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一种抗癌新策略——肿瘤的基因病毒治疗

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中国肿瘤生物治疗杂志 2001年第1期8卷 1-1页

作者：刘新垣中科院上海生化与细胞所上海200031

恶性肿瘤为威胁人类最严重的疾病之一，为了攻克肿瘤顽症，无数科学家和医生奋斗了几个世纪，但至今仍然有点谈癌色变。

关键词：肿瘤基因病毒治疗研究疗效

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双靶向溶瘤腺病毒对肿瘤细胞及正常细胞的杀伤差异性研究

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华东师范大学学报（自然科学版） 2007年第6期 112-119页

作者：张唯张红锋华东师范大学生命科学学院上海200062

为了降低溶瘤腺病毒对正常细胞的杀伤作用,提高临床应用上的安全性,构建了一种双靶向溶瘤增殖型腺病毒AdCN103,以人端粒酶逆转录酶(hTERT)启动子代替野生型腺病毒E1A自身的启动子,同时在E1A区缺失保守区域CR2的24bp.并将AdCN103与两种... 详细信息

为了降低溶瘤腺病毒对正常细胞的杀伤作用,提高临床应用上的安全性,构建了一种双靶向溶瘤增殖型腺病毒AdCN103,以人端粒酶逆转录酶(hTERT)启动子代替野生型腺病毒E1A自身的启动子,同时在E1A区缺失保守区域CR2的24bp.并将AdCN103与两种相应的单靶向溶瘤增殖型腺病毒AdCN101和AdCN102,以及野生型WtAd5相比较,通过MTT,结晶紫以及病毒子代复制实验,观察它们对肿瘤细胞和正常细胞的杀伤性差异.结果表明,AdCN103只能严格地在肿瘤细胞中复制,对肿瘤细胞有较好的杀伤作用,对正常细胞的杀伤性较野生型腺病毒及单靶向腺病毒都弱.实验证明AdCN103能作为新一代的安全的双靶向溶瘤腺病毒载体应用于肿瘤治疗.

关键词：人端粒酶逆转录酶 CR2 溶瘤腺病毒基因病毒治疗

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携带mda-7/IL-24和Plasminogen kringle 5双靶向复制型溶瘤腺病毒的制备和体外抑瘤及安全性研究

携带mda-7/IL-24和Plasminogen kringle 5双靶向复制型溶瘤腺病毒...

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作者：张金合华东师范大学

学位级别：硕士

肿瘤特异性增殖腺病毒是一类充满希望的抗肿瘤药物，这些病毒能特异性地在肿瘤细胞中复制、增殖，从而杀死肿瘤细胞，而对正常细胞毒性较小。构建肿瘤特异性增殖腺病毒主要有两种方法：一是利用肿瘤特异性启动子控制病毒复制必需的基因... 详细信息

肿瘤特异性增殖腺病毒是一类充满希望的抗肿瘤药物，这些病毒能特异性地在肿瘤细胞中复制、增殖，从而杀死肿瘤细胞，而对正常细胞毒性较小。构建肿瘤特异性增殖腺病毒主要有两种方法：一是利用肿瘤特异性启动子控制病毒复制必需的基因，如控制腺病毒的E1A基因等。本实验室用hTERT启动子取代野生型腺病毒E1A基因自身的启动子，构建了一个新的肿瘤特异性增殖腺病毒***。另一种方法是将病毒在正常细胞中复制所必需、而在肿瘤细胞中复制不需要的基因删除。本实验室将腺病毒E1B 55kDa蛋白基因剔除后构建了另外一类肿瘤特异性增殖腺病毒ZD55-Gene。这两种构建的肿瘤特异性腺病毒都表现了很好的肿瘤抑制效应。为进一步提高肿瘤特异性增殖病毒的抗癌效果，本实验室提出了一种肿瘤治疗的新策略：在肿瘤特异性增殖病毒中加入抗癌基因，将肿瘤的基因治疗与病毒治疗结合起来，称之为肿瘤的基因病毒治疗。肿瘤的基因病毒治疗保留了病毒杀死癌细胞的能力，同时随着病毒在肿瘤细胞中复制，也大大增加了抗癌基因在肿瘤细胞中的表达量。这对实现更安全有效的肿瘤治疗具有十分重要的意义，本工作构建成了靶向hTERT阳性的和p53蛋白功能缺失的肿瘤特异性增殖腺病毒TD55，即将腺病毒的E1A基因的启动子用hTERT启动子代替，同时删除了E1B 55kDa蛋白基因。肿瘤的血管生成在肿瘤发展过程中起到非常重要的作用，如肿瘤的生长、转移等关键步骤都依赖肿瘤新生血管来提供营养。本工作将抑制血管生成的人纤溶酶原K5和mda-7／IL-24插入到TD55上，构建成了重组腺病毒TD55-K5、TD55-IL-24和TD55-IL-24-K5。插入的K5可抑制肿瘤血管生成，而IL-24则能在抑制新生血管生成的同时还可专一性地促进肿瘤细胞凋亡，再加上靶向性溶瘤腺病毒的溶瘤效应，从理论上讲，TD55-gene系统靶向基因-病毒治疗的效果会优于单纯的基因治疗，也会优于单纯的病毒治疗，可为肿瘤的靶向基因-病毒治疗提供一个理想的平台。细胞实验初步证明了该重组腺病毒具有较高的安全性和较高的杀伤肿瘤细胞的活性，如在正常细胞HMCS中TD55要比Onyx015好1.5倍，重组腺病毒TD55-IL-24杀伤肿瘤细胞Bcap37的能力要比Onyx015强接近100倍。

