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新型喹唑啉类衍生物的合成与抗肿瘤活性的研究

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华西药学杂志 2013年第3期28卷 232-234页

作者：邵薇何谷成丽四川大学华西药学院四川成都610041 四川大学生物治疗国家重点实验室四川成都610041

目的合成一类新型的喹唑啉类衍生物并研究其体外抗肿瘤活性。方法以2-氨基-5-硝基苯甲腈为起始原料,经过环合、氯化、氨基取代、硝基还原、N-乙酰化等反应得到目标化合物,采用MTT法在前列腺癌细胞PC-3、人卵巢癌细胞SKOV-3、人结直肠癌... 详细信息

目的合成一类新型的喹唑啉类衍生物并研究其体外抗肿瘤活性。方法以2-氨基-5-硝基苯甲腈为起始原料,经过环合、氯化、氨基取代、硝基还原、N-乙酰化等反应得到目标化合物,采用MTT法在前列腺癌细胞PC-3、人卵巢癌细胞SKOV-3、人结直肠癌细胞HCT116、皮肤基底细胞癌细胞A431和人红白血病细胞K562等细胞株上进行了体外抗肿瘤活性测试。结果和结论合成了3个新型化合物,并经1HNMR、MS确证了化学结构。初步的体外抗肿瘤活性显示化合物具有抗白血病和抗结肠癌活性。

关键词：喹唑啉类衍生物表皮生长因子抑制剂合成抗肿瘤活性

4-(3'-氯苯氨基)-6-甲氧基喹唑啉类衍生物的合成、表征及抗癌活性

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精细化工 2012年第1期29卷 52-56页

作者：严和平李广兵陈舒忆欧阳贵平红河学院理学院云南蒙自661100 贵州大学精细化工研究开发中心教育部绿色农药与农业生物工程重点实验室贵州贵阳550025

以N'-[5-(3-氯丙氧基)]-2-氰基-4-甲氧苯基-N,N-二甲基甲脒为原料,经过成环、醚化,合成了4个4-(3'-氯苯氨基)-6-甲氧基喹唑啉类化合物(Ⅰa～Ⅰd):N-(3'-氯苯基)-6-甲氧基-7-[3-(4-硝基苯氧基)丙氧基]喹唑啉-4-胺(Ⅰa)、N-(3'-氯苯基)-6... 详细信息

以N'-[5-(3-氯丙氧基)]-2-氰基-4-甲氧苯基-N,N-二甲基甲脒为原料,经过成环、醚化,合成了4个4-(3'-氯苯氨基)-6-甲氧基喹唑啉类化合物(Ⅰa～Ⅰd):N-(3'-氯苯基)-6-甲氧基-7-[3-(4-硝基苯氧基)丙氧基]喹唑啉-4-胺(Ⅰa)、N-(3'-氯苯基)-6-甲氧基-7-[3-(3-硝基苯氧基)丙氧基]喹唑啉-4-胺(Ⅰb)、4-{3-[4-(3'-氯苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基氧基]丙氧基}-3-甲氧基苯甲醛(Ⅰc)、3-{3-[4-(3'-氯苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基氧基]丙氧基}-4-甲氧基苯甲醛(Ⅰd),收率分别为51.3%、60.3%、85.4%、79.4%。产物的结构经IR、1HNMR、13CNMR、MS和元素分析表征。采用MTT法进行化合物抑制Bcap-37细胞的体外活性测试,结果表明,合成的化合物具有不同程度抑制Bcap-37细胞的活性,其中化合物Ⅰa在10μmol/L浓度下对Bcap-37细胞的抑制率为83.4%。

关键词： 4-(3’-氯苯氨基)-6-甲氧基喹唑啉喹唑啉类衍生物抗癌活性医药原料

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喹唑啉类衍生物定量结构保留关系的研究

北京化工大学学报（自然科学版） 2003年第5期30卷 101-104页

作者：张雪萍李江波曹维良北京化工大学理学院北京100029 上海交通大学化学化工学院上海200240

基于分子间的弱相互作用来建立定量结构与色谱保留关系模型 ,计算了 2 7种喹唑啉类衍生物的分子体积V、分子表面积S、偶极矩的平方 μ2 、前线轨道能 (Ehomo和Elumo)、最正原子的净电荷 (Qmax)和最负原子净电荷(Qmin) ,各种参数物理意... 详细信息

