死面积、苏木精-伊红(Hematoxylin-Eosin,HE)染色观察心肌组织细胞结构及病理变化;根据试剂说明书分别检测大鼠血清乳酸脱氢酶(Lactate Dehydrogenase,LDH)和肌酸激酶同工酶(Creatine Kinase Isoenzyme,CK-MB)的浓度。采用q-PCR检测大鼠心肌组织中多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶-1(Poly ADP-ribose Polymerase1,PARP-1)mRNA的表达水平。结果:(1)Sham组血清CK-MB及LDH的浓度与Control组相比无明显差异,TTC染色结果提示心肌梗死面积也无统计学差异(P>0.05);I/R组血清CK-MB及LDH的浓度与Sham组相比明显上升,心肌梗死面积显著增加(P0.05);I/R组心肌组织PARP-1 mRNA的表达与Sham组相比显著增加(P<0.05),SDF组心肌PARP-1 mRNA的表达与I/R组相比有所下降(P<0.05),SDF可能通过下调心肌细胞PARP-1 mRNA的表达从而减轻心肌再灌注损伤。结论:(1)龙血竭总黄酮预处理可以减轻大鼠心肌缺血再灌注损伤。(2)龙血竭总黄酮可能通过下调心肌组织中PARP-1 mRNA的表达,从而减轻I/R大鼠的心肌损伤。

关键词：龙血竭总黄酮多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶-1 心肌缺血再灌注损伤

PARP-1/AIF通路介导戊二酸尿症Ⅰ型大鼠大脑皮质损伤的机制研究

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PARP-1/AIF通路介导戊二酸尿症Ⅰ型大鼠大脑皮质损伤的机制研究

作者：樊彩芳郑州大学

学位级别：硕士

背景及目的戊二酸尿症Ⅰ型是戊二酰辅酶A脱氢酶缺陷引起的常染色体隐性遗传性疾病。致病基因定位于19p13.2。该病的生化特征是戊二酸、三羟戊二酸和戊烯二酸等有害代谢产物累积体液和组织中。临床表现主要为大头畸形、进行性肌张力异常... 详细信息