关键词：肿瘤特异性增殖腺病毒端粒酶逆转录酶启动子 E1A基因 E1B 55kDa基因基因病毒治疗 K5 mda-7/IL-24

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携带IL-24的嵌合型溶瘤腺病毒对淋巴癌细胞的研究

携带IL-24的嵌合型溶瘤腺病毒对淋巴癌细胞的研究

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作者：胡徐庞浙江理工大学

学位级别：硕士

溶瘤腺病毒能够特异性地靶向肿瘤细胞，并能够在肿瘤细胞内复制、增殖，最终裂解肿瘤细胞，再将其子代病毒扩散到周围肿瘤细胞，并造成肿瘤细胞持续感染裂解，最终感染整个肿瘤组织，从而消除肿瘤。溶瘤腺病毒同时可以作为高效载体，携... 详细信息

溶瘤腺病毒能够特异性地靶向肿瘤细胞，并能够在肿瘤细胞内复制、增殖，最终裂解肿瘤细胞，再将其子代病毒扩散到周围肿瘤细胞，并造成肿瘤细胞持续感染裂解，最终感染整个肿瘤组织，从而消除肿瘤。溶瘤腺病毒同时可以作为高效载体，携带外源抑癌基因，高效感染肿瘤细胞，使抑癌蛋白伴随病毒的数万倍的扩增而扩增，同时发挥基因治疗和病毒治疗双重功效。 IL-24/Mda-7是一种具有广泛抗肿瘤作用的分泌型糖蛋白，具有多种不同的促进肿瘤细胞凋亡，具有潜在的旁观者效应，可以提高放射疗效、诱导免疫调节反应和抑制肿瘤血管生成。腺病毒的纤维蛋白(Fibre)决定了腺病毒感染嗜向性，人5型腺病毒(Ad5)载体是目前基因治疗的常见载体，其感染方式主要是通过Fibre与细胞表面柯萨奇病毒和腺病毒受体(coxsakie and adenovirus receptor，CAR)结合进入细胞，对CAR低表达的细胞则很难感染。而血液肿瘤细胞治疗通常是CAR低表达细胞，因此限制了Ad5的应用。研究发现，人11型腺病毒(Ad11) Fibre可与细胞表面补体调节蛋白CD46结合进入细胞，而血液肿瘤细胞表面高表达CD46，这一特性使Ad11成为治疗血液肿瘤的重要工具。本实验采用一个自主构建的携带IL-24基因的嵌合型溶瘤腺病毒AdCN205-11-IL-24对淋巴瘤进行了研究，观察其是否能在有效杀伤淋巴瘤的同时过表达IL-24，以增强对肿瘤细胞的杀伤效果，发挥病毒治疗和基因治疗的双重抗肿瘤效果。本课题采用的载体为利用人端粒酶逆转录酶(hTERT)启动子，删除E1A序列上该基因产物CR2区与Rb蛋白结合所必需的24bp，在Ad5的骨架基础上将fibre改变为Ad11Fibre，构建而成的嵌合型溶瘤腺病毒Ad5/F11。该病毒具有Ad5的安全性和Ad11的靶向性。体外实验结果显示，与对照组相比，AdCN205-11-IL-24对CD46+肿瘤细胞具有明显的靶向性，并且具有更好的杀伤效果、复制能力和外源基因表达能力。实验结果表明：AdCN205-11-IL-24可以同时发挥病毒治疗与基因治疗的优点，具有极好的肿瘤靶向性，抗肿瘤效果显著，为治愈淋巴瘤带来新的希望。

关键词：溶瘤腺病毒 Fibre IL-24 嵌合型淋巴瘤基因病毒治疗

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携带IL-18的复制型溶瘤腺病毒治疗肝癌的研究

携带IL-18的复制型溶瘤腺病毒治疗肝癌的研究

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作者：龙驹西北农林科技大学

学位级别：硕士

缺乏肿瘤特异性是现今许多肿瘤治疗方案所共同面临的一个主要问题,因此研发出新的肿瘤靶向机制的治疗方法显得非常必要。肿瘤细胞特异性增殖病毒,又称溶瘤病毒,在肿瘤治疗中极具前景,它具有选择性地在肿瘤细胞中增殖、在肿瘤间自行扩散... 详细信息

