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HCN2在大鼠外周神经病理性疼痛发生中的作用

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中国应用生理学杂志 2017年第4期33卷 294-298,303页

作者：黄涛付波王静王滨刘少君翁谢川军事医学科学院基础医学研究所神经生物学研究室军事医学科学院国家蛋白质组学重点实验室北京100850 军事医学科学院卫生学环境医学研究所天津300050

目的:初步探讨超极化激活的环核苷酸门控通道2型(HCN2)在外周神经病理性疼痛发生中的作用。方法:将24只健康成年大鼠进行随机分组(n=12):假手术组(Sham)大鼠仅分离左侧L4、L5脊神经,模型组(SNL)分离脊神经后进行相应的结扎处理,手术7 d... 详细信息

目的:初步探讨超极化激活的环核苷酸门控通道2型(HCN2)在外周神经病理性疼痛发生中的作用。方法:将24只健康成年大鼠进行随机分组(n=12):假手术组(Sham)大鼠仅分离左侧L4、L5脊神经,模型组(SNL)分离脊神经后进行相应的结扎处理,手术7 d后用行为学方法进行模型评价;将造模成功的大鼠进行随机分组(n=6):(1)阴性对照组(Saline),左侧足底注射生理盐水;(2)阳性对照组(GBPT),腹腔注射加巴喷丁;(3)实验组(ZD7288),左侧足底注射HCN非特异性阻断剂ZD7288。在给药前以及给药后1 h、4 h、24 h、48 h用疼痛行为学实验检测其对神经病理性疼痛的作用;分别取手术前对照组(Control)、假手术组(Sham)和模型组(SNL)大鼠的背根神经节(DRG)(n=6),利用q PCR和Western blot的方法研究造模前后大鼠DRG内HCN2的表达的变化情况。结果:(1)成功建立大鼠神经痛模型;(2)与Saline组比较,GBPT组和ZD7288组在注射1 h后,均能明显的减轻大鼠神经病理性疼痛的症状(P外周神经病理性疼痛的发生,并有可能成为治疗神经病理性疼痛一个潜在的新靶点。

关键词：外周神经病理性疼痛 HCN2 背根神经节大鼠

钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶Ⅱ在紫杉醇引起的外周神经病理性疼痛中的分子作用

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中国老年学杂志 2021年第16期41卷 3501-3506页

作者：张书力李少军袁峰冯丹武汉市第一医院疼痛科湖北武汉430022

目的探究紫杉醇(PTX)引起的外周神经病理性疼痛中的致病机制及钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶(CaMKⅡ)在其中的作用。方法应用PTX处理C57/BL小鼠模拟外周神经病理性疼痛模型,四合一痛觉测试系统检测PTX处理后的C57/BL小鼠的机械刺激反应阈... 详细信息

目的探究紫杉醇(PTX)引起的外周神经病理性疼痛中的致病机制及钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶(CaMKⅡ)在其中的作用。方法应用PTX处理C57/BL小鼠模拟外周神经病理性疼痛模型,四合一痛觉测试系统检测PTX处理后的C57/BL小鼠的机械刺激反应阈值和热板刺激后爪退缩反应的潜伏期,Western印迹检测脊髓膨大节段中CaMKⅡ的表达水平。应用CaMKⅡ抑制剂KN-62处理C57/BL小鼠,检测C57/BL小鼠的机械刺激反应阈值和热板刺激后爪退缩反应的潜伏期的变化,同时检测各组小鼠炎症因子白细胞介素(IL)-1和肿瘤坏死因子(TNF)-α及乳酸脱氢酶(LDH)的活性。Western印迹检测JNK/c-Jun及核转录因子(NF)-κB/P65信号通路激活的水平,探究JNK/c-Jun及NF-κB/P65介导的炎性疼痛在PTX-CaMKⅡ诱导的外周神经病理性疼痛中的分子作用。结果不同浓度PTX处理C57/BL小鼠后,C57/BL小鼠机械刺激反应阈值随着处理时间的增加呈下降趋势(均P外周神经病理性疼痛C57/BL小鼠模型中血浆炎症因子IL-1β和TNF-α水平显著高于NC组(P疼痛的发生,介导PTX引起的外周神经病理性疼痛,应用CaMKⅡ可以改善PTX诱导的炎性疼痛的发生。

