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基于网络药理学结合体内实验研究探讨四物汤的植物雌激素样效应及其分子机制

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中国中药杂志 2022年第10期47卷 2750-2758页

作者：张则业杨佳迪颜倩石丹宁何悦双赵丕文北京中医药大学生命科学学院北京102401

基于网络药理学结合体内实验研究探讨四物汤靶向生殖系统的植物雌激素样效应及其雌激素受体(estrogen receptor,ER)亚型调节与介导的分子机制。首先利用中药系统药理学技术平台(TCMSP),收集四物汤的活性成分及靶点。通过GeneCards和OMI... 详细信息

基于网络药理学结合体内实验研究探讨四物汤靶向生殖系统的植物雌激素样效应及其雌激素受体(estrogen receptor,ER)亚型调节与介导的分子机制。首先利用中药系统药理学技术平台(TCMSP),收集四物汤的活性成分及靶点。通过GeneCards和OMIM数据库收集“雌激素”的相关基因。借助STRING网站和Cytoscape软件构建蛋白相互作用(PPI)网络及“化学成分-靶点-疾病”网络,筛选核心靶点。利用R软件对核心靶点进行GO(Gene Ontology)、KEGG(Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes)富集分析。体内实验选取22 d龄SD雌鼠,四物汤灌胃4 d。HE染色观测子宫形态学变化,RT-PCR方法检测子宫、卵巢ER亚型及其介导的EGFR/MAPK下游传导通路关键调控因子的mRNA表达量。结果显示,四物汤发挥植物雌激素样效应的相关靶点共74个;KEGG通路富集分析表明,其发挥效应的机制与雌激素信号通路密切相关。体内实验结果发现,四物汤组大鼠子宫内膜显著增厚;卵巢组织ERα、ERβ、GPER mRNA表达量均显著下降,子宫组织ERα、ERβmRNA表达量显著下降,GPER mRNA表达量显著上升。卵巢、子宫组织EGFR mRNA表达量均明显增加,p38 MAPK、MEK1/2、ERK1/2 mRNA表达量均明显减少。该研究通过网络药理学分析及体内实验揭示了四物汤靶向生殖系统发挥雌激素样效应的分子机制,为四物汤妇科疗效机制的全面揭示提供了依据。

关键词：四物汤雌激素受体植物雌激素丝裂原活化蛋白激酶

四物汤通过激活LKB1/AMPK通路对多囊卵巢综合征大鼠的改善作用

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中药新药与临床药理 2023年第7期34卷 895-903页

作者：刘亚敏张明昊王瑾瑾白莉王灿河南中医药大学药学院河南郑州450046 河南中医药大学医学院河南郑州450046

目的基于肝激酶B1(LKB1)/腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)通路探讨四物汤对多囊卵巢综合征(Polycystic ovary syndrome,PCOS)大鼠的改善作用及相关机制。方法将60只雌性SD大鼠随机分为正常组、模型组、达英-35+二甲双胍组(0.2+230 mg·kg^(-1)... 详细信息

目的基于肝激酶B1(LKB1)/腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)通路探讨四物汤对多囊卵巢综合征(Polycystic ovary syndrome,PCOS)大鼠的改善作用及相关机制。方法将60只雌性SD大鼠随机分为正常组、模型组、达英-35+二甲双胍组(0.2+230 mg·kg^(-1))和四物汤低、中、高剂量组(1.62、3.24、6.48 g·kg^(-1)),每组10只;采用灌胃1 mg·kg^(-1)来曲唑混悬液,每日1次,连续21 d,制备PCOS大鼠模型;各组均灌胃给药(10 mL·kg^(-1)),正常组和模型组大鼠灌胃等体积蒸馏水,每日1次,连续30 d。采用ELISA法检测大鼠血清中血糖、胰岛素、雌二醇(E_(2))、睾酮(T)、促性腺激素释放激素(GnRH)、促卵泡素(FSH)和促黄体生成素(LH)水平,计算胰岛素抵抗(IR)指数;测定并计算大鼠卵巢系数;HE染色法观察大鼠卵巢组织病理变化;免疫组织化学法检测大鼠卵巢组织中LKB1、AMPK蛋白表达水平;实时荧光定量PCR法检测大鼠卵巢组织中LKB1、AMPK mRNA表达水平。结果与正常组比较,模型组大鼠的血糖、胰岛素水平及IR指数明显升高(P四物汤低、中、高剂量组大鼠的血糖、胰岛素水平及IR指数明显降低(P四物汤中剂量组大鼠血清中E_(2)水平明显升高(P四物汤低、中、高剂量组的大鼠卵巢系数明显降低(P四物汤对PCOS大鼠性激素水平、IR及卵巢囊性改变具有明显改善作用,其机制可能与激活LKB1/AMPK通路有关。