基于分子间的弱相互作用来建立定量结构与色谱保留关系模型 ,计算了 2 7种喹唑啉类衍生物的分子体积V、分子表面积S、偶极矩的平方 μ2 、前线轨道能 (Ehomo和Elumo)、最正原子的净电荷 (Qmax)和最负原子净电荷(Qmin) ,各种参数物理意义明确 ,计算简便 ;用逐步回归方法 ,最后选用S、μ2 和Elumo三个参数 ,建立了其在非极性柱OV 1和弱极性柱OV 2 5上的气相色谱定量结构保留模型 ,相关系数分别高达 0 9917和 0 9815。表明该模型可用于对喹唑啉类衍生物的气相色谱保留值的预测。

关键词：喹唑啉类衍生物定量结构-保留关系气相色谱量子化学计算

含脲基喹唑啉类衍生物的设计、合成及抗肿瘤活性研究

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含脲基喹唑啉类衍生物的设计、合成及抗肿瘤活性研究

作者：王亚楠沈阳工业大学

学位级别：硕士

癌症是由身体某一部位的异常细胞打破了正常的细胞分裂规则,分裂不受控制而引起的疾病。据预测,到2030年,癌症死亡人数将超过1310万。在癌症的治疗中,医务工作者仍然面临许多问题,例如化疗药物效率低下以及放疗副作用极其严重。研究表明... 详细信息

癌症是由身体某一部位的异常细胞打破了正常的细胞分裂规则,分裂不受控制而引起的疾病。据预测,到2030年,癌症死亡人数将超过1310万。在癌症的治疗中,医务工作者仍然面临许多问题,例如化疗药物效率低下以及放疗副作用极其严重。研究表明,癌症耐药和无效化疗主要源于EGFR突变(T790M、L858R和C797S),导致癌症分期进展。为解决目前市场上小分子靶向药物在疗效和耐药性的局限性,设计并合成了一系列喹唑啉衍生物。在喹唑啉母核的6位引入脲基和脂肪环,在其4位引入不同的取代苯胺,得到含脲基喹唑啉类衍生物。本文采用两条路线合成了20个未见文献报道的目标衍生物。其中,路线(1)以7-氟-6-硝基-4-羟基喹唑啉为起始原料,经氯代、取代苯胺胺化、硝基还原,最后与侧链发生取代反应得到含脲基喹唑啉类衍生物。路线(2)以7-氟-6-硝基-4-羟基喹唑啉为起始原料,经氯代、取代苯胺胺化、硝基还原,再与氯甲酸苯酯酰化、最后与不同的饱和脂肪环反应得到含脲基喹唑啉类衍生物。所合成的目标衍生物经核磁共振氢谱、红外光谱和质谱确证。以阿法替尼为阳性对照药,采用CCK-8法进行体外药理实验:目标衍生物7a1以及7d1-7d5对人体肺癌细胞系A549的抑制率分别为87.34%、94.08%、93.14%、80.66%、71.18%、102.89%,均优于阳性对照药阿法替尼(44.35%);目标衍生物7a1、7d1-7d3及7d5对人肺腺癌细胞H1975的抑制率分别为69.22%、98.70%、101.06%、94.31%、101.50%,亦均高于阳性对照药阿法替尼(65.44%)。选取抑制率较好的目标衍生物7d1-7d3进行半数抑制浓度(IC)测试。研究发现,目标衍生物7d1(IC=16.88μM)和7d2(IC=5.13μM)对人体肺癌细胞系A549的抗肿瘤活性远优于阿法替尼(IC=24.96μM);目标衍生物7d2(IC=10.30μM)对人肺腺细胞系H1975的抗肿瘤活性也高于阿法替尼(IC=10.41μM)。将本文所设计的目标衍生物与表皮生长因子受体(EGFR)靶点进行分子对接研究,发现目标衍生物7d1-7d3与受体活性位点可以较好的结合。通过ADME数据分析对目标衍生物的药用性质进行预测,证实所合成化合物均具有成药性。

关键词：喹唑啉类衍生物合成 ADME 分子对接抗肿瘤活性

含α-氨基膦酸酯基团的喹唑啉类衍生物的高效液相色谱法拆分及拆分热力学研究

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含α-氨基膦酸酯基团的喹唑啉类衍生物的高效液相色谱法拆分及拆...

异长叶烷基喹唑啉类衍生物的合成及其抗肿瘤、抗炎活性

中国化学会第三届全国分子手性学术研讨会

作者：张钰萍张晓燕宋宝安绿色农药与农业生物工程国家重点实验室培育基地教育部绿色农药与生物工程重点实验室贵州大学精细化工研究开发中心

6个含α-氨基膦酸酯基团的喹唑啉类衍生物首次在ChiralpakIA[淀粉-三(3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯)]和ChiralpakIC[纤维素-三(3,5-二氯苯基氨基甲酸酯)]手性固定相上进行了拆分,比较了两种键合型手性柱对此类化合物手性分离效果。通过考... 详细信息

6个含α-氨基膦酸酯基团的喹唑啉类衍生物首次在ChiralpakIA[淀粉-三(3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯)]和ChiralpakIC[纤维素-三(3,5-二氯苯基氨基甲酸酯)]手性固定相上进行了拆分,比较了两种键合型手性柱对此类化合物手性分离效果。通过考查温度对样品保留因子和分离因子的影响,计算了样品与固定相作用的热力学参数。键合型IA柱可推荐用于此类化合物的半制备手性分离.

