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地五养肝方对急性肝损伤和非酒精性脂肪肝的药效学及作用机制研究

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地五养肝方对急性肝损伤和非酒精性脂肪肝的药效学及作用机制研究

作者：徐津林湖北中医药大学

学位级别：硕士

目的:地五养肝方是湖北省中医院自主研发的新型方剂,由茵陈、五味子、姜黄、甘草和熟地黄五味中药组成。临床上主要用于调节肝脏再生、抗病毒、抑制肝癌等;目前关于地五养肝方防治肝病的作用机制研究缺乏整体及系统性,大多集中于IL-1、G... 详细信息

目的:地五养肝方是湖北省中医院自主研发的新型方剂,由茵陈、五味子、姜黄、甘草和熟地黄五味中药组成。临床上主要用于调节肝脏再生、抗病毒、抑制肝癌等;目前关于地五养肝方防治肝病的作用机制研究缺乏整体及系统性,大多集中于IL-1、GRO/KC、VEGF、TGF-β1/BMP-7、JAK/STAT等信号通路,研究路线较为单一,无法较好的契合中医药基本理论。该方在湖北省中医院用于肝病治疗已有30余年历史,其组方的有效性已被证明,但尚无方剂的协同机制相关研究来探讨各组分在保肝方面的差异以验证其使用科学性。因此本项目从急性和慢性两种肝损伤动物模型出发,综合评价地五养肝方的保肝药理活性,阐明此复方防治肝病的作用机制和协同使用的合理性,为其进一步开发和利用供科学依据。方法:试验一地五养肝方防治急性肝损伤和非酒精性脂肪肝的网络药理学研究1.使用网络药理学方法对地五养肝方防治急性肝损伤(Acute liver injury,ALI)的作用靶点和表达通路进行预测和筛选。2.使用网络药理学方法对地五养肝方防治非酒精性脂肪肝病(non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD)的作用靶点和表达通路进行预测和筛选。试验二地五养肝方预防急性肝损伤的药效及作用机制研究1.通过硫代乙酰胺建立ALI小鼠模型,使用地五养肝方预防给药两周,测量并记录体重、肝重、血清天冬氨酸氨基转移酶(Alanine aminotransferase,ALT)、丙氨酸氨基转移酶(Aspartate aminotransferase,AST)、白细胞介素-6(Interleukin-6,IL-6)、白细胞介素-1β(Interleukin-1β,IL-1β)和肝组织超氧化物歧化酶(Superoxide Dismutase,SOD)、丙二醛(Malondialdehyde,MDA)、谷胱甘肽(Glutathione,GSH)等指标水平,考察复方保护急性肝损伤的药理活性。2.基于高分辨飞行时间液质联用(UPLC-QTOF-MS/MS)检测技术,通过非靶标代谢组学分析方法,筛选ALI小鼠给药后具有回调趋势的血清生物标志物,并分析其相关代谢通路。3.以筛选出的差异代谢物为依据,关联相关作用靶点,并与网络药理学结果进行交互分析,最终获得地五养肝方预防ALI的潜在作用靶点和通路。4.根据代谢组学结合网络药理学分析结果,采用实时聚合酶链反应(RT-PCR)法测定相关通路中核心靶点的表达,对地五养肝方预防ALI的潜在作用机制进行初步验证。试验三地五养肝方对非酒精性脂肪肝的协同作用机制研究1.通过高脂饮食建立NAFLD小鼠模型,按照拆方策略将地五养肝方分为6组,包括复方组、茵陈组、姜黄组、五味子组、甘草组、熟地黄组;分别使用提取物灌胃给药四周,测量并记录体重、肝重、血清ALT、AST、总胆固醇(Total Cholesterol,TC)、高密度脂蛋白胆固醇(High-Density Lipoprotein Cholesterol,HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(Low-Density Lipoprotein Cholesterol,LDL-C)和肝组织IL-6、IL-1β、肿瘤坏死因子(Tumor Necrosis Factor-α,TNF-α)等指标水平;比较地五养肝全方与单味药的防治效果。2.基于UPLC-QTOF-MS/MS检测技术,采用非靶标代谢组学分析,筛选NAFLD小鼠干预给药后具有回调趋势的血清生物标志物,并分析其相关代谢通路。3.以筛选出的差异代谢物为依据,关联相关作用靶点,并与网络药理学结果进行交互分析,最终获得地五养肝方防治NAFLD的潜在作用靶点和通路。4.根据代谢组学结合网络药理学分析结果,采用RT-PCR法测定相关通路中核心靶点的表达,对地五养肝方防治NAFLD的协同作用机制进行初步验证。结果:试验一地五养肝方防治急性肝损伤和非酒精性脂肪肝的网络药理学研究1.基于网络数据库进行药理学预测分析,结果显示地五养肝方含127种生物活性成分,对应110个靶点。以“acute liver injury”为检索词,选取相关性分数≥15的靶点共665个。通过蛋白交互作用网络分析,得到26个核心基因。对这26个基因进行GO富集分析和KEGG通路分析。GO分析结果显示地五养肝方保护ALI的作用机制与脂肪酸氧化、细胞凋亡、MAP激酶活性、细胞外泌体、线粒体等相关;KEGG分析结果显示表达通路主要富集在胰岛素抵抗、VEGF、PI3K-Akt、TNF和鞘脂等信号通路。2.基于网络数据库和第一节中地五养肝方活性成分和相关靶点结果进行药理学预测分析。以“non-alcoholic fatty liver disease、nonalcoholic fatty liver dis

