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第九届全国免疫学学术大会

作者：陈曦艾晓杰龚莉伍春莲王和勇曾钢刘根桃同济大学附属上海市肺科医院转化医学中心

IL-2能有效活化、增殖T细胞和NK细胞,目前已被用于临床治疗黑色素瘤和肾癌。大量研究及临床试验表明普通IL-2在治疗癌症过程中存在严重弊端。一方面,低浓度IL-2能特异性地诱导具有免疫负调节作用的CD4+CD25+FoxP3+Treg细胞增值,削弱了... 详细信息

IL-2能有效活化、增殖T细胞和NK细胞,目前已被用于临床治疗黑色素瘤和肾癌。大量研究及临床试验表明普通IL-2在治疗癌症过程中存在严重弊端。一方面,低浓度IL-2能特异性地诱导具有免疫负调节作用的CD4+CD25+FoxP3+Treg细胞增值,削弱了其抗肿瘤能力;另一方面,高剂量IL-2具有器官毒性,引起毛细血管漏综合症(肝、肺水肿)。为了克服普通IL-2在临床应用中的不足,我们通过改变IL-2与IL-2受体α、β链结合部位的氨基酸从而得到新型改良IL-2突变体,并针对它的生物学功能进行一系列的研究。方法:用CFSE标记通过磁珠分选得到的高纯度的CD4和CD8T细胞和NK92细胞,分别用普通IL-2或新型IL-2突变体对T细胞和NK92细胞进行刺激,观察不同IL-2促进它们增殖的能力。此外,我们对普通IL-2或新型IL-2突变体刺激后的T细胞活化相关表型及趋化因子受体表达进行分析探讨,并检测普通IL-2或新型IL-2突变体活化后的NK92细胞对肿瘤细胞的杀伤能力。利用C57BL/6小鼠建立B 16黑色素瘤转移模型、黑色素瘤皮下种植模型、高剂量IL-2毒性模型。在不同的动物模型中,给小鼠注射一定剂量的普通IL-2或新型IL-2突变体,检测小鼠肿瘤生长、转移潜力,并观察普通IL-2和新型IL-2突变体对小鼠肝、肺的毒性。结果:相比于普通IL-2,新型IL-2突变体能更高效地刺激体外培养的人外周血T细胞增值,提高CD8CD44T细胞的比例(P毒性明显低于普通IL-2(P器官毒性方面,效果更显著。新型IL-2突变体有望在基于IL-2的肿瘤免疫治疗中取代普通IL-2,极大地提高肿瘤治疗效果。

关键词： IL-2 IL-2突变体肿瘤免疫治疗器官毒性

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基于定量蛋白质组学和靶向脂质组学的雷公藤甲素肝肾毒性研究

基于定量蛋白质组学和靶向脂质组学的雷公藤甲素肝肾毒性研究

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第三届全国质谱分析学术报告会

作者：李梦林曲亮郑浩张金兰中国医学科学院药物研究所药物分析室国家药物及代谢产物分析研究中心

雷公藤是常用中药,其主要成分雷公藤甲素广泛应用于自体免疫性疾病的治疗,然而其导致的器官毒性时有发生。根据CFDA的统计数据数据（2004年～2011年）,雷公藤不良反应共报道839例,严重病例73例。其中肝脏、肾脏是其毒性作用的主要靶器官... 详细信息

雷公藤是常用中药,其主要成分雷公藤甲素广泛应用于自体免疫性疾病的治疗,然而其导致的器官毒性时有发生。根据CFDA的统计数据数据（2004年～2011年）,雷公藤不良反应共报道839例,严重病例73例。其中肝脏、肾脏是其毒性作用的主要靶器官,并且急性肝脏、肾脏衰竭是雷公藤甲素相关死亡的主要原因。目前研究提示蛋白质和脂肪酸在雷公藤甲素器官毒性过程中均发挥作用,但尚无组学层面的系统研究。为了系统研究雷公藤甲素的毒性作用机制,我们基于定量蛋白质组学,分析了BALB/c小鼠给予高剂量雷公藤甲素（900μg/kg）后,不同时间点（0h,1h,2h,8h）肝脏以及肾脏中蛋白的动态变化。并采用靶向脂质组学的方式分析了了0h,0.5h,1h,2h,8h,24h肝脏和肾脏中脂肪酸的变化情况。实验流程见图1。我们发现给予雷公藤甲素后,肝脏、肾脏分别鉴定到271、227种差异蛋白。其中肝脏中显著变化蛋白影响的通路主要有急性时相反应,抗原递呈,FXR/RXR通路激活等,影响的分子生物学功能有脂代谢,小分子代谢等。主要影响的脂质相关功能有Fatty acid metabolism,conversion of polyunsaturated fatty acids, oxidation of lipid和hydroxylation of lipid。肾脏中显著变化蛋白参与调节的通路有EIF2通路,急性时相反应等,影响的分子细胞功能主要有脂质代谢。主要影响的脂肪酸相关生物学功能有oxidation of fatty acid, fatty acid metabolism, beta oxidation of fatty acid。在靶向分析的36种脂肪酸中,肝脏中有24种脂肪酸变化显著,包括C17:0, C18:0, C18:2, C18:3, C20:0, C20:3, C20:4等。肾脏中显著变化脂肪酸的有12种,包括C12:0, C12:1, C14:0, C14:1, C16:1等。通过生物信息学软件IPA分析,我们发现肝脏、肾脏中脂肪酸的变化与蛋白质通路的调节相互印证。本研究系统研究了高剂量的雷公藤甲素对小鼠的肝脏、肾脏蛋白质和脂肪酸的动态影响,发现其肝肾毒性与脂代谢通路的异常密切相关,多种蛋白质和脂肪酸在其器官毒性机制具有重要作用。

