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硝喹在抗疟原虫感染中的作用和机制

硝喹在抗疟原虫感染中的作用和机制

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作者：谭涅中国人民解放军陆军军医大学

学位级别：硕士

疟疾仍然是当前亟待解决的全球性公共卫生问题,也是对人类健康构成威胁最为严重的三大传染性疾病之一。根据世界卫生组织最新报道,全球抗疟进程没有达到《全球疟疾防治战略》2020年里程碑目标,即与2015年相比,疟疾发病率和死亡率均下降... 详细信息

疟疾仍然是当前亟待解决的全球性公共卫生问题,也是对人类健康构成威胁最为严重的三大传染性疾病之一。根据世界卫生组织最新报道,全球抗疟进程没有达到《全球疟疾防治战略》2020年里程碑目标,即与2015年相比,疟疾发病率和死亡率均下降40%。疟疾的控制和消除进程正遭遇严峻挑战。当前,疟疾的控制与消除策略主要依赖于采用青蒿素及其衍生物为基础的联合疗法(artemisinin-based combination therapy,ACT)的诊断性检测和治疗,疟疾的防控策略包括使用菊酯类药物为主的杀虫剂处理的蚊帐(insecticide-treated mosquito net,ITN)和室内残留喷洒(indoor residual spraying,IRS)等虫媒控制措施。然而,近年来,对青蒿素耐药的疟原虫株和对菊酯类耐药的蚊媒播散范围越来越广、耐药程度越来越高。鉴此,新的抗疟药物要求既具有对当前广泛流行的青蒿素耐药株有杀灭活性,又对疟原虫多阶段具有活性。硝喹(nitroquine,CI-679)作为一种二氢叶酸还原酶和胸苷酸合成酶抑制剂的叶酸类似物被发现,于1967年被选入“523项目”组进行抗疟研究,本课题组作为该项目组成员单位对CI-679进行了早期的研究。临床试验提示CI-679对疟疾患者有较好的抗疟作用,然而,前期研究不够系统,而且也不清楚是否具有多期活性。本研究采用老药新用策略,首先观察了CI-679是否对青蒿素耐药株红内期具有抑制作用;此外,本研究还观察了是CI-679是否可以抑制疟原虫蚊期发育以阻断传播;鉴于CI-679表现出来的预防活性,我们还探讨了CI-679能否对子孢子进行化学减毒,并诱导较理想的预防疟疾感染的效果。研究方法和结果:1.为探究CI-679对青蒿素耐药株的红内期是否具有抑制作用,首先,我们利用约氏疟原虫(Plasmodium yoelii,***)BY265株和BALB/c小鼠建立感染模型,发现CI-679对BY265红内期的杀灭作用呈剂量依赖性,且在原虫血症的上升期和峰值时处理也可迅速杀灭红内期。随后我们在体外采用经典的环状体生存试验,观察到CI-679对恶性疟原虫青蒿素敏感株3D7株的红内期环状体、滋养体和裂殖体均有抑制作用。进一步,我们通过CRISPR-CAS9技术构建了青蒿素抗性株C580Y株,在体外试验中发现CI-679对C580Y株和3D7株的抑制作用无明显差异。2.为观察CI-679对蚊期发育的影响,我们利用三组独立试验分别就CI-679对卵囊、血淋巴中子孢子以及唾液腺中子孢子发育的影响进行了探讨。我们利用自发红色荧光的*** BY265-RFP虫株感染斯氏按蚊建立感染模型,分别在感染前给予硝喹蔗糖水供按蚊吸食后停糖水24 h,在感染后第6 d和第14 d停糖水24 h后给予硝喹蔗糖水供按蚊吸食后,发现CI-679可抑制卵囊的发育,对血淋巴中的子孢子的发育无明显影响,对唾液腺中子孢子发育有促进作用。3.为观察CI-679是否具有预防活性,我们首先利用*** BY265-BALB/c模型和*** ANKA-luciferase-C57BL/6模型在体内证实了CI-679可有效杀灭疟原虫肝期。进一步,利用*** BY265-RFP子孢子与Hep G2细胞建立感染模型,在体外发现疟原虫肝期发育被阻断在晚期。化学减毒子孢子疫苗是迄今预防效果最好的灭活疫苗。用于化学减毒的药物通常为红内期药物(如氯喹等)。近年来研究发现,红外期药物(如伯氨喹等)也能用于子孢子的化学减毒,并取得较理想的预防作用。鉴于CI-679能在晚期有效杀灭肝期疟原虫,因此,本课题进一步利用CI-679对子孢子进行化学减毒,观察是否可诱导产生较理想的预防性免疫。我们利用*** BY265-BALB/c模型,将子孢子攻击的小鼠暴露于CI-679建立免疫,观察到三次免疫可对子孢子再次攻击产生100%保护效果,而一次免疫和两次免疫可以保护80%小鼠。为进一步观察在不同的模型中硝喹减毒子孢子疫苗的保护性作用,我们利用*** ANKA-luciferase-C57BL/6和*** BY265-C57BL/6模型采用单次免疫后攻击策略,发现保护率分别为100%和0%。综上所诉,CI-679对疟原虫红内期、蚊期的卵囊和肝期均有明显抑制作用。体外试验发现其对青蒿素抗性株也有明显抑制作用。CI-679对按蚊体内各阶段疟原虫发育影响不同,可明显抑制卵囊的发育,但对唾液腺中子孢子的发育有促进作用。CI-679减毒子孢子疫苗对小鼠也有较好的保护作用,在不同的模型中效果不同。

关键词：疟原虫硝喹多期活性减毒子孢子疫苗青蒿素抗性

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