关键词：地五养肝方肝病液质联用代谢组学网络药理学

地五养肝方调控TLR4/NF-κB信号通路对肝癌模型肠道菌群调节作用

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辽宁中医药大学学报 2023年第11期25卷 68-72页

作者：韩丹丹胡珉芳喻灿武汉市中医医院湖北武汉430000

目的分析地五养肝方调控TLR4/NF-κB信号通路对肝癌模型肠道菌群及其菌群代谢功能的调节作用。方法选择24只SPF级大鼠随机分为对照组、模型组和观察组;模型组和观察组建立大鼠肝癌模型;末次给药后24 h时大鼠处死后取出肝脏组织,观察肝... 详细信息

目的分析地五养肝方调控TLR4/NF-κB信号通路对肝癌模型肠道菌群及其菌群代谢功能的调节作用。方法选择24只SPF级大鼠随机分为对照组、模型组和观察组;模型组和观察组建立大鼠肝癌模型;末次给药后24 h时大鼠处死后取出肝脏组织,观察肝组织病理学变化;采用酶联免疫吸附法检测CA19-9、AFP、ALT水平;采用变性梯度凝胶电泳法(DGGE)绘制DGGE指纹图谱;利用气相色谱法检测大鼠粪便中短链脂肪酸水、D-乳酸水平;采用Western blotting法检测瘤组织中TLR4、NF-κB、GAPDH水平。结果对照组大鼠肝功能正常无受损,肝脏健全,模型组出现明显的癌细胞,且肝脏受损严重,观察组大鼠肝脏结构较为完整,肝脏组织炎性细胞减少,损伤程度减弱;观察组大鼠血清标志物CA19-9、AFP及ALT水平均明显低于模型组,且差异存在统计学意义(P地五养肝方可有效调控TLR4/NF-κB信号通路,并改善肝癌模型肠道菌群及其菌群代谢功能。

关键词：地五养肝方 TLR4/NF-κB信号通路肝癌模型肠道菌群菌群代谢功能

地五养肝方联合恩替卡韦治疗乙型肝炎病毒相关性肾炎的疗效及对白介素-2、γ-干扰素的影响

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现代中西医结合杂志 2014年第21期23卷 2292-2293,2394页

作者：罗俊华王林群曹秋实广州军区武汉总医院湖北武汉430070 湖北中医药大学湖北武汉430061

目的观察地五养肝方联合恩替卡韦治疗乙型肝炎病毒相关性肾炎(HBV-GN)的疗效及其对白介素-2(IL-2)、γ-干扰素(IFN-γ)的影响。方法 21例HBV-GN患者予以地五养肝方联合恩替卡韦治疗36周,观察患者临床症状、体征,检测患者肝肾功能、24 h... 详细信息

目的观察地五养肝方联合恩替卡韦治疗乙型肝炎病毒相关性肾炎(HBV-GN)的疗效及其对白介素-2(IL-2)、γ-干扰素(IFN-γ)的影响。方法 21例HBV-GN患者予以地五养肝方联合恩替卡韦治疗36周,观察患者临床症状、体征,检测患者肝肾功能、24 h尿蛋白定量、HBV DNA水平及血清IL-2、IFN-γ水平等。结果治疗36周后,HBV-GN患者临床症状、体征、肝肾功能较前明显改善(P均地五养肝方治疗HBV-GN疗效显著,其作用机制可能与高效抗病毒、调节机体的免疫功能及减少肝肾的免疫损伤等有关。

关键词：恩替卡韦地五养肝方乙型肝炎病毒相关性肾炎白介素-2 γ-干扰素

地五养肝方联合熊去氧胆酸治疗原发性胆汁性胆管炎临床分析

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中西医结合肝病杂志 2019年第1期29卷 13-15页