关键词：四物汤多囊卵巢综合征 LKB1/AMPK通路胰岛素抵抗大鼠

基于因子分析的四物汤补血作用多维指标药效学研究

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中国中药杂志 2019年第20期44卷 4454-4459页

作者：李杰江华娟何瑶石金凤周菲傅超美成都中医药大学药学院四川成都611137

采用因子分析综合评价多维药效学指标下的四物汤补血作用。通过环磷酰胺联合乙酰苯肼建立小鼠血虚模型,以小鼠脏器指数,全血中白细胞,红细胞,血红蛋白,血小板数及血清中粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子,巨噬细胞集落刺激因子,促红细胞生成... 详细信息

采用因子分析综合评价多维药效学指标下的四物汤补血作用。通过环磷酰胺联合乙酰苯肼建立小鼠血虚模型,以小鼠脏器指数,全血中白细胞,红细胞,血红蛋白,血小板数及血清中粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子,巨噬细胞集落刺激因子,促红细胞生成素,白细胞介素-3和白细胞介素-6为指标表征四物汤补血作用;通过因子分析综合评价其对血虚模型的药效学作用。因子分析从14个药效学指标中提取出4个公因子,分别是血相因子,脏器指数,造血调节因子1-脾指数和造血调节因子2-脏器指数,其方差累积贡献率达到86. 581%;综合得分表明,四物水煎液补血效果最好,与模型组相比有显著疗效(P四物醇沉沉淀效果有一定下降。该研究表明四物汤补血效果最好的为水煎液,其次是醇沉上清液与传统汤液,醇沉沉淀疗效最差;因子分析可以对血虚小鼠模型进行综合评价,是适宜动物模型多维多阶等复杂数据分析的评价方法,为今后多维数据药效作用评价提供了一种新模式。

关键词：因子分析多维指标四物汤血虚模型作用评价

四物汤治疗原发性痛经的方剂配伍内涵及作用机制研究

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中国中药杂志 2020年第12期45卷 2947-2953页

作者：李杰江华娟何瑶石金凤陈意罗尧尧傅超美成都中医药大学药学院四川成都611137

探究四物汤(SWD)治疗原发性痛经(PD)的方剂配伍科学内涵并验证经网络药理学法预测的SWD治疗PD的机制。联用苯甲酸雌二醇-缩宫素构建小鼠PD模型;PD小鼠随机分为正常组、模型组、阳性组、全方组、缺熟地黄组、缺白芍组、缺挥发油组、缺川... 详细信息

探究四物汤(SWD)治疗原发性痛经(PD)的方剂配伍科学内涵并验证经网络药理学法预测的SWD治疗PD的机制。联用苯甲酸雌二醇-缩宫素构建小鼠PD模型;PD小鼠随机分为正常组、模型组、阳性组、全方组、缺熟地黄组、缺白芍组、缺挥发油组、缺川芎-当归组,以其潜伏期、扭体次数、扭体抑制率、血清中前列腺素F2α(PGF2α)和前列腺素(PGE2)含量、子宫匀浆中内皮素-1和Ca2+含量以及前列腺素G/H合酶2(PTGS2)、雌激素受体(ESR1)、糖皮质激素受体(NR3C1)mRNA和蛋白表达水平与子宫组织病理变化为指标探究SWD治疗PD的方剂配伍科学内涵并验证其网络预测作用机制。与全方提取液相比,含有挥发油的缺熟地黄组和缺白芍组效果较全方提取液略有降低,缺挥发油组效果显著降低,缺川芎、当归药材提取液组效果最差。SWD能显著降低小鼠PTGS2蛋白和mRNA相对表达量;显著升高ESR1,NR3C1蛋白和mRNA相对表达量。SWD通过调节关键蛋白PTGS2,ESR1,NR3C1的表达治疗PD,其主要药味是当归、川芎,有效成分主要存在于挥发油中,但白芍、熟地黄亦有一定贡献。