关键词：紫杉醇钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶Ⅱ 外周神经病理性疼痛炎性疼痛

HCN2参与外周神经病理性疼痛及其条件敲除小鼠的建立

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HCN2参与外周神经病理性疼痛及其条件敲除小鼠的建立

作者：黄涛中国人民解放军军事医学科学院

学位级别：硕士

神经病理性疼痛(Neuropathic Pain,NPP)是由躯体感觉神经系统的损伤或疾病造成的一种慢性疼痛[1]。其表现为自发性疼痛、痛觉过敏、异常疼痛和感觉异常等临床特征[2]。许多疾病都能诱发神经病理性疼痛,例如糖尿病、带状孢疹、麻风病、HI... 详细信息

神经病理性疼痛(Neuropathic Pain,NPP)是由躯体感觉神经系统的损伤或疾病造成的一种慢性疼痛[1]。其表现为自发性疼痛、痛觉过敏、异常疼痛和感觉异常等临床特征[2]。许多疾病都能诱发神经病理性疼痛,例如糖尿病、带状孢疹、麻风病、HIV感染以及神经根病变等。根据流行病学的研究,所有人群患有神经病理性疼痛的概率高达6.9%-10%[3]。由于造成神经病理性疼痛的因素种类繁多,因此其发生机制还不够确切。目前关于神经病理性疼痛发生机制的研究主要集中在离子通道的改变、二阶疼痛相关神经元功能的改变以及抑制性中间神经元功能的改变。超极化激活的环腺苷酸门控通道(hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated channels,HCN)属于电压门控通道,有HCN1-4四个亚型。HCN通道只有在膜电位超极化时才被激活,进而向内产生一种兴奋性电流,称为Ih电流。Ih电流参与多种神经活动,包括控制静息膜电位,诱发神经振荡,调节神经递质的释放等[4]。研究显示,HCN通道广泛分布于痛觉传导通路并在疼痛形成和发展过程中发挥了至关重要的作用[5]。炎性介质PEG2可以加强HCN2的缺失对小的感觉神经元动作电位的影响,而这些小的感觉神经元中绝大部分都属于痛觉感受器,这就说明HCN2在炎性疼痛中起着重要的作用。与此同时,神经病理性疼痛会因为腺苷酸环化酶缺失、COX2受抑制、m PGES-1缺失得到缓解,而后两者参与PEG2的合成[6]。以上研究结果示我们HCN2通道在参与炎性疼痛的同时还极有可能参与了神经病理性疼痛。因此,本实验拟采用脊神经结扎损伤(SNL)这一经典的神经痛模型来证实HCN2是否参与了外周神经病理性疼痛,并尽可能在此基础上研究其机制。第一部分HCN2参与外周神经病理性疼痛的初步研究目的:利用大鼠脊神经结扎神经痛模型,研究HCN2是否参与了外周神经病理性疼痛。内容:1.比较不同手术方法下大鼠脊神经结扎模型的造模效果,并对最佳的造模方法进行造模评价。2.通过药理学方法检测HCN2的非特异性抑制剂ZD7288是否有逆转疼痛的效果。从而间接证明HCN2是否参与了外周神经病理性疼痛。3.采用q PCR的方法检测神经痛模型大鼠DRG内HCN2 m RNA的表达变化情况。4.采用Western blot的方法检测神经痛模型大鼠DRG内HCN2通道蛋白的表达变化情况。方法:1.采用三种手术方法建立神经痛模型:Sham组,将大鼠L4、L5脊神经分离后,不作处理,直接缝合伤口;SNL组,用丝线结扎L5脊神经,L4脊神经不作处理;m SNL组,用丝线结扎L5脊神经,用铬制羊肠线在L4脊神经上做轻度结扎;SNA组,用丝线结扎L5脊神经,并将结扎处DRG的远侧端剪断,再用铬制羊肠线在L4脊神经上做轻度结扎。手术一周后对大鼠进行行为学评价。2.将造模成功后的大鼠进行随机分组(n=6),按如下方法进行给药试验:阴性对照组(Saline),足底注射0.9%生理盐水,注射剂量为500μl/kg;阳性对照组(GBPT),腹腔注射0.9%生理盐水配制的加巴喷丁溶液,注射剂量为10mg/kg;治疗组(ZD7288),足底注射0.9%生理盐水配制的ZD7288溶液,注射剂量为15μg/kg。分别在给药前和给药后1h、4h、24h、48h五个时间点对大鼠进行机械痛实验、热板实验、自发抬足实验。3.获取神经痛模型大鼠的DRG,取总RNA,再逆转录得到c DNA,然后进行实时荧光定量PCR检测HCN2 m RNA的变化情况。4.获取神经痛模型大鼠的DRG,取蛋白质,用Western blot的方法检测HCN2通道蛋白的变化情况。结果:1.行为学的实验结果显示,本实验建立的大鼠脊神经结扎神经痛模型能达到实验要求。2.机械痛实验、热板实验和自发抬足实验发现,对比生理盐水组,阳性对照组GBPT和ZD7288治疗组均能明显的减轻大鼠神经病理性疼痛的症状。3.q PCR以及Western blot的结果均显示,对比正常大鼠,大鼠DRG内的HCN2表达上调。结论:HCN2参与了神经病理性疼痛的发生,研究其机制将为治疗神经病理性疼痛供理论基础。第二部分HCN2条件敲除小鼠的建立及表型分析目的:建立HCN2条件敲除小鼠,为HCN2参与外周神经病理性疼痛的机制研究供手段。内容:1.根据Cre/Lox P重组酶系统的原理,利用hcn2基因的flox纯合小鼠与NSE-Cre小鼠进行两轮杂交,得到HCN2的条件敲除小鼠。2.通过生长繁殖情况、行为学检测对HCN2条件敲除小鼠进行基本的表型分析。方法:1.用hcn2flox/+杂合子小鼠自交得到hcn2flox/flox,再用hcn2flox/flox与NSE-Cre小鼠杂交得到hcn2flox/

