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中国抗生素杂志 2008年第2期33卷 69-74,105页

作者：王辂褚以文中国医药集团四川抗菌素工业研究所成都610051

多数噻唑肽类抗生素能与细菌的50s核糖体亚基相结合抑制其蛋白质的合成,有些还能抑制肾素-血管紧张素系统。产生抗性的链霉菌可以合成一种甲基转移酶,将自身的23SrRNA1067位点上的腺苷2’-OH转化成2’-CH3,阻碍噻唑肽类抗生素与50s核糖... 详细信息

多数噻唑肽类抗生素能与细菌的50s核糖体亚基相结合抑制其蛋白质的合成,有些还能抑制肾素-血管紧张素系统。产生抗性的链霉菌可以合成一种甲基转移酶,将自身的23SrRNA1067位点上的腺苷2’-OH转化成2’-CH3,阻碍噻唑肽类抗生素与50s核糖体亚基结合。通过研究噻唑肽类化合物生物合成基因发现,产生该类抗生素的劳伦链霉菌和活力链霉菌中均含有编码非核糖体合成酶的基因。因此噻唑肽类化合物极可能是由非核糖体肽合成酶(NRPS)根据巯基模板机制装配而成。本文重点就噻唑肽类化合物的作用机制、抗性机制以及合成途径的研究进展进行综述。

关键词：噻唑肽类抗生素生物合成非核糖体肽合成酶巯基模板诺西肽

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四川游动放线菌SIIA-A6351产生的新型噻唑肽类抗生素研究

四川游动放线菌SIIA-A6351产生的新型噻唑肽类抗生素研究

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第十二届全国抗生素学术会议

作者：殷海兴曹桂阳王辂褚以文抗生素研究与再评价四川省重点实验室四川抗菌素工业研究所

目的对一株四川游动放线菌SIIA-A6351产生的次级代谢产物进行化学研究。方法通过有机溶剂萃取、正相硅胶柱层析和制备型TLC等方法对新化合物进行分离纯化,并根据紫外光谱、高分辨质谱和核磁共振谱对新化合物进行结构鉴定。结果菌株SIIA-... 详细信息

目的对一株四川游动放线菌SIIA-A6351产生的次级代谢产物进行化学研究。方法通过有机溶剂萃取、正相硅胶柱层析和制备型TLC等方法对新化合物进行分离纯化,并根据紫外光谱、高分辨质谱和核磁共振谱对新化合物进行结构鉴定。结果菌株SIIA-A6351产生的新次级代谢产物为噻唑肽类化合物。结论四川游动放线菌SIIA-A6351可以产生一种新型噻唑肽类抗生素。

关键词：游动放线菌噻唑肽类抗生素分离纯化结构解析

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链霉菌ATCC55365中噻唑肽类抗生素GE37468生物合成基因簇的鉴定及其在变铅青链霉菌中的异源表达

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农业生物技术学报 2012年第5期 535-535页

作者：吴慧玲北京市农林科学院植环所

噻唑类多肽是细菌次生代谢产物,能够抑制革兰氏阳性细菌及疟原虫的蛋白合成。研究报道这类包含三噻唑基嘧啶类的天然产物是核糖体合成的前体蛋白经过一系列的翻译后修饰而形成的大环骨架复合物,该类药物可作为抗肿瘤药物用

关键词：噻唑肽类抗生素异源表达 GE37468 ATCC55365 变铅青链霉菌生物合成基因簇

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诺西肽新型产生菌株游动放线菌的初步鉴定及其核糖体工程选育

诺西肽新型产生菌株游动放线菌的初步鉴定及其核糖体工程选育

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作者：赵文婷西南大学

学位级别：硕士

诺西肽作为噻唑肽类家族中的重要成员,于19世纪60年代被发现。它对革兰氏阳性菌包括耐甲氧西林青霉素、链霉素、四环素在内的金黄色葡萄球菌都有良好的抑菌活性。由于诺西肽促进动物肠道吸收及动物生长并具有毒性低,在动物体内残留少的... 详细信息