关键词：四物汤原发性痛经作用机制关键蛋白 mRNA

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四物汤对糖尿病小鼠学习记忆能力的影响

中国中医药信息杂志 2023年第7期30卷 74-80页

作者：朱梦姚袁海阳王祎郭自贺贡岳松南京中医药大学药学院江苏南京210023 江苏鹏鹞药业新药创新中心江苏宜兴214205

目的观察四物汤对尾静脉注射链脲佐菌素诱导的糖尿病小鼠学习记忆能力的影响,探讨其改善学习记忆损伤的作用机制。方法55只ICR小鼠随机分为空白对照组、模型组、四物汤低剂量组和四物汤高剂量组,除空白对照组外,采用尾静脉注射链脲佐菌... 详细信息

目的观察四物汤对尾静脉注射链脲佐菌素诱导的糖尿病小鼠学习记忆能力的影响,探讨其改善学习记忆损伤的作用机制。方法55只ICR小鼠随机分为空白对照组、模型组、四物汤低剂量组和四物汤高剂量组,除空白对照组外,采用尾静脉注射链脲佐菌素(180 mg/kg)建立糖尿病小鼠模型。造模成功后开始给药,四物汤低剂量组给药剂量2.5 g/kg,四物汤高剂量组给药剂量5 g/kg,空白对照组和模型组灌胃等体积蒸馏水,连续40 d。给药第7、21、35、40日检测小鼠体质量和血糖,第40日进行糖耐量实验;Morris水迷宫实验评价小鼠学习记忆能力;ELISA检测海马组织脑源性神经营养因子(BDNF)含量;HE染色和尼氏染色观察海马CA1区神经元形态;Western blot检测海马组织突触相关蛋白PSD95、Shank3、NR1和NR2B表达。结果与空白对照组比较,模型组小鼠给药第21、35、40日血糖明显升高,血糖曲线下面积(AUC)明显增加(P0.05),海马CA1区神经元核固缩,细胞排列散乱、间隙增大,尼氏体小且数量少,海马组织PSD95、Shank3、NR1和NR2B表达明显降低(P四物汤低剂量组给药第35、40日及四物汤高剂量组给药第21、35日血糖明显降低(P四物汤低剂量组AUC明显降低(P0.05),海马CA1区神经损伤改善,细胞排列紧密,尼氏体数量增加,四物汤低剂量组NR1和NR2B蛋白表达明显升高(P四物汤高剂量组Shank3、NR1和NR2B蛋白表达明显升高(P0.05)。结论四物汤可改善链脲佐菌素诱导的糖尿病小鼠学习记忆损伤,其作用机制与提高海马组织突触相关蛋白Shank3、NR1和NR2B表达,保护突触功能有关。

关键词：四物汤糖尿病突触海马学习记忆能力脑源性神经营养因子小鼠

四物汤对幼鼠缺铁性贫血的改善及其对铁代谢的调节作用

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中国中药杂志 2017年第5期42卷 944-950页

作者：何然汪宏锦周莹李晶晶徐晓玉西南大学药学院&中医药学院中药研究所重庆市药效评价工程技术研究中心重庆400715

观察四物汤对幼鼠缺铁性贫血的改善作用及其对铁代谢调节的机制。该研究用低铁饲料饲喂断乳的SD大鼠2周后,筛选出血红蛋白少于75 g·L^(-1)的大鼠,随机分为模型组,琥珀酸亚铁组(50 mg·kg^(-1)),四物汤组(4,8,16 g·kg^(-1)),灌胃给药4... 详细信息

