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第十五届中国神经精神药理学学术会议

作者：胡蓉蓉宋睿陈瑛苏瑞斌吴宁李锦军事医学科学院毒物药物研究所

目的研究YQA14抗阿片成瘾的作用。方法建立大鼠海洛因自身给药模型,在固定比率程序及累进比率程序下,观察YQA14抗海洛因自身用药行为的作用。结果大鼠海洛因自身给药模型,海洛因采用0.025 mg·kg训练剂量,YQA14采用6.25,12.5及25 mg·k... 详细信息

目的研究YQA14抗阿片成瘾的作用。方法建立大鼠海洛因自身给药模型,在固定比率程序及累进比率程序下,观察YQA14抗海洛因自身用药行为的作用。结果大鼠海洛因自身给药模型,海洛因采用0.025 mg·kg训练剂量,YQA14采用6.25,12.5及25 mg·kg的腹腔给药剂量,前期实验表明,该系列剂量对大鼠自发活动及蔗糖自身给药行为均无影响。在固定比率FR2训练程序下,单次给予YQA14(6.25,12.5,25 mg·kg),剂量依赖地减弱了大鼠自身用药行为,在25.0 mg·kg时具有显著性差异(n=10,P=0.013,与溶剂组相比);在累进比率PR训练程序下,单次给予YQA14(6.25,12.5,25 mg·kg)剂量依赖地降低了断点,在25.0 mg·kg时具有统计学差异(n=6,P=0.029,与溶剂组相比)。结论 YQA14能够减弱海洛因诱导大鼠自身用药行为和降低断点,提示YQA14可对抗海洛因的奖赏效应和削弱海洛因成瘾大鼠的用药动机。

关键词：阿片成瘾自身给药多巴胺d3受体阻断剂

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多巴胺d3受体阻断剂YQA14的抗阿片成瘾作用

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中国药理学与毒理学杂志 2012年第3期 441-441页

作者：胡蓉蓉宋睿陈瑛苏瑞斌吴宁李锦军事医学科学院毒物药物研究所

目的研究YQA14抗阿片成瘾的作用。方法建立大鼠海洛因自身给药模型,在固定比率程序及累进比率程序下,观察YQA14抗海洛因自身用药行为的作用。结果大鼠海洛因自身给药模型,海洛因采用0.025 mg·kg-1训练剂量,YQA14采用6.25,12.5及25 mg·... 详细信息

目的研究YQA14抗阿片成瘾的作用。方法建立大鼠海洛因自身给药模型,在固定比率程序及累进比率程序下,观察YQA14抗海洛因自身用药行为的作用。结果大鼠海洛因自身给药模型,海洛因采用0.025 mg·kg-1训练剂量,YQA14采用6.25,12.5及25 mg·kg-1的腹腔给药剂量,前期实验表明,该系列剂量对大鼠自发活动及蔗糖自身给药行为均无影响。在固定比率FR2训练程序下,单次给予YQA14(6.25,12.5,25 mg·kg-1),剂量依赖地减弱了大鼠自身用药行为,在25.0 mg·kg-1时具有显著性差异(n=10,P=0.013,与溶剂组相比);在累进比率PR训练程序下,单次给予YQA14(6.25,12.5,25 mg·kg-1)剂量依赖地降低了断点,在25.0 mg·kg-1时具有统计学差异(n=6,P=0.029,与溶剂组相比)。结论 YQA14能够减弱海洛因诱导大鼠自身用药行为和降低断点,提示YQA14可对抗海洛因的奖赏效应和削弱海洛因成瘾大鼠的用药动机。

关键词：阿片成瘾自身给药多巴胺d3受体阻断剂

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新型多巴胺d3受体阻断剂抗可卡因成瘾防复吸的行为药理学研究

新型多巴胺D3受体阻断剂抗可卡因成瘾防复吸的行为药理学研究

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中国药理学会第十一次全国学术会议

作者：宋睿苟红艳苏瑞斌吴宁李锦军事医学科学院毒物药物研究所

药物成瘾是一种长期使用成瘾性药物诱发的慢性、反复发作性脑疾病,已经成为严重危害人类健康和社会稳定的重大问题;但是对于药物成瘾,特别是精神兴奋剂成瘾至今仍无有效的治疗药物和治疗手段。近年来研究表明,多巴胺d3受体(d3R)阻断剂... 详细信息

