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塞利尼索通过调控miR-205-5p/OTUB1通路对白血病KOCL44细胞增殖、凋亡的影响

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中国临床药理学杂志 2023年第17期39卷 2512-2516页

作者：赵瑾关涛马莉郑美婧苏丽萍山西省肿瘤医院、中国医学科学院肿瘤医院山西医院、山西医科大学附属肿瘤医院血液科山西太原030013

目的探讨塞利尼索(Selinexor)对急性淋巴细胞白血病细胞KOCL44增殖、凋亡的影响,分析其对微小RNA-205-5p(miR-205-5p)/去泛素化酶卵巢肿瘤蛋白域所含泛素乙酰结合蛋白1(OTUB1)通路的调控作用。方法体外培养KOCL44细胞,随机分为空白组... 详细信息

目的探讨塞利尼索(Selinexor)对急性淋巴细胞白血病细胞KOCL44增殖、凋亡的影响,分析其对微小RNA-205-5p(miR-205-5p)/去泛素化酶卵巢肿瘤蛋白域所含泛素乙酰结合蛋白1(OTUB1)通路的调控作用。方法体外培养KOCL44细胞,随机分为空白组和低、中、高剂量实验组(125、250、500 nmol·L^(-1)塞利尼索)及高剂量+anti-miR-205-5p组(转染anti-miR-205-5p 48 h后再用500 nmol·L^(-1)塞利尼索处理)、高剂量+pcDNA-OTUB1组(转染pcDNA-OTUB1 48 h后再用500 nmol·L^(-1)塞利尼索处理)。用细胞计数-8(CCK-8)实验检测细胞增殖情况;用流式细胞术检测细胞凋亡情况;用实时荧光定量聚合酶链反应(qRT-PCR)检测miR-205-5p表达水平;用蛋白质印迹法检测OTUB1蛋白表达水平;用双荧光素酶报告实验检测miR-205-5p、OTUB1靶向关系。结果空白组和低、中、高剂量实验组72 h细胞活力分别为1.21±0.08、1.03±0.08、0.81±0.05和0.67±0.05;细胞凋亡率分别为(5.62±0.49)%、(8.99±0.77)%、(16.81±1.43)%和(25.98±2.22)%;miR-205-5p表达水平分别为1.00±0.00、1.73±0.11、3.08±0.28和5.35±0.36;OTUB1蛋白水平分别为0.72±0.05、0.58±0.05、0.43±0.03和0.24±0.02。空白组与低、中、高剂量实验组比较,各剂量实验组间比较,差异均有统计学意义(均P塞利尼索可抑制KOCL44细胞增殖,诱导细胞凋亡,其作用机制与调节miR-205-5p/OTUB1表达有关。

关键词：急性淋巴细胞白血病塞利尼索微小RNA-205-5p 去泛素化酶卵巢肿瘤蛋白域所含泛素乙酰结合蛋白1 细胞增殖

塞利尼索在血液系统疾病中的临床应用指导原则(2022年版)

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白血病．淋巴瘤 2023年第2期32卷 65-73页

作者：中国临床肿瘤学会(CSCO)白血病专家委员会中国临床肿瘤学会(CSCO)淋巴瘤专家委员会马军陈文明侯健黄慧强纪春岩金洁李建勇李娟刘启发路瑾邱录贵宋玉琴肖志坚赵维莅周道斌贡铁军不详哈尔滨血液病肿瘤研究所哈尔滨150010 首都医科大学附属北京朝阳医院上海交通大学医学院附属仁济医院中山大学附属肿瘤医院山东大学齐鲁医院浙江大学附属第一医院江苏省人民医院中山大学附属第一医院南方医科大学南方医院北京大学人民医院中国医学科学院血液病医院北京大学肿瘤医院上海交通大学医学院附属瑞金医院中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院

核输出蛋白1(XPO1)是人体关键的核输出蛋白,也是血液肿瘤治疗的有效靶点。塞利尼索作为首个XPO1抑制剂,已被美国食品药品管理局(FDA)批准用于复发难治多发性骨髓瘤(MM)、弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的治疗。国内外多项临床研究结果显示,... 详细信息