观察四物汤对幼鼠缺铁性贫血的改善作用及其对铁代谢调节的机制。该研究用低铁饲料饲喂断乳的SD大鼠2周后,筛选出血红蛋白少于75 g·L^(-1)的大鼠,随机分为模型组,琥珀酸亚铁组(50 mg·kg^(-1)),四物汤组(4,8,16 g·kg^(-1)),灌胃给药4周。制作血涂片和肝脏HE染色,测定血常规、血清铁、总铁结合力、血清铁蛋白、肝脏铁、血清铁调素和肝脏铁调素含量,测定肝脏铁蛋白、转铁蛋白和转铁蛋白受体1的表达。结果发现,与正常组相比,模型组活动量减少,耳廓和脚趾呈苍白色;红细胞数量减少,体积变小,中央淡染区扩大;体重和各血常规参数显著降低;肝脏呈浅红色,中央静脉周围的肝细胞索分界不清晰,排列杂乱;血清铁、血清铁蛋白、肝脏铁含量和肝脏铁蛋白表达显著降低;总铁结合力、血清铁调素、肝脏铁调素、转铁蛋白和转铁蛋白受体1表达显著升高,显示造模成功。与模型组相比,四物汤组活动量增多,耳廓和脚趾色泽红润;红细胞数量增多,体积变大,中央淡染区缩小;体重和血常规各参数显著升高;肝脏颜色变红,中央静脉周围的肝细胞索分界较清晰,排列趋于整齐;血清铁、血清铁蛋白、肝脏铁含量和肝脏铁蛋白表达显著升高;总铁结合力、血清铁调素、肝脏铁调素、转铁蛋白和转铁蛋白受体1表达显著降低。研究表明,四物汤对幼鼠缺铁性贫血具有较好的改善作用,其机制可能与改善铁调素对铁代谢的调节有关。

关键词：缺铁性贫血四物汤幼鼠铁代谢铁调素

四物汤对模式生物斑马鱼血液系统与辐射损伤的影响

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中华放射医学与防护杂志 2020年第11期40卷 820-825页

作者：张恂张楠郭艳茹刘琪周雪米盈盈杨康朱丹中央民族大学药学院&民族医药教育部重点实验室北京100081

目的使用斑马鱼观察中药复方四物汤对辐射损伤血液系统的干预作用,明确斑马鱼是否可应用于中药对血液系统调控的研究。方法72只体重在0.14-0.20 g的4月龄成年雄性斑马鱼(Danio rerio)用于全部实验,首先取36只斑马鱼用于照射后血液发育... 详细信息

目的使用斑马鱼观察中药复方四物汤对辐射损伤血液系统的干预作用,明确斑马鱼是否可应用于中药对血液系统调控的研究。方法72只体重在0.14-0.20 g的4月龄成年雄性斑马鱼(Danio rerio)用于全部实验,首先取36只斑马鱼用于照射后血液发育动力学的变化观察,另外36只斑马鱼用于四物汤对照射后血液系统的干预作用研究。采用60Coγ射线照射,辐射剂量20 Gy,吸收剂量率97.33 cGy/min。在照射后血液发育动力学观察中,9只未照射作为0 d对照,余27只斑马鱼分别于照射后第7、14和30天麻醉,收集外周血细胞和肾髓中细胞,采用流式细胞仪分析细胞的绝对数量。依据照射后外周血和肾髓中细胞的动态变化情况判断血液发育动力学特征,藉此实施四物汤的药效观察。四物汤对照射损伤干预实验周期7 d,36只斑马鱼采用随机数表法分为未照射组、单纯照射组、药物2000组和药物5000组,每组9只。两个药物组的斑马鱼按上述条件20 Gy照射后第2天分别置于稀释了2000倍和5000倍的四物汤水中饲养,第7天收集各组斑马鱼的外周血和肾髓中细胞,比较判断四物汤对斑马鱼辐射损伤血液系统的干预作用。结果照射后斑马鱼血液发育动态变化明显,血液系统消融作用在第7天最明显,与未照射比较,斑马鱼的外周血细胞和肾髓总细胞数量分别下降26%和52%,差异均有统计学意义(t=4.535,28.987,P0.05)。照射后第14天肾髓中各种细胞数均呈现上升,第30天恢复至照射前水平以上。斑马鱼照射后第2天开始连续6 d给予四物汤,药物5000组与单纯照射组比较,肾髓细胞总数、髓系单核细胞、前体细胞和红细胞分别增加了57%、125%、81%和35%,差异均有统计学意义(t=12.128、21.594、15.473、4.594,P0.05);药物2000组各参数均与单纯照射组比较差异无统计学意义(P>0.05)。结论照射后斑马鱼血液系统发育呈现明显的先抑后扬的动态变化,一定浓度的四物汤对斑马鱼造血系统照射损伤有明显的干预作用,可为中药血液系统调控方面的研究提供参考。

