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非小细胞肺癌预测模型及转移临界期的研究

非小细胞肺癌预测模型及转移临界期的研究

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作者：潘以红江南大学

学位级别：硕士

肺癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一,其中非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)占所有肺癌病例的85%。由于NSCLC早期阶段的无症状性和缺乏有效的筛查方式,约75%的患者被发现时已处于中晚期,因此迫切需要新的生物标志物(相关基... 详细信息

肺癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一,其中非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)占所有肺癌病例的85%。由于NSCLC早期阶段的无症状性和缺乏有效的筛查方式,约75%的患者被发现时已处于中晚期,因此迫切需要新的生物标志物(相关基因)来用于NSCLC的诊断、预后和药物反应。本文以NSCLC的生物学数据作为研究对象,设计NSCLC相关基因编码蛋白质序列的聚类算法、构建NSCLC诊断预测模型以及检测肿瘤转移的早期预警信号和临界期。主要工作如下:(1)蛋白质是基因功能的执行者,对已发现的与NSCLC相关的基因所编码的蛋白质序列进行聚类研究。首先基于氨基酸的两种理化性质将蛋白质序列转换为数值序列。再对数值序列进行离散傅里叶变换(discrete Fourier transform,DFT)并将不同长度的功率谱扩展到相等长度。最后通过计算功率谱序列间的欧氏距离来度量原基因编码蛋白质序列的相似性。由62条NSCLC相关基因编码蛋白质序列的聚类结果发现:聚类是按基因功能进行的分类。该聚类算法能够识别出具有相同功能的不同种类基因,并且根据聚类结果能够预测NSCLC相关基因的未知功能。通过相关基因功能的研究,初步了解NSCLC发生、发展的分子机制。(2)为了得到NSCLC新的生物标志物并建立有效的诊断预测模型,利用GEO(Gene Expression Omnibus)数据库下载的基因芯片GSE19188和GSE40791进行研究。首先对基因表达数据进行差异分析,得到805个同趋势差异表达基因(differentially expressed genes,DEGs)。然后利用DEGs构建蛋白质交互(protein-protein interaction,PPI)网络,该网络中123个关键基因在11条细胞通路中显著富集。根据这11条关键通路的差异得分可以清楚辨别癌症样本和正常样本。最后利用相关性显著的通路中18个串话基因结合支持向量机建立NSCLC诊断预测模型。经测试,模型分类准确性达到97%,表明这18个基因作为NSCLC诊断预测基因有较好的稳健性和敏感性。(3)为进一步了解NSCLC转移的分子机制,提出利用单个时间点样本的动态网络生物标志物(time-point sample dynamic network biomarkers,tDNB)来检测肿瘤转移早期预警信号的新方法。tDNB模块是由不同时间点的癌症样本和正常样本的差异关联信息确定的,具有疾病预测及疾病状态改变预警的能力。将该方法应用于NSCLC转移数据集,根据单个时间点样本准确识别出IIA期为NSCLC转移临界期,该分期的tDNB模块为NSCLC转移的主导模块。功能富集分析显示主导模块中包含的基因与IIB期的癌细胞增殖和肿瘤转移相关,其中173个基因已被研究证实与肺癌相关,表明利用tDNB确定疾病关键状态具有一定的有效性。此外,研究结果中还未经证实与NSCLC相关的基因有一定的后续研究价值。

关键词：非小细胞肺癌(NSCLC) 基因编码蛋白质序列串话基因单个时间点样本动态网络生物标志物(single time-point sample dynamic network biomarkers,tDNB)

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