核输出蛋白1(XPO1)是人体关键的核输出蛋白,也是血液肿瘤治疗的有效靶点。塞利尼索作为首个XPO1抑制剂,已被美国食品药品管理局(FDA)批准用于复发难治多发性骨髓瘤(MM)、弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的治疗。国内外多项临床研究结果显示,塞利尼索单药或联合用药疗效好且安全性可控。在我国,塞利尼索于2021年12月14日获批复发难治MM的适应证,为临床医师带来新的治疗选择。专家组成员经过充分讨论,并汇总国内外权威指南和文献,制定了塞利尼索在血液系统疾病中的临床应用指导原则,旨在为我国临床医师用药提供参考。

关键词：多发性骨髓瘤淋巴瘤白血病塞利尼索

塞利尼索治疗复发难治性多发性骨髓瘤的研究进展

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中国医师杂志 2024年第2期26卷 296-300页

作者：刘恒吴涛中国人民解放军联勤保障部队第九四〇医院血液科/全军血液病中心兰州730050

多发性骨髓瘤是一种不可治愈的血液系统恶性肿瘤,尽管近年来蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂等治疗药物及嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)疗法的不断发展改善了预后,但仍有部分患者耐药,表现为难治、复发,治疗选择有限。塞利尼索是一种首创、口服... 详细信息

多发性骨髓瘤是一种不可治愈的血液系统恶性肿瘤,尽管近年来蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂等治疗药物及嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)疗法的不断发展改善了预后,但仍有部分患者耐药,表现为难治、复发,治疗选择有限。塞利尼索是一种首创、口服的选择性核输出蛋白抑制剂,通过结合并抑制核输出蛋白1发挥作用,导致肿瘤抑制蛋白在细胞核内累积,癌细胞选择性凋亡,在复发难治性多发性骨髓瘤中显示出可控的毒性和良好的疗效。本文就塞利尼索的抗肿瘤机制、临床研究进展以及不良反应等进行讨论。

关键词：多发性骨髓瘤塞利尼索核输出蛋白1

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塞利尼索不良事件信号挖掘与分析

中国药房 2024年第2期35卷 210-213页

作者：陈亚轻徐梦丹顾航烨吴君琳陈永广东药科大学附属第一医院临床药学重点专科广州510080 广东药科大学药学院广州510006 国家药品监督管理局药物警戒技术研究与评价重点实验室广州510006

目的挖掘塞利尼索的药品不良事件(ADE)信号,为临床安全用药提供参考。方法收集美国FDA不良事件报告系统(FAERS)2019年7月3日到2023年3月31日上报的塞利尼索ADE数据。采用报告比值比(ROR)法和比例报告比值(PRR)法进行数据挖掘,利用国际... 详细信息

目的挖掘塞利尼索的药品不良事件(ADE)信号,为临床安全用药提供参考。方法收集美国FDA不良事件报告系统(FAERS)2019年7月3日到2023年3月31日上报的塞利尼索ADE数据。采用报告比值比(ROR)法和比例报告比值(PRR)法进行数据挖掘,利用国际医学用语词典(MedDRA)(26.0版)药物ADE术语集中的系统器官分类(SOC)和首选语(PT)进行分类统计。结果共获得塞利尼索ADE报告3084份,ADE阳性信号共134个;已报告性别中男性127例、女性124例,年龄以≥65岁为主(4.12%);美国报告数量最多(96.53%),报告者主要为消费者(77.27%);严重ADE主要为住院/住院时间延长(26.26%),其次为死亡(17.15%)。发生频次排名前3位的ADE分别为恶心(1162次)、疲劳(790次)、食欲减退(610次),均被塞利尼索说明书提及。信号强度排名前3位分别为装置相关性菌血症(ROR=115.07,PRR=114.94)、睑板腺功能障碍(ROR=106.70,PRR=106.54)、沙门菌性脓毒症(ROR=99.90,PRR=99.81),均未被塞利尼索说明书提及。结论临床使用塞利尼索时除需关注说明书提及的恶心等常见ADE外,还应关注装置相关性菌血症、睑板腺功能障碍、沙门菌性脓毒症等未被说明书提及的ADE;建议每周复查患者血常规,对患者的血液指标、感染症状等进行监测,以保障患者安全用药。