背景及目的戊二酸尿症Ⅰ型是戊二酰辅酶A脱氢酶缺陷引起的常染色体隐性遗传性疾病。致病基因定位于19p13.2。该病的生化特征是戊二酸、三羟戊二酸和戊烯二酸等有害代谢产物累积体液和组织中。临床表现主要为大头畸形、进行性肌张力异常和运动障碍。患儿常在生后6-36月非特异性疾病(如感染、免疫接种、手术等所致高代谢状态下)引发急性脑病危象,导致急性纹状体和皮质损害,重者可危及生命。在影像学上,GAⅠ患者表现出特异性的年龄-脑区依赖性的神经病理损害特征,包括额颞叶皮质萎缩、纹状体退行性变、脑白质营养不良、大脑外侧裂增宽等。近年来的研究热点多集中在兴奋性神经毒性、氧化应激和能量障碍等,但具体的发病机制尚未明确。Parthanatos是近几年发现的一种新的PARP-1依赖的细胞死亡通路,以PARP-1激活为基础,消耗NAD+,从而生成PAR,促使AIF从线粒体转位到细胞核,引起染色质凝集和DNA大片段化,诱导细胞死亡。PARP具有聚合核苷酸和进行蛋白修饰的作用,而PARP-1在PARP家族中含量最高,起主要的DNA修复功能。轻微的DNA损伤可适度激活PARP,修复DNA,使细胞存活。而大面积DNA断裂使PARP过度激活,推进细胞死亡进程。研究发现抑制PARP-1具有神经保护作用,有望成为治疗该类疾病的新靶点。PJ34是一种竞争性、选择性PARP-1/2抑制剂,在帕金森病、缺血再灌注损伤、糖尿病等疾病中起保护作用。本实验拟通过新生乳鼠慢性皮下注射戊二酸,制作戊二酸血症I型模型,并腹腔注射PARP-1抑制剂,组织学观察各组实验鼠额叶和颞叶神经细胞的病理形态改变,检测额叶和颞叶中PARP-1和AIF蛋白表达水平,进而从动物水平探讨Parthanatos通路在戊二酸致大鼠脑损伤中的分子机制,以及PARP-1抑制剂对皮质神经元的保护作用,筛选临床干预靶点,为治疗提供理论基础。方法1、新生SD雄性大鼠随机分为5组:正常对照组(NS)、低剂量戊二酸组(LGA)、高剂量戊二酸组(HGA)、低剂量+保护剂组(LGA+PJ34)和高剂量+保护剂组(HGA+PJ34)。2、生后第4 d开始给药,LGA组和HGA组分别以5μmol/g和10μmol/g的计量颈背部皮下注射戊二酸,NS组以5μmol/g颈背部皮下注射生理盐水。保护剂(PJ34)于每天第一次给药前30min以10mg/kg的计量腹腔注射。给药时间:7:30,15:00,22:30。连续给药20 d(生后第23 d),最后一次给药12h后开始取材。3、统计学分析各组实验鼠每日体重增长,HE染色观察其额叶和颞叶神经细胞病理变化,Western blot检测额颞叶中PARP-1和AIF蛋白表达水平。结果1、HGA组存活率明显低于其他各组。给药期间,LGA组和NS组的体重增加无显著差异;给药1～20天,HGA组体重增加明显低于NS组和LGA组,在给药前7d,体重增加最慢,随着给药时间延长,体重增加趋势有所上升;PJ34可明显改善高剂量GA引起的乳鼠体重增加迟缓,而LGA+PJ34组和LGA组体重增加无显著性差异。给药时间越长,各实验组体重增加差异逐渐缩短。2、组织病理学发现GA导致额叶和颞叶细胞形态发生变化,排列紊乱,细胞空泡样变,染色质凝集。HGA较LGA变化更加明显。保护剂PJ34可以改善GA导致的神经细胞形态学变化,细胞形态改善,排列较为规律,空泡样变减少。3、皮下注射GA能引起额叶和颞叶组织PARP-1、AIF表达均高于生理盐水组,并且HGA组的表达水平高于LGA组。保护剂PJ34可以抑制GA诱导的PARP-1、AIF在额叶和颞叶的表达。结论***可诱导乳鼠PARP-1和AIF表达增多,提示Parthanatos通路在GAⅠ的神经损伤过程中起到一定作用。***-1特异性抑制剂PJ34减弱戊二酸诱导的额颞叶皮质神经元的PARP-1激活和AIF核转位,起到保护作用,为GAⅠ的临床治疗提供了新的方向。

关键词：戊二酸额颞叶多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶-1 凋亡诱导因子

PARP-1抑制剂5-AIQ联合依托泊苷对PC3细胞增殖的影响

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海南医学 2013年第7期24卷 937-939页

作者：朱寒亮吴文起段小鹿孔珍珍李舒珏梁叶萍广州医学院第一附属医院微创外科中心泌尿外科广东省泌尿外科重点实验室广东广州510230

目的研究多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶-1(PARP-1)抑制剂5-氨基异喹啉酮(5-AIQ)联合化疗药物依托泊苷(VP16)对雄激素非依赖性前列腺癌PC3细胞株增殖的影响。方法 MTS比色法观察不同浓度5-AIQ联合VP16对PC3细胞的增殖抑制作用,并应用WesternB... 详细信息

目的研究多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶-1(PARP-1)抑制剂5-氨基异喹啉酮(5-AIQ)联合化疗药物依托泊苷(VP16)对雄激素非依赖性前列腺癌PC3细胞株增殖的影响。方法 MTS比色法观察不同浓度5-AIQ联合VP16对PC3细胞的增殖抑制作用,并应用WesternBlot法检测应用5-AIQ或VP16及二者联合应用对PC3细胞内PARP-1蛋白表达的影响。结果 MTS结果显示,与单独应用VP16(5μmol/L、25μmol/L或125μmol/L)比较,联合应用5-AIQ(125μmol/L或500μmol/L)可以明显增强VP16对PC3细胞的增殖抑制作用,组间差异均有统计学意义(P二者单一处理组(5-AIQ,250μmol/L)或(VP16,50μmol/L)相比,二者联合应用可进一步下调PARP-1的表达水平。结论 PARP-1抑制剂5-AIQ可以明显增强VP16对PC3细胞的增殖抑制作用,该作用可能与PARP-1蛋白的表达抑制有关。

关键词：前列腺癌多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶-1 5-氨基异喹啉酮依托泊苷增殖