关键词：超极化激活的环腺苷酸门控通道外周神经病理性疼痛条件敲除小鼠大鼠

普瑞巴林用于化疗诱导的周围神经病理性疼痛的疗效

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江苏医药 2012年第3期38卷 266-268页

作者：初学庄志祥王小侠沈丽琴苏州大学附属第二医院肿瘤科江苏省215004

目的观察普瑞巴林治疗化疗诱导的外周神经病理性疼痛的疗效及安全性。方法肿瘤化疗后出现周围神经病理性疼痛患者42例随机分为两组。A组20例,每日给予普瑞巴林300mg加甲钴胺治疗;B组22例,仅给予甲钴胺治疗。持续治疗4周。采用视觉模拟评... 详细信息

目的观察普瑞巴林治疗化疗诱导的外周神经病理性疼痛的疗效及安全性。方法肿瘤化疗后出现周围神经病理性疼痛患者42例随机分为两组。A组20例,每日给予普瑞巴林300mg加甲钴胺治疗;B组22例,仅给予甲钴胺治疗。持续治疗4周。采用视觉模拟评分(VAS)进行疼痛评估,计算疼痛下降指数;比较两组的疗效及不良反应。结果治疗4周后,A组治疗有效率为75.0%,明显高于B组的40.9%(P神经病理性疼痛,不良反应少。

关键词：普瑞巴林化疗外周神经病理性疼痛