关键词：塞利尼索药品不良事件信号挖掘 FDA不良事件报告系统

塞利尼索可能通过HLA-E/NKG2A途径增强NK细胞杀伤AML

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塞利尼索可能通过HLA-E/NKG2A途径增强NK细胞杀伤AML

作者：于明晓济宁医学院

学位级别：硕士

目的:通过检测抗CD52单抗联合NK细胞扩增试剂盒扩增外周血来源的自然杀伤细胞(NK细胞)数量与比例,探讨一种新的体外扩增NK细胞的方法;通过比较NK细胞对分别经小分子药物塞利尼索预处理与DMSO对照预处理的急性髓系白血病细胞(AML)的杀伤... 详细信息

目的:通过检测抗CD52单抗联合NK细胞扩增试剂盒扩增外周血来源的自然杀伤细胞(NK细胞)数量与比例,探讨一种新的体外扩增NK细胞的方法;通过比较NK细胞对分别经小分子药物塞利尼索预处理与DMSO对照预处理的急性髓系白血病细胞(AML)的杀伤活性,探讨塞利尼索能否增强NK细胞对AML细胞的杀伤作用,并进一步研究塞利尼索影响NK细胞杀伤活性的可能的机制,为临床中AML患者的治疗提供新思路。方法:分离与提取来自健康捐献者的外周静脉血中的单个核细胞(PBMCs),在NK细胞扩增试剂盒的基础上加用抗CD52单抗共同刺激培养PBMCs 14天,开始扩增前与扩增结束后对所有细胞进行计数,并使用流式细胞术检测培养前后NK细胞的纯度(即CD3-CD56+细胞所占比例)。使用羧基荧光素琥珀酰亚酯(CFSE)标记AML细胞系(K562、HL-60、THP-1)、初发AML患者骨髓血中提取的单个核细胞、扩增后的NK细胞,然后使用不同低浓度的塞利尼索(0nmol/L、50nmol/L、100nmol/L以及400nmol/L)预处理AML细胞、NK细胞24小时,通过流式细胞术检测AML细胞与NK细胞的凋亡与增殖;使用浓度为100nmol/L的塞利尼索与DMSO对照组预处理AML细胞24 h,然后与NK细胞共培养4小时,检测AML细胞的凋亡和增殖;通过流式细胞术检测经塞利尼索预处理后NK细胞表面的抑制性受体(NKG2A)、激活性受体(NKG2D)、AML细胞表面的激活配体(MICA/MICB)以及抑制配体(HLA-E)分子的表达。结果:使用抗CD52单抗联合NK细胞扩增试剂盒的方法诱导培养PBMCs 14天后,NK细胞数量较扩增前增加约1000倍,NK细胞纯度由扩增前1.39±2.01(%)的增加至扩增后的86.65±5.03(%)。与DMSO对照组相比,使用单独低浓度的塞利尼索处理AML细胞、NK细胞,细胞的凋亡与增殖与对照组相比未见显著差异(P>0.05);而通过塞利尼索(100nmol/L)预处理的AML细胞能够明显增强NK细胞介导的细胞毒性,表现为AML细胞的增殖减少和凋亡增加(P塞利尼索下调了AML细胞表面的HLA-E配体以及NK细胞表面的抑制性受体NKG2A的表达(P0.05)。结论:应用抗CD52单抗和细胞因子联合可以从PBMC中扩增出大量、纯度较高的NK细胞;当塞利尼索浓度较低时对AML细胞未显示出显著的杀伤活性;低浓度的塞利尼索预处理能够加强NK细胞的细胞毒性,增强AML的凋亡,抑制增殖;低浓度的塞利尼索可能通过HLA-E/NKG2A通路增强NK细胞的杀伤作用。

