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左旋多巴诱发运动障碍模型大鼠运动皮层-黑质网状部神经通路θ振荡的研究

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左旋多巴诱发运动障碍模型大鼠运动皮层-黑质网状部神经通路θ振...

作者：陈嘉志南方医科大学

学位级别：硕士

研究目的:左旋多巴诱导的异动症运动障碍(levodopa-induced dyskinesia,LID)是帕金森(parkinson’s disease)病患者晚期致残性药物并发症。到目前为止,与LID产生相关的电生理机制还没有完全阐明。利用慢性在体多通道神经信号记录技术,... 详细信息

研究目的:左旋多巴诱导的异动症运动障碍(levodopa-induced dyskinesia,LID)是帕金森(parkinson’s disease)病患者晚期致残性药物并发症。到目前为止,与LID产生相关的电生理机制还没有完全阐明。利用慢性在体多通道神经信号记录技术,我们在LID模型动物和PD模型动物的运动皮层(primary motor cortex,M1)和黑质网状部(substantia nigra pars reticulata,SNr)进行局部场电位记录和分析,并结合药物干预的方法,探讨LID相关的电生理机制,并进一步明确PD大鼠和LID大鼠内在电生理属性与运动障碍出现的相关性。实验方法:将27只雄性SD大鼠随机分成三组,其中空白对照组(sham组,n=7),帕金森组(PD组,n=10)和异动症组(LID组,n=10)。分别在清醒状态下对三组大鼠在急性应用左旋多巴前后进行M1和SNr进行局部场电位(local field potential,LFP)和分析,不自主运动行为学(AIMs)和反应时间△t记录。进一步运用五羟色胺(5-HT)自受体激动剂依托拉嗪(eltoprazine,Elto)进行慢性(13天)药物干预。在第14,16,18天记录静止期局部场电位,随后分别用左旋多巴,D2/D3受体激动剂喹吡罗(Qurinpirole)和D1受体激动剂SKF 38393进行药物诱发AIMs,分别记录各自的诱导时间,以及AIMs评分。研究结果:与给药前对比,PD组与LID组在急性左旋多巴注射后分别在M1和SNr记录到增强的4-10Hz功率谱密度和M1-SNr相干性,而增强的θ功率谱密度和相干性则在PD组和LID组间无差异;与PD组和sham组相比,LID组M1和SNr在静止期出现增强的4-10Hz功率谱密度,伴随着LID组在急性应用左旋多巴后诱发运动障碍的反应时间(response time,△t)显著缩短。在第14,16,18天,与PD/LID组对比,经三种多巴胺能激动剂分别诱导后,产生AIMs的反应时间显著短于PD/LID+Elto组,伴随着静止期的M1-SNr θ频段的功能连接的增高。研究结论:单次应用左旋多巴后增高的M1-SNr的θ功能连接与AIMs的出现密切相关而与其严重程度无关联,而这种θ频段信息流动方向为SNr→M1。在静止期,LID存在SNr→M1方向上的θ频段信息流动,同时伴随着LID大鼠显著降低的AIMs反应时间。这种静止期的信息流动可能介导了异动症个体对左旋多巴的敏感性。在在实验二,进一步证明上述结果,同时发现依托拉嗪可有效地阻断SNr→M1的θ信息流动。通过D2,D1受体激动剂的诱导进一步表明,SNr→M1的θ频段信息流动的产生无直接通路或者间接通路特异性,并且都能有效地介导了由多巴胺能药物引起AIMs的反应敏感性。结果也表明,依托拉嗪有可能参与到调控LID发生的病理生理机制,可能通过逆转或控制异动症突触可塑性适应不良改变的形成以及通过阻断SNr-M1功能连接进而削弱PD或LID个体对多巴胺能药物的敏感程度。

关键词：帕金森病异动症左旋多巴局部场电位多巴胺能激动剂

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受体学说在新药设计中的应用

国际药学研究杂志 1983年第5期 257-265页

作者：嵇汝运中国科学院上海药物研究所

药物化学的一个中心问题,是设计具有预期药理作用的化合物。最通行的方法是将某种生物活性物质作为先导化合物(Lead),进行结构改造。这类先导化合物,有的是天然药物的有效成分,有的是已知药物,有的是微生物的代谢产物,近年更注意体内对... 详细信息