诺西肽作为噻唑肽类家族中的重要成员,于19世纪60年代被发现。它对革兰氏阳性菌包括耐甲氧西林青霉素、链霉素、四环素在内的金黄色葡萄球菌都有良好的抑菌活性。由于诺西肽促进动物肠道吸收及动物生长并具有毒性低,在动物体内残留少的优点,我国于1998年将其批准为三类新兽药。通过化学后修饰等对其进行改造,阐明药效基团及生物活性的关系并在此基础上增加相应的水溶性及稳定的药代动力学性质,促成开发为人用抗生素也一直受到药物化学家的追捧。近几年来,随着新型人兽共患病的增加,由动物患病引起的公共卫生事件被前所未有的足够重视;除此而外,以那些以前未被人用的,结构独特新颖及其生物活性明确的天然产物作为先导化合物进行化学修饰被认为是开发新型抗生素开发策略的一大捷径。在这样的背景下,诺西肽凭借其新奇的化学结构,独特的抗菌机制及强抗菌活性,且不易与其它抗生素产生交叉耐药等优点,受到了药物开发者的亲睐,显示了极佳的开发价值与市场需求。诺西肽的产生菌目前报道的主要有活跃链霉菌、抗生链霉菌和青灰色链霉菌三种。抗生链霉菌作为工业发酵生产诺西肽的主要菌株,经过传统诱变育种以及发酵条件的优化,我国目前的发酵水平约为2000mg/ml,落后于欧美和日本等国。因此,寻找更具潜力的新型产生菌株,并进行菌种改良,并以此为契机大幅度提高诺西肽的产量,以满足日益增长的市场需求显得迫在眉睫。前期发酵产物的化学筛选结果显示,在四川抗菌素研究所分离得到的一株放线菌中具有微弱的诺西肽产生能力(本实验将此菌株命名为IMB007),但经过传统的遗传育种手段并未得到诺西肽产生能力提高的理想突变株。因此,本研究着力于探讨是否可以通过核糖体工程育种方法,筛选到高产诺西肽的生产菌株,为今后的发酵调控研究提供理想的出发菌株。核糖体工程育种技术是由Ochi等人于2000年提出。该技术主要通过单独和组合选择对微生物进行理性的耐药突变与筛选,在诱导核糖体结构的改变的同时,激活了其代谢产物生物合成调控系统,从而使得菌株产生次级代谢产物的能力大幅度提高或是产生以前母本菌株原本不产生的代谢产物,相比于以往的随机突变及理性筛选,该方法达到了事半功倍的效果,在微生物遗传育种方面显示了良好的应用前景。首先,根据形态特征观察,细胞壁脂肪酸成分分析,并结合16s rDNA系统发育分析对菌株IMB007进行了分类鉴定。细胞壁成分分析表明该菌株脂肪酸成分主要为16碳的饱和脂肪酸,符合游动放线菌的2型特征。16s rDNA系统发育树的构建也证实了该菌株与游动放线菌Actinoplanes-sp.03-723-16s-rib的亲缘性最高。其次,我们采用核糖体工程技术对该菌种进行遗传改良,首轮分别用2倍MIC值的链霉素和利福平进行单一抗性筛选,得到发酵单位提高1.99倍的链霉素抗性突变株S63以及发酵单位提高1.89倍的利福平抗性突变株R59。第二轮组合链霉素和利福平进行2倍MIC抗性筛选,得到突变菌株SR-14,发酵单位达到原始菌株的7.9倍。最后,经过4轮传代考察,该菌株的发酵性能仍能保持稳定。以上结果表明,突变株SR-14发酵产诺西肽水平相比原始菌株有显著提高,并且遗传性能稳定,具有一定的应用前景。同时也表明核糖体工程相对于随机诱变和简单的理性筛选来说应用于游动放线菌的遗传改良是可行的,且该方法简单易行,成本较低,利于推广。本课题首次在游动放线菌中报道诺西肽的产生,也是首次将核糖体工程技术应用于诺西肽产生菌的菌株改良上。本研究为诺西肽这一重要的噻唑肽类抗生素的开发提供了新的资源,拓宽了核糖体工程技术应用的范围,同时也为核糖体工程技术在稀有放线菌的遗传改良提供了方法借鉴。

关键词：噻唑肽类抗生素诺西肽游动放线菌菌种鉴定核糖体工程遗传选育

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