关键词： NK细胞免疫治疗抗CD52单抗塞利尼索

塞利尼索联合伊马替尼对K562/G01细胞的增殖及凋亡的影响

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塞利尼索联合伊马替尼对K562/G01细胞的增殖及凋亡的影响

作者：郝晓静山西医科大学

学位级别：硕士

目的:观察塞利尼索(Selinexor,SEL)联合伊马替尼(Imatinib,IM)对人慢性髓原白血病细胞耐伊马替尼细胞株(K562/G01,KG细胞株)增殖抑制及凋亡的影响,探索其可能的作用机制。方法:分别用IM、SEL单独或联合处理人慢性髓系白血病细胞株(K562... 详细信息

目的:观察塞利尼索(Selinexor,SEL)联合伊马替尼(Imatinib,IM)对人慢性髓原白血病细胞耐伊马替尼细胞株(K562/G01,KG细胞株)增殖抑制及凋亡的影响,探索其可能的作用机制。方法:分别用IM、SEL单独或联合处理人慢性髓系白血病细胞株(K562细胞株)及KG细胞株,应用MTT法检测细胞的活力,采用流式细胞术(FCM)检测细胞的凋亡率,采用RT-PCR法检测细胞的BCR-ABLm RNA含量,采用Western blot法检测细胞的XPO1蛋白表达量。结果:1.IM、SEL均可抑制KG细胞、K562细胞的增殖,且呈剂量依赖性。IM对KG细胞IC50(6.48μmol/L)是对K562细胞(0.16μmol/L)的40.5倍。SEL对KG细胞的IC50(275.9nmol/L)略大于对K562细胞的IC50(132.0nmol/L)。2.SEL联合IM作用于KG细胞,与单用相比,可明显抑制细胞的增殖(具有协同作用),促进细胞的凋亡,降低细胞BCR-ABLm RNA的水平,抑制细胞XPO1的表达。结论:SEL联合IM可协同抑制KG细胞增殖并诱导其凋亡,进而抑制BCR-ABLm RNA和XPO1蛋白的表达,发挥抗白血病作用。

关键词：塞利尼索慢性髓系白血病 K562/G01 伊马替尼耐药

基于FAERS数据库的塞利尼索不良事件信号挖掘与分析

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现代药物与临床 2023年第12期38卷 3112-3118页

作者：何晓东刘慧敏柯昌虎李华谢波李鹏李志浩湖北医药学院附属国药东风总医院药学部湖北十堰442000

目的基于美国食品药品监督管理局(FDA)药品不良事件报告系统(FAERS)数据库,挖掘和分析塞利尼索药物不良事件(ADE)信号,为临床安全用药提供参考。方法采用报告比值比法(ROR)和比例报告比值法(PRR)挖掘2019年3季度—2023年3季度期间塞利尼... 详细信息

目的基于美国食品药品监督管理局(FDA)药品不良事件报告系统(FAERS)数据库,挖掘和分析塞利尼索药物不良事件(ADE)信号,为临床安全用药提供参考。方法采用报告比值比法(ROR)和比例报告比值法(PRR)挖掘2019年3季度—2023年3季度期间塞利尼索ADE报告,利用监管活动医学词典(MedDRA)的首选系统器官分类(SOC)和首选术语(PT)对挖掘的信号进行分类和统计分析。结果共检索到以塞利尼索为首要怀疑药物的ADE报告4991例,涉及19868个PT。经过计算筛选后得到塞利尼索ADE信号118个,涉及16个SOC。塞利尼索ADE信号与已知的相关安全性信息基本一致,ADE主要集中在胃肠系统疾病、全身性疾病及给药部位各种反应、各类检查、代谢及营养类疾病。另外还检出药品说明书未收录的ADE信号53个,如便秘、跌倒、嗜睡和肾功能异常等。结论基于FAERS的大数据可全面深入分析药品上市后的ADE,提示临床在治疗初期应密切关注塞利尼索胃肠道毒性、血液学毒性以及说明书未提及的风险,并采取预防措施,从而保障临床用药安全。