关键词：斑马鱼四物汤血液系统照射

四物汤靶向免疫功能调节的雌激素样效应及其分子机制研究

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四物汤靶向免疫功能调节的雌激素样效应及其分子机制研究

作者：蒋欣琪北京中医药大学

学位级别：硕士

目的四物汤是妇科疾病的常用方,在治疗痛经、闭经等疾病方面效果显著。多项研究已表明经典方剂四物汤具有明确的补血功效,可以增强血虚证患者的免疫功能;同时,有研究发现四物汤具有雌激素样效应,这也是其妇科疗效的重要基础,而雌激素对... 详细信息

目的四物汤是妇科疾病的常用方,在治疗痛经、闭经等疾病方面效果显著。多项研究已表明经典方剂四物汤具有明确的补血功效,可以增强血虚证患者的免疫功能;同时,有研究发现四物汤具有雌激素样效应,这也是其妇科疗效的重要基础,而雌激素对免疫功能有着重要的调节作用,但四物汤的补血功效是否可通过发挥雌激素样效应、调节免疫功能来实现及其具体的作用机制目前尚不明确。本研究通过网络药理学分析、分子对接技术和体内外实验验证,以小鼠单核巨噬细胞白血病细胞RAW 264.7细胞和免疫低下小鼠为研究对象,从四物汤植物雌激素样效应的角度入手,旨在探讨四物汤发挥效应过程中的双向免疫调节功能,并以此为基础探索四物汤发挥作用的潜在分子机制,从而为四物汤补血功效的深入阐释提供理论依据,也为其临床应用提供参考。方法1四物汤相关靶点和信号通路的筛选研究通过中药数据库(TCMSP、CTD、ETCM、SymMap)、疾病数据库(Genecards、Omim)、免疫数据库(Immport)筛选相关靶点;使用String在线平台构建PPI网络;利用Cytoscape软件构建“四物汤-雌激素-免疫”的关系网络,明确四物汤调节免疫功能的有效成分及关键作用靶点;利用DAVID 6.8数据库进行基因本体论(GO)功能、京都基因和基因组百科全书(KEGG)通路富集分析;最后应用AutoDockvina进行分子对接,初步验证关键化学成分与核心通路靶标的结合活性。2四物汤抗炎的雌激素样作用机制研究选取RAW264.7细胞,以脂多糖(LPS)诱导建立细胞炎症模型;设置空白组(C)、模型组(M)、雌激素组(E2)、四物汤高剂量组(SH)、四物汤低剂量组(SL)以及对应的ERα拮抗剂组(MPP)、ERβ拮抗剂组(PHTTP);采用CCK8法检测四物汤对RAW 264.7细胞增殖的影响;利用ELISA实验,测定在四物汤作用下,RAW264.7细胞中NO、TNFα分泌量的变化水平;采用RT-qPCR实验,检测在四物汤作用下,RAW264.7细胞中TNFα、IL6、IL1βmRNA表达量的变化。3四物汤调控免疫低下小鼠免疫功能的雌激素样作用机制研究利用腹腔注射环磷酰胺(CTX)建立免疫低下小鼠模型进行体内实验,以雌二醇为阳性对照药物组,测定四物汤干预后小鼠体重、脾脏指数、胸腺指数;通过全自动血液分析仪检测,小鼠外周血常规(RBC、WHC、HGB、HCT、PLT)的变化;通过HE染色,测定小鼠脾脏组织学形态;采用流式细胞术,测定小鼠脾脏组织中CD4+/CD8+T、B淋巴细胞数的变化;利用ELISA实验,测定小鼠血清中免疫球蛋白(IgG)和细胞因子(TNFα、E2)的变化水平;采用RT-qPCR实验,检测小鼠脾脏组织ERβ、TNFα、RELA、IL1βmRNA表达量的变化;采用组织免疫荧光实验,检测小鼠脾脏组织ERβ、p-NF-κB p65、NF-κB p65表达水平的变化;采用Western Blot实验,分析小鼠脾脏组织ERβ、p-NF-κB p65、NF-κB p65蛋白表达水平的变化。结果1基于网络药理学及分子对接探讨四物汤调节免疫功能的雌激素样作用机制通过网络药理学分析和文献研究等方法筛选出四物汤活性成分24个,“四物汤-雌激素-免疫相关靶点”的作用靶点276个,经PPI网络进行拓扑分析得到主要活性成分(儿茶素、川芎嗪、绿原酸、没食子酸、山奈酚)和关键作用靶点(TNF、STAT3、EGFR、RELA、IL6、IL1β);四物汤作用靶点主要涉及细胞增殖、分化、凋亡、炎症反应调节等生物过程和177条信号通路,其中共同靶点与炎症反应-免疫相关的通路主要富集于TNF信号通路、NF-κB信号通路、IL-17信号通路等;分子对接结果也表明活性成分与核心靶点有良好的结合能力。2基于RAW 264.7细胞炎症模型探讨四物汤的雌激素样作用机制细胞增殖实验表明四物汤25-200 μg/mL对细胞均无细胞毒作用,因此选择四物汤高剂量(200 μg/mL),低剂量(100μg/mL)作为给药剂量;雌二醇5×10-9-5×10-6 mol/L对细胞均无细胞毒作用,后续选择雌二醇5×10-8mol/L进行细胞实验;ELISA实验结果表明,四物汤可显著降低LPS诱导RAW 264.7细胞炎症反应后的NO、TNFα分泌量(P四物汤低剂量组的效果更为显著,但在加入MPP或PHTTP后,四物汤高低剂量组的抗炎作用均被拮抗,其中加入PHTTP后拮抗作用尤其显著;RT-qPCR实验结果也表明,四物汤可降低TNFα、IL6、IL1βmRNA的表达水平(P四物汤低剂量组的抗炎作用被拮抗,其中加入PHTTP后拮抗作用尤其显著,与ELISA结果一致,表明四物汤主要通过结合ERβ发挥抗炎作用,从而调节免疫功能。3基于NF-κB通路探讨四物汤对免疫低下小鼠免疫功能的雌激