关键词：喹唑啉类衍生物 α-氨基膦酸酯化合物手性拆分热力学机理

来源： cnki会议评论

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异长叶烷基喹唑啉类衍生物的合成及其抗肿瘤、抗炎活性

中国化学会第30届学术年会

作者：芮坚徐徐王石发南京林业大学化学工程学院

以异长叶烷酮为原料,以叔丁醇为溶剂、以叔丁醇钾为催化剂,通过缩合、环化等手段合成了异长叶烷基喹唑啉类衍生物3af.采用FT-IR,HRMS,H NMR,C NMR,表征了化合物的结构,通过X射线衍射分析测定了化合物3b的晶体结构.采用MTT法对合成所得... 详细信息

以异长叶烷酮为原料,以叔丁醇为溶剂、以叔丁醇钾为催化剂,通过缩合、环化等手段合成了异长叶烷基喹唑啉类衍生物3af.采用FT-IR,HRMS,H NMR,C NMR,表征了化合物的结构,通过X射线衍射分析测定了化合物3b的晶体结构.采用MTT法对合成所得化合物进行了人体肝癌细胞(HepG2)抗肿瘤活性、人脐静脉内皮细胞(HUVECs)抗炎活性测定.结果表明,化合物3a,3b,3d,3f(IC=8.581±0.5,44.52±0.9,57.18±0.8,32.83±0.6μM)对HepG2表现出中等强度的抑制活性.与其它化合物相比,化合物3a(IC=8.581±0.5μM)对HepG2显示出了较好抗肿瘤活性,可以作为潜在的抗肿瘤药物.大部分目标化合物对HUVECs无显著的抑制活性,化合物3f对HUVECs有轻微的抗炎活性.

关键词：喹唑啉类衍生物异长叶烷酮 HepG2 抗肿瘤活性 HUVECs

来源： cnki会议评论

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喹唑啉衍生物抗癌活性的比较分子力场研究

武汉理工大学学报 2008年第5期30卷 62-65页

作者：冯长君蔡可迎杨伟华沐来龙徐州工程学院化学化工学院徐州221008 徐州师范大学化学化工学院徐州221116

运用比较分子力场分析(CoMFA)方法,建立了16种标题化合物对鼠白血病抗癌活性的三维构效模型(3D-QSAR)。在CoMFA研究中,考察了网格结构、步长及探针原子等因素对统计结果的影响。该模型显示立体场、静电场对生物活性贡献依次为61.5%、38.... 详细信息

运用比较分子力场分析(CoMFA)方法,建立了16种标题化合物对鼠白血病抗癌活性的三维构效模型(3D-QSAR)。在CoMFA研究中,考察了网格结构、步长及探针原子等因素对统计结果的影响。该模型显示立体场、静电场对生物活性贡献依次为61.5%、38.5%,其中立体场是造成这些化合物抗肿瘤活性差异的主要因素。此3D-QSAR模型的交叉验证系数(q2)为0.320,非交互验证系数(R2)为0.992。所建的3D-QSAR模型及其三维等值线图可用于指导新型抗肿瘤喹唑啉衍生物的设计与结构优化。

关键词：喹唑啉类衍生物抗癌活性比较分子力场分析三维定量结构-活性相关性

喹唑啉衍生物(N111)体外抗卵巢癌的作用及机制研究

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海南医学院学报 2023年第19期29卷 1456-1464,1471页

作者：李艳黄强黄银久刘刚刘健蚌埠医学院第一附属医院妇瘤科安徽蚌埠233099 蚌埠医学院生命科学学院安徽蚌埠233030 鲁东大学化学与材料科学学院山东烟台264025

目的:研究喹唑啉衍生物(N111)体外抗卵巢癌的作用及机制研究;方法:通过在线数据库预测N111治疗卵巢癌靶点,并对治疗靶点进行生物学功能分析。实验分为N111处理组(N111化合物组)、阳性对照组(顺铂组)、阴性对照组(DMSO组);分组后,采用MT... 详细信息