关键词：塞利尼索药品不良反应报告比值比法比例报告比值法胃肠系统疾病全身性疾病便秘跌倒嗜睡

塞利尼索在多发性骨髓瘤临床应用的专家共识(2022)

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临床血液学杂志 2022年第9期35卷 605-611页

作者：中华医学会血液学分会浆细胞疾病学组吴德沛胡豫李娟候健蔡真陈文明傅琤琤刘俊茹不详国家血液系统疾病临床医学研究中心江苏省血液研究所苏州大学附属第一医院苏州215006 华中科技大学同济医学院附属协和医院武汉430022 中山大学附属第一医院广州510080 上海交通大学医学院附属仁济医院浙江大学医学院附属第一医院首都医科大学附属北京朝阳医院苏州大学附属第一医院中山大学附属第一医院

塞利尼索是全球首个强效、口服的核输出蛋白抑制剂,具备独特的作用机制且影响多条信号通路,能协同增强其他药物的抗肿瘤活性。国内外多项临床研究证实以塞利尼索为基础的联合方案治疗复发难治性多发性骨髓瘤,可获得较高缓解率,更好改善... 详细信息

塞利尼索是全球首个强效、口服的核输出蛋白抑制剂,具备独特的作用机制且影响多条信号通路,能协同增强其他药物的抗肿瘤活性。国内外多项临床研究证实以塞利尼索为基础的联合方案治疗复发难治性多发性骨髓瘤,可获得较高缓解率,更好改善患者预后。塞利尼索联合方案已被多个指南推荐用于复发难治性骨髓瘤患者。2019年美国食品药品监督管理局(FDA)批准塞利尼索用于复发难治性多发性骨髓瘤。在我国,塞利尼索于2021年12月获批上市。鉴于上市之初临床医生用药经验尚不丰富,中华医学会血液学分会浆细胞疾病学组牵头制定了塞利尼索在骨髓瘤临床应用的专家共识,旨在为中国临床医生提供用药参考。

关键词：多发性骨髓瘤作用机制塞利尼索治疗推荐

塞利尼索为基础方案治疗10例复发难治多发性骨髓瘤疗效观察

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临床血液学杂志 2023年第5期36卷 327-331页

作者：李莹王耀美崔玉山房佰俊郑州大学附属肿瘤医院河南省肿瘤医院血液科郑州450008

目的:观察塞利尼索治疗复发难治多发性骨髓瘤的疗效及不良反应。方法:回顾性分析河南省肿瘤医院2021年6月—2022年6月采用塞利尼索治疗的10例复发难治多发性骨髓瘤患者的临床资料,随访分析其疗效及不良反应。结果:10例患者中男7例,女3例... 详细信息

目的:观察塞利尼索治疗复发难治多发性骨髓瘤的疗效及不良反应。方法:回顾性分析河南省肿瘤医院2021年6月—2022年6月采用塞利尼索治疗的10例复发难治多发性骨髓瘤患者的临床资料,随访分析其疗效及不良反应。结果:10例患者中男7例,女3例;中位年龄61.5(47.0~73.0)岁;诊断中位时间19.5(8.0~72.0)个月;中位既往治疗线数为4(3~8)线。所有患者均对蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂双重难治,其中四药和五药难治的患者分别为4例、1例。所有患者均采用塞利尼索为基础方案治疗,其中Sd方案组3例,SRd方案组1例,SPd方案组6例,总缓解率为70%(7/10),其中完全缓解1例(10%),非常好的部分缓解1例(10%),部分缓解5例(50%),疾病稳定3例(30%)。常见的不良反应主要是胃肠道反应、血小板减少、中性粒细胞减少、贫血等,经对症治疗及调整用药剂量后可改善。结论:塞利尼索为基础方案治疗复发难治多发性骨髓瘤疗效好,安全性可控。

关键词：多发性骨髓瘤塞利尼索复发难治