药物成瘾是一种长期使用成瘾性药物诱发的慢性、反复发作性脑疾病,已经成为严重危害人类健康和社会稳定的重大问题;但是对于药物成瘾,特别是精神兴奋剂成瘾至今仍无有效的治疗药物和治疗手段。近年来研究表明,多巴胺d3受体(d3R)阻断剂最有希望成功地用于治疗药物成瘾和复吸。动物实验表明,d3R阻断剂或部分激动剂,如SB-277011A,NGB2904,BP-897等,能显著降低成瘾药物的奖赏效应及抑制复吸的发生;但是上述化合物由于存在选择性不高(可能导致锥体外系不良反应)、灵长类动物中半衰期短(主要经肝脏P450酶代谢)等一系列问题,限制了它们的进一步临床应用。因此,克服目前d3R配体存在的缺点、获得新的选择性d3R阻断剂是当前防复吸药物研发的热点。YQA14是本课题组设计合成的具有自主知识产权的化合物,离体研究表明,YQA14是迄今为止选择性最高的d3R阻断剂;初步药代动力学研究显示,YQA14在人中的代谢稳定性可能较好。YQA14突破了当前d3R阻断剂研究的瓶颈问题,因此我们对其药效学作用进行了深入研究。在大鼠脑内电刺激奖赏、自身给药、条件性位置偏爱和行为敏化等成瘾和复吸模型中的研究显示,YQA14本身没有致依赖潜能、也不影响自然奖赏;能够显著减弱或抑制可卡因的奖赏效应,具体表现为显著抑制可卡因引起的奖赏增强的效应、抑制自身给药的觅药行为、条件位置性偏爱的形成和表达以及行为敏化的形成和表达;更为重要的是YQA14能够显著抑制药物及相关环境线索诱导复吸行为的发生,而且在有效剂量范围内不引起镇静或厌恶作用。进一步研究发现中,YQA14选择性抑制WT小鼠的可卡因成瘾行为,对d3小鼠无效,证实其通过在体阻断d3R发挥抗可卡因成瘾和防复吸作用。综上所述,我们的研究发现,新型高选择性d3R阻断剂YQA14具有抗可卡因成瘾和防复吸的药理学作用,而且起效剂量优于SB-277011A,有希望成为治疗可卡因成瘾的候选药物,我们已经申请了国际发明专利。

关键词：多巴胺d3受体阻断剂可卡因成瘾防复吸

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多巴胺d3受体拮抗剂YQA14对甲基苯丙胺所致小鼠社交识别和新奇物体识别能力损伤的影响

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国际药学研究杂志 2018年第2期45卷 127-133页

作者：葛亚萍宋睿吴宁李锦胡刚南京中医药大学南京210023 军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所北京100850

目的研究高选择性多巴胺d3受体阻断剂YQA14对甲基苯丙胺(methamphetamine)造成的小鼠社交识别和新奇物体识别能力损伤的影响。方法 1.将C57BL/6J雄性小鼠分为模型组、YQA14(12.5和25 mg/kg)治疗组,先对未经药物处理的小鼠进行社交识别... 详细信息

目的研究高选择性多巴胺d3受体阻断剂YQA14对甲基苯丙胺(methamphetamine)造成的小鼠社交识别和新奇物体识别能力损伤的影响。方法 1.将C57BL/6J雄性小鼠分为模型组、YQA14(12.5和25 mg/kg)治疗组,先对未经药物处理的小鼠进行社交识别和新奇物体识别基础能力测试,其后甲基苯丙胺腹腔注射(ip),每日1次,连续给药10 d后,各组分别单次给予溶剂或不同剂量YQA14(12.5和25 mg/kg,ip),末次给药后观察甲基苯丙胺对小鼠认知功能的损伤,以及YQA14对小鼠认知功能损伤的影响。2.将C57BL/6J雄性小鼠分为模型组、YQA14(6.25、12.5和25 mg/kg)治疗组,先对未经药物处理的小鼠进行社交识别和新奇物体识别基础能力测试,其后隔日给予1次甲基苯丙胺(ip),共4次,且每次甲基苯丙胺处理前20 min各组分别给予1次溶剂或YQA14(6.25、12.5和25 mg/kg,ip),连续4个周期(8 d)后,再单次给予溶剂或不同剂量YQA14(6.25、12.5和25 mg/kg,ip),末次给药后观察甲基苯丙胺对小鼠认知功能的损伤,以及YQA14对认知功能损伤的影响。结果 1.与造模前相比,连续给予甲基苯丙胺10 d后,模型组小鼠社交识别指标(T1-T2)和新奇物体识别指数(RI)显著降低(P0.05),与造模前相比均显著降低(P胺及YQA14(6.25、12.5和25 mg/kg)4个周期(8 d)后,模型组小鼠T1-T2显著降低(P0.05);与模型组相比,6.25、12.5和25 mg/kg YQA14治疗组小鼠T1-T2和RI值均无显著性差异(P>0.05),与造模前相比T1-T2值明显降低(P0.05)。结论甲基苯丙胺能显著损伤小鼠社交识别和新奇物体识别能力,但YQA14不能减轻损伤,提示甲基苯丙胺造成的社交识别和新奇物体识别能力损伤可能不是通过多巴胺d3受体介导的。

关键词：多巴胺d3受体阻断剂甲基苯丙胺新奇物体识别能力社交识别能力

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