关键词：四物汤雌激素样效应免疫功能调节 NF-κB信号通路

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四物汤的药理作用研究进展

中医药信息 2024年第5期41卷 69-75页

作者：周大果沈子芯牟春燕朱路文黑龙江中医药大学黑龙江哈尔滨150040

四物汤是补血调血的基础方,具有补血不滞血、行血不伤血的特点,常用于治疗临床多种疾病,具有较高的临床价值。笔者通过综述相关研究文献发现,四物汤具有补充血容量、活血抗凝、雌激素样作用、子宫双向调节、改善卵巢功能、降血脂、提高... 详细信息

四物汤是补血调血的基础方,具有补血不滞血、行血不伤血的特点,常用于治疗临床多种疾病,具有较高的临床价值。笔者通过综述相关研究文献发现,四物汤具有补充血容量、活血抗凝、雌激素样作用、子宫双向调节、改善卵巢功能、降血脂、提高学习记忆能力、抗氧化损伤、抗炎抗菌、提高免疫功能、抗衰老、保肝和抗辐射、药物损伤及抗突变等药理作用,主要作用在血液系统、女性生殖系统与心脑血管系统,主要通过磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B(PI3K/Akt)信号通路、表皮生长因子受体/磷脂酰肌醇3-激酶(EGFR/PI3K)信号通路、肝激酶B1/腺苷酸活化蛋白激酶(LKB1/AMPK)信号通路等发挥治疗作用。

关键词：四物汤药理作用研究进展