药物化学的一个中心问题,是设计具有预期药理作用的化合物。最通行的方法是将某种生物活性物质作为先导化合物(Lead),进行结构改造。这类先导化合物,有的是天然药物的有效成分,有的是已知药物,有的是微生物的代谢产物,近年更注意体内对于生命有重要意义的微量物质,其中也包括多肽激素。多肽激素的生理活性多肽激素是近年生物学科中一个活跃领域,尤其在脑内阿片样多肽发现以后。引人深思的是:一向认为是内分泌腺体或胃肠道分泌

关键词：受体结合特异性激素多巴胺能激动剂氨基酸氨基羧酸化合物活性构象氯压定阿扑吗啡育亨宾碱新药突触前垂体后叶加压素

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新药研究的进展(15续)

世界临床药物 1985年第2期 66-71页

作者： Henkler G 徐庆中

2.4 精神兴奋剂/智力增进剂目前迫切要求治疗人类大脑功能和工作能力的急性或慢性损伤。除了精神兴奋剂以外,促进血流的物质在过去和现在都起到重要的作用,尽管1979年Herrschaft曾断言,“要有统计学意义地持久地改善大脑缺血部位的血流... 详细信息

2.4 精神兴奋剂/智力增进剂目前迫切要求治疗人类大脑功能和工作能力的急性或慢性损伤。除了精神兴奋剂以外,促进血流的物质在过去和现在都起到重要的作用,尽管1979年Herrschaft曾断言,“要有统计学意义地持久地改善大脑缺血部位的血流量,没有哪种血管活性物质是有用的”。对于这一论断直到今天还没有明确的不同意见。这些药物产生疗效的原因可能是它们还有别的作用机理,如抑制血小板聚集和促进脑细胞中物质

关键词：本品左旋多巴电休克多巴胺能激动剂剂量用药量大鼠脑复康小鼠腹腔

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吡贝地尔的合成工艺研究

中国药物化学杂志 2010年第4期20卷 285-286,297页

作者：何湛徐静宋宏锐沈阳药科大学制药工程学院辽宁沈阳110016

目的改进吡贝地尔的合成工艺。方法以邻苯二酚和二氯甲烷为原料经环和反应合成胡椒环,胡椒环与多聚甲醛经Blanc氯甲基化反应合成重要中间体胡椒基氯(3);以哌嗪和二氯嘧啶为原料经氮烷基化反应合成重要中间体1-(2-嘧啶基)哌嗪(4);3和4经... 详细信息

目的改进吡贝地尔的合成工艺。方法以邻苯二酚和二氯甲烷为原料经环和反应合成胡椒环,胡椒环与多聚甲醛经Blanc氯甲基化反应合成重要中间体胡椒基氯(3);以哌嗪和二氯嘧啶为原料经氮烷基化反应合成重要中间体1-(2-嘧啶基)哌嗪(4);3和4经氮烷基化反应得到目标化合物。结果与结论目标化合物的结构经1H-NMR、GC-MS谱确证,总收率为44.2%,改进后的工艺操作简便,成本低廉,有利于工业化生产。

关键词：吡贝地尔多巴胺能激动剂帕金森病工艺改进

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垂体功能性GH腺瘤的药物治疗

中国处方药 2003年第10期2卷 54-56页

作者：史佚繁北京协和医院内分泌科

生长激素(GH)分泌过多,在骨骺闭合之前能引起巨人症,而在骨骺闭合之后会导致肢端肥大症.同一患者可兼有巨人-肢端肥大症.

关键词：垂体功能性GH腺瘤药物治疗生长激素多巴胺能激动剂生长抑素类似物

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CV 205-502:一种新的抑制催乳素过度分泌的长效药物

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国外医学(内科学分册) 1987年第12期 562-563页

作者：周云平

CV 205-502(Sandoz Ltd,瑞士),一种八氢苯喹啉,是一种新的非麦角类长效多巴胺能激动剂。本药能抑制各种动物模型的催乳素(PRL)分泌,作用较溴隐亭强35倍,与硫丙麦角林(pergolide)相似,而且作用时间长。本文报道 CV 205-502在高 PRL 血症... 详细信息

CV 205-502(Sandoz Ltd,瑞士),一种八氢苯喹啉,是一种新的非麦角类长效多巴胺能激动剂。本药能抑制各种动物模型的催乳素(PRL)分泌,作用较溴隐亭强35倍,与硫丙麦角林(pergolide)相似,而且作用时间长。本文报道 CV 205-502在高 PRL 血症患者中的首次双肖试验结果。高 PRL 血症妇女24例中,21例已停用溴隐亭1个月以上,3例未用多巴胺激动剂。内分泌检查除甲

关键词：催乳素 PRL 血症麦角促乳素血证麦角菌属 CV 205-502 多巴胺能激动剂