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中国化学会第八届全国配位化学会议

作者：曹乾毛宗万中山大学化学学院

虽然顺铂及其类似物作为抗癌药物已被广泛应用于临床,但是由于顺铂攻击癌细胞的遗传DNA,其严重的副作用是无法避免的。G四链体DNA是一种特殊的核酸二级结构,广泛存在于人体染色体末端以及启动子区域,并且影响着端粒酶活性以及相应癌基... 详细信息

虽然顺铂及其类似物作为抗癌药物已被广泛应用于临床,但是由于顺铂攻击癌细胞的遗传DNA,其严重的副作用是无法避免的。G四链体DNA是一种特殊的核酸二级结构,广泛存在于人体染色体末端以及启动子区域,并且影响着端粒酶活性以及相应癌基因的转录、表达。因此,合理设计和开发G-四链体靶向的铂类药物是抗癌药物开发的新策略。我们针对端粒G-四链体DNA的特殊结构特征,设计、合成了一系列的三叉星型配体桥联的双核和三核铂（Ⅱ）配合物,研究了它们作为G-四链体靶向的抗肿瘤药物的能力。例如,我们发展了一类带有自由基标记的Ⅴ-型双核铂（Ⅱ）配合物,它们不仅能够选择性稳定G四链体并在体外抑制端粒酶的活性,而且提供了一种利用EPR信号探讨配合物与G4之间结合模式的新思路。尽管这些铂类配合物有很强的体外端粒酶活性,但细胞实验证明它们的抗肿瘤机制主要是通过与G四链体的选择性结合诱导端粒DNA损伤应答,从而破坏端粒维持和诱导端粒功能障碍,这种抗肿瘤机制是不依赖于端粒酶活性的。

关键词：多核铂配合物 G-四链体抗肿瘤端粒DNA损伤

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铂类抗肿瘤金属配合物的合成、表征及作用机理研究

铂类抗肿瘤金属配合物的合成、表征及作用机理研究

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作者：邬逸轩江汉大学

学位级别：硕士

化疗是治疗癌症最常见的手段之一。以顺铂为代表的铂类药物在临床上已经得到广泛的使用,但在临床使用过程中发现,它们都具有一定的耐药性和较大的毒副作用等缺陷,会对人体造成极大危害。所以寻求药效高且毒性低的新型铂类抗肿瘤药物是... 详细信息

化疗是治疗癌症最常见的手段之一。以顺铂为代表的铂类药物在临床上已经得到广泛的使用,但在临床使用过程中发现,它们都具有一定的耐药性和较大的毒副作用等缺陷,会对人体造成极大危害。所以寻求药效高且毒性低的新型铂类抗肿瘤药物是全球研究的热点领域之一。非经典单功能铂类配合物与DNA的作用方式不同于顺铂,有望克服顺铂的耐药性和毒副作用等缺点而成为新一代铂类药物。因而设计合成单功能单核和多核铂类抗肿瘤配合物并研究其作用机理的研究受到人们关注。本论文围绕单功能铂配合物开展了一系列的研究工作。主要工作如下:1.首先,我们利用1,3,5-三嗪基桥联起三个N,N,O-铂配位单元成功合成了一个新型三核铂配合物[Pt(L-3H)Cl](1,L=2,4,6-三[(2-羟基苄基)(2-吡啶基甲基)胺]-1,3,5-三嗪),并对其进行了表征。通过MTT法检测了该配合物的体外细胞毒活性。结果表明,该三核铂配合物对乳腺癌细胞具有选择性,特别是对三阴性乳腺癌MDA-MB-231有高于顺铂3.3倍的抑制能力。2.其次,我们进一步在分子水平和细胞水平上探究了上述的三核铂(II)配合物的抗癌作用机制。研究结果表明,该配合物能够跨过细胞膜进入细胞中,而且主要富集在细胞核内和线粒体中,一方面与细胞核内DNA以共价和沟槽结合模式发生相互作用,诱导细胞核DNA损伤,使细胞周期阻滞在G1期;另外一方面,诱导线粒体膜电位下降和ROS水平的升高,从而诱发线粒体损伤,最终导致细胞凋亡。3.最后,我们将平面结构苯并噻唑这个药效基团引入到铂配位单元上构建一个新的单功能单核铂配合物[Pt LCl]Cl(1,L=N-(4-(苯并噻唑苯基)-2-(二(吡啶基-2-甲基)-氨基)乙酰胺)。探讨了该单核铂配合物的细胞毒活性,DNA结合模式以及与5′-GMP和GSH的反应性。结果表明,与顺铂对照,该配合物对人乳腺癌细胞MCF-7表现出与顺铂相当的细胞毒性,对人宫颈癌细胞Hela和人肺癌细胞A549表现出比顺铂更强的细胞毒活性。该配合物能与GMP-N7和谷胱甘肽(GSH)共价结合形成Pt-GMP与Pt-GS的加合物,而且配合物1与GSH的配位结合并不能完全阻止该配合物与GMP的结合。另一方面,该配合物可以通过多种方式与DNA结合,包括共价作用和非共价作用。总而言之,该单核铂配合物强的细胞毒活性也许来源于与DNA的这种多模式结合。更深层次的机理有待进一步的研究。

关键词：单功能铂配合物多核铂配合物 DNA结合抗癌活性线粒体损伤

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抗肿瘤铂配合物的研究进展

引用

无机化学学报 2002年第2期18卷 125-129页

作者：郭今心孙思修王慧才山东大学化学化工学院济南250100 山东大学药学院济南250012

综述了30年来抗肿瘤铂配合物的研究进展,重点介绍了违背原有构效关系的铂的新型配合物的设计思想及研究情况,包括铂?配合物、反式铂配合物、铂高分子配合物等。

关键词：铂配合物抗肿瘤药物顺铂研究进展铂(Ⅳ)配合物反式铂配合物多核铂配合物铂高分子配合物

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