关键词：蛋白质组学脂质组学雷公藤甲素器官毒性

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肝脏P450还原酶特异性敲除小鼠模型在毒理学中的应用

肝脏P450还原酶特异性敲除小鼠模型在毒理学中的应用

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2008年中国药学会学术年会暨第八届中国药师周

作者：肖瑛武元峰薛翔顾军任进中国科学院上海药物研究所新药研究国家重点实验室

＜正＞1.引言微粒体细胞色素P450单加氧酶（P450,CYP）在内源与外源性化合物的生物转化中起着重要的作用。P450酶蛋白种类的多样性及其底物的重叠性使P450

关键词： NADPH-细胞色素P450酶还原酶基因敲除器官毒性

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房颤者如何用抗心律失常药

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药物与人 2007年第6期20卷 26-26页

作者：马长生北京安贞医院房颤中心

抗心律失常药物在治疗房颤的同时会引发各种不良反应,所以在选择抗心律失常药物时,必须考虑到抗心律失常药物有潜在的致命性不良反应,如器官毒性和室性心律失常,做到用药个体化。

关键词：抗心律失常药物房颤室性心律失常不良反应用药个体化器官毒性致命性引发

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关于阿片类药物在癌痛治疗中的地位及合理应用

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中国社区医师（医学专业） 2009年第20期11卷 3-3页

作者：刘艳梅长春市传染病医院药剂科 130123

阿片类药物在癌痛治疗中占重要地位阿片类药物是古老的止痛药，也是迄今最有效的止痛药。①对所有类型疼痛均有效；②器官毒性小，不良反应叮控；③品种繁多，剂型多样；④多种给药途径。当前临床常见的有吗啡、芬太尼、哌替啶、可待... 详细信息

阿片类药物在癌痛治疗中占重要地位阿片类药物是古老的止痛药，也是迄今最有效的止痛药。①对所有类型疼痛均有效；②器官毒性小，不良反应叮控；③品种繁多，剂型多样；④多种给药途径。当前临床常见的有吗啡、芬太尼、哌替啶、可待因和羟考酮等。

关键词：阿片类药物癌痛治疗器官毒性不良反应给药途径止痛药芬太尼哌替啶

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我国镍毒理学研究进展

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卫生毒理学杂志 2000年第3期14卷 129-135页

作者：刚葆琪庄志雄哈尔滨医科大学公共卫生学院 150001 深圳市卫生防疫站

镍是工业、国防和人民日常生活中广泛应用的一种金属,也是人体必需的微量元素,但过量的镍对机体可产生不良影响.近年,我国在镍化合物的毒性和致癌作用及其机理的研究方面取得了一些重要进展,主要归纳为以下几个方面.1 一般毒性与器官毒... 详细信息

镍是工业、国防和人民日常生活中广泛应用的一种金属,也是人体必需的微量元素,但过量的镍对机体可产生不良影响.近年,我国在镍化合物的毒性和致癌作用及其机理的研究方面取得了一些重要进展,主要归纳为以下几个方面.1 一般毒性与器官毒性镍化合物可经多种途径进入机体,通过机体的膜屏障与组织细胞内的生物分子相互作用,导致各种毒效应.业已证实,镍化合物是一类多器官毒物,可累及肝、肾、肺和心血管系统、血液等多种重要器官.我国现有的研究报告涉及吸入染毒、经口摄入、皮下注射和腹腔注射以及体外细胞培养等多种途径.

关键词：镍毒理学器官毒性遗传毒性免疫毒性

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