作者：陆定波江诗怡高翔叶之华李瀚旻湖北省中医院李瀚旻名老中医传承工作室湖北武汉430061 湖北省中医药研究院中医理论传承创新中心中医基础理论研究所湖北中医药大学

目的:基于真实世界临床数据,观察体现"补肾生髓成肝"治疗法则的地五养肝方治疗原发性胆汁性胆管炎(PBC)的临床疗效。方法:回顾性收集2014年1月至2018年6月在我院诊疗的71例PBC患者临床资料,其中采用地五养肝方联合熊去氧胆酸(UDCA)治疗... 详细信息

目的:基于真实世界临床数据,观察体现"补肾生髓成肝"治疗法则的地五养肝方治疗原发性胆汁性胆管炎(PBC)的临床疗效。方法:回顾性收集2014年1月至2018年6月在我院诊疗的71例PBC患者临床资料,其中采用地五养肝方联合熊去氧胆酸(UDCA)治疗的38例为治疗组,采用UDCA治疗的33例为对照组。治疗24周时,观察并比较两组患者治疗前后各生化指标(ALT、AST、GGT、TBil、ALP)、肝脏硬度值、证候积分变化,并比较两组患者的临床疗效。结果:两组患者治疗后ALT、AST、GGT、TBil、ALP水平、肝脏硬度值、证候积分与本组治疗前比较,差异均有显著性意义(P方面均优于对照组,差异有显著性意义(P地五养肝方治疗PBC患者具有良好的临床效果。

关键词：原发性胆汁性胆管炎补肾生髓成肝法地五养肝方熊去氧胆酸中西医结合治疗法

地五养肝方基于肝肾同源对肝纤维化大鼠肝功能及肝纤维化的影响研究

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四川中医 2020年第5期38卷 75-78页

作者：楚振荣谭学明王志鹏封慧张浩文东南大学附属中大医院(南京市大厂医院)中医科江苏南京210035 东南大学附属中大医院(南京市大厂医院)消化科江苏南京210035 南京中医药大学针灸推拿学院·养生康复学院江苏南京210023

目的:分析肝肾同源理论下地五养肝方对肝纤维化大鼠肝功能及肝纤维化影响。方法:选取SPF级Wistar雄性大鼠60只,随机数字表法将大鼠分成4组,分别为正常组、模型组、阳性对照组和地五养肝方组,除正常组外,其他各组大鼠制备肝纤维化模型,... 详细信息

目的:分析肝肾同源理论下地五养肝方对肝纤维化大鼠肝功能及肝纤维化影响。方法:选取SPF级Wistar雄性大鼠60只,随机数字表法将大鼠分成4组,分别为正常组、模型组、阳性对照组和地五养肝方组,除正常组外,其他各组大鼠制备肝纤维化模型,大鼠首次注射的第2 d起,阳性对照组灌胃0.11mg/kg的秋水仙碱混悬液,地五养肝方组灌胃2.2g/kg的地五养肝方药液,模型组和正常组灌胃等剂量生理盐水,1次/d,连续灌胃8周。观察大鼠肝组织病理形态和肝纤维化程度,ELISA法检测血清肝功能指标和相关细胞因子含量,Western-blot检测大鼠肝组织p-AKT、β-catenin、AKT、p-GSK-3β、GSK-3β蛋白表达。结果:模型组大鼠肝纤维化分级较正常组显著上升,阳性对照组、地五养肝方组大鼠肝纤维化分级较模型组显著下降,差异有统计学意义(P地五养肝方组大鼠血清GLB、ALB、TP含量升高,ALT、AST含量降低,差异有统计学意义(P地五养肝方组大鼠肝组织β-catenin、p-GSK-3β及p-AKT蛋白表达降低,差异有统计学意义(P地五养肝方可明显降低大鼠肝纤维程度,其作用机制可能和对Wnt/β-catenin信号通路的活化抑制有联系。

关键词：肝纤维化肝功能 Wnt/β-catenin信号通路地五养肝方

地五养肝方对HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者外周血T淋巴细胞亚群和细胞因子的影响

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中国中医急症 2014年第8期23卷 1505-1507页

作者：罗俊华曹秋实广州军区武汉总医院湖北武汉430070 湖北中医药大学湖北武汉430061

目的观察地五养肝方对HBeAg阴性慢性乙型肝炎(CHB)患者外周血T淋巴细胞亚群和细胞因子的影响。方法将103例患者随机分为对照组和治疗组,对照组予以恩替卡韦治疗,治疗组在对照组治疗基础上加用地五养肝方。两组共治疗48周。观察两组患者H... 详细信息