缺乏肿瘤特异性是现今许多肿瘤治疗方案所共同面临的一个主要问题,因此研发出新的肿瘤靶向机制的治疗方法显得非常必要。肿瘤细胞特异性增殖病毒,又称溶瘤病毒,在肿瘤治疗中极具前景,它具有选择性地在肿瘤细胞中增殖、在肿瘤间自行扩散的优点,且同现有的治疗手段无交叉耐药作用。白细胞介素-18（IL-18）是最新发现的IL-18是一种重要的免疫调节因子,对多种肿瘤有明显的治疗作用。但是有关利用增殖腺病毒携带IL-18治疗肝癌的研究未见报道。为了实现治疗肝癌的目的,我们将IL18基因插入双调控增殖型腺病毒pSG600,构建携带IL18基因的增殖性腺病毒CNHK600-IL18。通过体外实验对CNHK600-IL18选择性杀伤肝癌细胞的能力进行评估,对其抗肿瘤机制进行初步探讨,取得了以下主要结果: 1、携带IL-18基因的增殖腺病毒CNHK600-IL18的构建和制备。（1）SalⅠ和BamHⅠ双酶切T-IL18,回收623bp大小的DNA片段,与SalⅠ和BamHⅠ双酶切后的pClon25连接,得到pClon25-IL18。将pClon25-IL18用AgeⅠ+NotⅠ+ EcoO109I三酶切,装入用AgeⅠ+NotⅠ双酶切的SG502-△CR2载体中,得到SG502-△CR2-IL18载体。（2）利用Lipofectamine2000试剂盒,将质粒SG502-△CR2-IL18与5型腺病毒骨架载体ppE3共转染293细胞。转染后9-14天出现病毒空斑,经过3次病毒空斑纯化,提取病毒DNA进行PCR鉴定,正确重组病毒命名为CNHK600-IL18。将病毒在293细胞中扩增,通过氯化铯梯度离心法纯化病毒,TCID50法测得重组腺病毒滴度达到6.9×109 pfu/ml。 2、携带IL-18基因的增殖腺病毒CNHK600-IL18体外抗肿瘤疗效观察（。1）通过ELISA检测腺病毒CNHK600-IL18感染BJ后上清夜诱导活化的T细胞产生INF-γ的能力,实验结果表明,其能显著诱导T细胞产生INF-γ。（2）用重组腺病毒CNHK600-IL18感染不同来源的肝癌细胞株,观察不同时相（0h、48h和96h）的病毒增殖情况,实验表明SG600-IL18在多种实体瘤细胞中均显示出良好的增殖力。CNHK600-IL-18在BEL-7404和SMMC-7721中的96h增殖倍数分别是31 658和125 396,分别是在BJ增殖的400倍和1587倍,证明该病毒具有良好的肿瘤靶向性及安全性。与ONYX015相比,CNHK600-IL18能在很低浓度将肿瘤杀死。（3）MTT实验表明杀死50%的BEL-7404和SMMC-7721两种细胞所需CNHK600-IL-18的MOI值分别为10,正常BJ细胞为100。本文成功构建了携带IL18基因的增殖型腺病毒CNHK600-IL18,体外实验表明重组病毒CNHK600-IL18可以选择性地在肿瘤细胞中增殖、杀伤,而在正常细胞中增殖较少。其杀伤力要好于ONYX015。以上实验结果表明CNHK600-IL18结合了病毒治疗与基因治疗的优势,是一种特异、安全、高效的溶瘤病毒,为肝癌等实体瘤的生物治疗提供了一种新的工具。

关键词：肝癌基因病毒治疗增殖型腺病毒 IL18基因 Rb基因

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腺病毒载体的研究进展

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医学综述 2015年第24期21卷 4438-4440页

作者：刘阳杜联芳上海交通大学附属第一人民医院超声科上海200080

基因治疗正在成为肿瘤治疗的有效手段,用于携带外源基因的载体在肿瘤的基因治疗中发挥了重要作用。其中腺病毒载体因宿主范围广、感染率高、病毒相对容易制备且不会与受染细胞发生整合等诸多优点,成为基因治疗中应用最为广泛的载体系统... 详细信息

基因治疗正在成为肿瘤治疗的有效手段,用于携带外源基因的载体在肿瘤的基因治疗中发挥了重要作用。其中腺病毒载体因宿主范围广、感染率高、病毒相对容易制备且不会与受染细胞发生整合等诸多优点,成为基因治疗中应用最为广泛的载体系统。肿瘤的基因病毒治疗是指在肿瘤特异性增殖病毒中加入抗癌基因,将肿瘤的基因治疗与病毒治疗各自的优势结合起来,可靶向杀伤肿瘤细胞,保护正常细胞免受严重伤害。

关键词：基因治疗腺病毒载体靶向转导基因病毒治疗

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