目的:研究喹唑啉衍生物(N111)体外抗卵巢癌的作用及机制研究;方法:通过在线数据库预测N111治疗卵巢癌靶点,并对治疗靶点进行生物学功能分析。实验分为N111处理组(N111化合物组)、阳性对照组(顺铂组)、阴性对照组(DMSO组);分组后,采用MTT法检测细胞增殖情况;形态学观察法观察细胞形态变化;JC‑1、DCFH‑DA探针检测细胞线粒体膜电位和细胞内活性氧水平变化;PI、Annexin V‑FITC、DAPI染色法检测细胞周期阻滞和凋亡情况;克隆形成实验、划痕实验检测细胞克隆形成能力和迁移能力;Western Blot法检测相关蛋白表达水平。结果:生物学功能研究结果显示N111抗卵巢癌靶点蛋白的生物功能提示靶点功能聚集人类疾病、炎症、肿瘤等方面。与对照组相比,N111对卵巢癌细胞具有显著抑制增殖作用(IC50=14.62μmol/L)(P<0.0001);浓度依赖性抑制单细胞克隆团的形成能力、迁移能力,并诱导细胞线粒体膜电位、ROS紊乱及细胞周期阻滞于S期(P<0.0001);随着N111处理浓度增加,Bcl2、Caspase 3、P‑AKT、SHIP2表达量降低,AKT表达量没有变化,Bax、Cleaved Caspase‑3表达量增加(P<0.0001)。结论:化合物N111通过抑制SHIP2,促进ROS水平紊乱,减弱AKT信号通路的激活,从而抑制肿瘤细胞A2780的增殖、迁移和克隆形成等能力,诱导细胞凋亡。

关键词：喹唑啉类衍生物抗肿瘤凋亡线粒体膜电位活性氧

喹唑啉类抗肿瘤化合物的设计、合成及生物活性筛选

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喹唑啉类抗肿瘤化合物的设计、合成及生物活性筛选

作者：丁文波浙江大学

学位级别：硕士

EGFR(表皮生长因子受体)的信号传导关乎细胞的凋亡、增殖、分化、迁移和细胞周期循环,与肿瘤的形成和恶化息息相关,近年来倍受研究者们的关注。通过对EGFR结构的分析,选择其特定部位作为靶点,干扰其信号传导,已经成为开发抗癌症和抗肿... 详细信息

EGFR(表皮生长因子受体)的信号传导关乎细胞的凋亡、增殖、分化、迁移和细胞周期循环,与肿瘤的形成和恶化息息相关,近年来倍受研究者们的关注。通过对EGFR结构的分析,选择其特定部位作为靶点,干扰其信号传导,已经成为开发抗癌症和抗肿瘤药物的新思路。组合化学于上世纪90年代初期出现,短短数十年的时间中,组合化学有了迅速的发展。组合化学是通过各位点合成砌块的不同组合,同时合成大量不同的化合物,结合高通量筛选,寻找性能优良的新化合物。本研究在前期工作的基础上,发现其中一个化合物对绝大多数所选癌细胞株的细胞毒活性均要超过刚上市的抗肺癌新药IRESSA。也有相关报道一系列新的硫代苯并咪唑化合物有很好的LHRH(非肽促黄体生成激素-释放激素)抑制作用,出于结构的相似性,为了在此基础上找到活性更好的化合物,本文采用组合化学中最为常用的固相合成的方法,以醛基树脂为固相载体,以4-氯-6-硝基-7-氟喹唑啉为合成模板,首先合成了树脂负载化合物4-芳胺-6-硝基-7-氟喹唑啉中间体;然后以该固相负载中间体为起点,历经各种化学反应和合成砌块的修饰,构建具有分子多样性的37个2-硫取代-3-烷基-8-芳胺基3H-咪唑[4,5-g]喹唑啉和120个2-磺酰取代-3-烷基-8-芳胺基-3H-咪唑[4,5-g]喹唑啉化合物。在获得具有分子多样性的目标化合物方面,使用固相合成的方法具有很大的优势。但如果要合成一定质量(＞几百毫克)的目标化合物,则使用固相合成的方式有所限制,经许多的研究认证,第一合成砌块如果是吸电子取代的芳胺则在固相上难以合成,但是有很好的药理活性,因此在溶液里合成了22个4位芳环具有吸电子取代基的2,3-二取代-8-芳胺基-3H-咪唑[4,5-g]喹唑啉类化合物。所合成的化合物经过K562,Hela,KB,HePG2细胞株的初步筛选,发现化合物2-17对KB细胞有很好的抑制率,进一步的细胞活性检测正在进行中。

关键词： EGFR 酪氨酸激酶抑制剂固相合成组合化学喹唑啉类衍生物