目的观察地五养肝方对HBeAg阴性慢性乙型肝炎(CHB)患者外周血T淋巴细胞亚群和细胞因子的影响。方法将103例患者随机分为对照组和治疗组,对照组予以恩替卡韦治疗,治疗组在对照组治疗基础上加用地五养肝方。两组共治疗48周。观察两组患者HBV DNA转阴率,检测外周血细胞因子IL-17、IL-10的水平,并用流式细胞技术检测外周血CD3+、CD4+及CD8+T淋巴细胞的表达情况。结果治疗48周后,治疗组患者HBV DNA转阴率显著高于对照组(P地五养肝方与恩替卡韦联用能显著改善外周血T淋巴细胞亚群状态,调节细胞因子IL-17、IL-10的水平,提高抗病毒疗效。

关键词：地五养肝方慢性乙型肝炎 HbeAg T淋巴细胞亚群细胞因子

地五养肝方治疗HBeAg阴性慢性乙型肝炎的疗效及肝脏瞬时弹性变化的意义

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时珍国医国药 2014年第11期25卷 2692-2694页

作者：罗俊华巴元明曹秋实湖北中医药大学湖北武汉430061 广州军区武汉总医院湖北武汉430070

目的探讨地五养肝方治疗HBeAg阴性慢性乙型肝炎(CHB)的疗效及肝脏瞬时弹性值(LSM)变化的意义。方法将103例HBeAg阴性CHB患者随机分为对照组和治疗组,对照组予以恩替卡韦治疗,治疗组在对照组治疗基础上,加用地五养肝方,两组共治疗48周。... 详细信息

目的探讨地五养肝方治疗HBeAg阴性慢性乙型肝炎(CHB)的疗效及肝脏瞬时弹性值(LSM)变化的意义。方法将103例HBeAg阴性CHB患者随机分为对照组和治疗组,对照组予以恩替卡韦治疗,治疗组在对照组治疗基础上,加用地五养肝方,两组共治疗48周。观察两组患者治疗前后血清谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、透明质酸(HA)及HBVDNA水平,并运用肝脏瞬时弹性超声成像(fibroscan,FS)测量治疗前后的LSM值。结果治疗48周后,治疗组患者HA及ALT较对照组明显降低(P方面比较差异亦有统计学意义(P地五养肝方治疗HBeAg阴性CHB疗效显著;LSM下降是治疗有效的表现之一,LSM可作为CHB患者疗效评估及随访观察的新指标。

关键词：地五养肝方恩替卡韦慢性乙型肝炎 HBeAg 瞬时弹性超声成像

基于“补肾生髓成肝”法则治疗肝硬化血小板减少的临床观察

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中西医结合肝病杂志 2023年第10期33卷 890-893页

作者：喻灿周雅君李瀚旻肖巍何晶晶湖北中医药大学中医临床学院湖北武汉430061 湖北中医药大学附属湖北省中医院湖北中医药大学附属湖北省中医院肝病研究所中医肝肾研究及应用湖北省重点实验室武汉市中医医院

目的:观察补肾生髓成肝法则治疗肝硬化血小板减少患者的临床疗效。方法:选取86例肝硬化脾功能亢进血小板减少患者作为第1组研究,“补肾生髓成肝”治疗组和对照组各43例;同时选取32例肝硬化脾功能亢进脾脏切除后血小板再减少患者作为第2... 详细信息

目的:观察补肾生髓成肝法则治疗肝硬化血小板减少患者的临床疗效。方法:选取86例肝硬化脾功能亢进血小板减少患者作为第1组研究,“补肾生髓成肝”治疗组和对照组各43例;同时选取32例肝硬化脾功能亢进脾脏切除后血小板再减少患者作为第2组研究,“补肾生髓成肝”治疗组和对照组各16例。对照组患者给予保肝、抗病毒等常规治疗。“补肾生髓成肝”治疗组患者在对照组治疗的基础上给予地五养肝方与左归丸合方化裁、辨证加减,比较两组患者的治疗效果。结果:在第1组及第2组研究中,“补肾生髓成肝”治疗组患者疗效均明显优于对照组,且各组患者未发生明显不良反应。结论:以“补肾生髓成肝”法则治疗肝硬化血小板减少症具有较好临床疗效,其可能的机制与改善肝脏微环境,减低减缓肝炎病毒介导的自身免疫反应,改善骨髓的造血功能,促进血小板生成素的分泌等有关。

关键词：补肾生髓成肝地五养肝方左归丸肝硬化血小板减少