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抗生素耐药靶蛋白金属β-内酰胺酶及其耐药细菌的抑制研究

抗生素耐药靶蛋白金属β-内酰胺酶及其耐药细菌的抑制研究

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作者：刘晓龙西北大学

学位级别：硕士

β-内酰胺类抗生素是一类重要的也是最为广泛使用的抗生素,但是,抗生素的滥用导致了广泛的细菌耐药性。细菌对β-内酰胺类抗生素的主要耐药机理之一是产生水解8-内酰胺环的β-内酰胺酶。金属β-内酰胺酶(MβLs)是β-内酰胺酶家族中的一... 详细信息

β-内酰胺类抗生素是一类重要的也是最为广泛使用的抗生素,但是,抗生素的滥用导致了广泛的细菌耐药性。细菌对β-内酰胺类抗生素的主要耐药机理之一是产生水解8-内酰胺环的β-内酰胺酶。金属β-内酰胺酶(MβLs)是β-内酰胺酶家族中的一类,它几乎水解所有的β-内酰胺类抗生素,但迄今没有任何可用于临床的MβLS抑制剂。对付细菌耐药的理想策略是研究和发展MβLs的抑制剂,以其与现有的抗生素协同来应对。显然,研究和发展MβLs的抑制剂具有重要的应用和学术价值。基于这一思想,本文进行了以下三方面的研究工作：1、通过改变氨基酸侧链和N末端的基团,成功合成了13个氨基酸硫酯化合物,酶抑制动力学研究结果表明,其中12个化合物对MβL L1有非常好的抑制效果,IC值达0.02-1.08州。抑菌实验表明,这些酶抑制剂可有效地协同抗生素,使其对耐药菌的MIC值降低4-8倍。Docking研究表明,N末端大的疏水基团使得抑制剂和L1的键合模型与L1和拉氧头孢水解产物的的键合模型非常相似。2、设计合成了5个依布硒衍生物,酶动力学方法测定了其对四种MβLs的抑制活性,结果表明,其中4个化合物对NDM-1和CcrA的IC值均小于0.1μM。抑菌实验表明,4个化合物分别协同抗生素对四种耐药菌表现出良好的抑制效果,其中2个致使抗生素的MIC值至少降低256倍!3、设计合成了14个唑基硫代乙酰胺,测定了其对四种MβLs的抑制活性,结果表明,这些化合物对NDM-1有很好的抑制效果,其中一个的IC值达到3.80 μM。

关键词：抗生素耐药金属β-内酰胺酶抑制剂氨基酸硫酯化合物依布硒衍生物唑基硫代乙酰胺

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金属β-内酰胺酶抑制剂的合成及生物活性研究

金属β-内酰胺酶抑制剂的合成及生物活性研究

引用

作者：杨少康西北大学

学位级别：硕士

抗生素在临床上的过度使用导致了大量耐药细菌的出现。这些细菌通过生产金属p-内酰胺酶(MβLs)以水解抗生素的p-内酰胺环而呈现出耐药性。近年来,MβLs对抗生素的威胁越来越大,特别是新德里金属p-内酰胺酶-1(NDM-1),可以水解包括青霉素... 详细信息

抗生素在临床上的过度使用导致了大量耐药细菌的出现。这些细菌通过生产金属p-内酰胺酶(MβLs)以水解抗生素的p-内酰胺环而呈现出耐药性。近年来,MβLs对抗生素的威胁越来越大,特别是新德里金属p-内酰胺酶-1(NDM-1),可以水解包括青霉素、头孢菌素以及碳青霉烯在内的几乎所有抗生素。然而,迄今为止尚无任何可用于临床的MβLs抑制剂,故研发高效广谱的MβLs抑制剂势在必行。基于这一目标,本文开展了如下研究工作：1.通过在三唑环两端分别引入不同的羧基及α-氯代乙酰胺,合成出20种新型的唑基硫代乙酰胺,并选择三个组群具有代表性的MβLs对其进行了活性评价。结果表明,其中9个唑基硫代乙酰胺对ImiS呈现出良好的抑制活性,化合物lc的IC50值及Ki值分别低达0.07和1.2 μM。点击研究证实,三唑环上的芳香性羧基可以显著提高抑制剂对ImiS的抑制活性,而脂肪性羧基则无。抑菌研究表明,部分抑制剂可协同抗生素对铜绿假单胞菌以及产CcrA和ImiS的大肠杆菌呈现出抑菌效能,致使抗生素的MIC值下降2-32倍。2.基于p-内酰胺类抗生素的母环结构,设计了单环β-内膦酰胺的合成路线,通过8步反应成功获得目标化合物。酶抑制动力学研究发现,单环p-内膦酰胺可以有效抑制B1亚族的CcrA,当其浓度为5μM时,对CcrA的抑制率达到82%。本论文成功设计并合成了唑基硫代乙酰胺和具有类碳青霉烯结构的p-内膦酰胺两类新化合物,为发展抗生素耐药靶蛋白金属β-内酰胺酶抑制剂提供了新途径。

关键词：抗生素耐药金属β-内酰胺酶抑制剂唑基硫代乙酰胺单环β-内膦酰胺

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抗生素耐药靶蛋白MβLs的抑制研究

抗生素耐药靶蛋白MβLs的抑制研究

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作者：常亚男西北大学

学位级别：硕士

金属β-内酰胺酶(MβLs)介导的超级细菌使得几乎所有的抗生素失效。MβLs的抑制研究以及对产MβLs耐药细菌的监测是世界卫生组织(WHO)和学术界密切关注的热点。抗生素耐药靶蛋白MβLs的抑制研究对于人类健康、经济社会发展、以及学术创... 详细信息

金属β-内酰胺酶(MβLs)介导的超级细菌使得几乎所有的抗生素失效。MβLs的抑制研究以及对产MβLs耐药细菌的监测是世界卫生组织(WHO)和学术界密切关注的热点。抗生素耐药靶蛋白MβLs的抑制研究对于人类健康、经济社会发展、以及学术创新具有极其重要的意义。本论文开展了以下工作:成功构建了一个对MβLL1具有特异性抑制活性的分子骨架结构:N-取代的氨基甲酰甲基巯基乙酸硫醚(疏基乙酸硫醚),合成发展衍生物16个,对其进行1H,13CNMR表征并通过MS得以确认。合成所得巯基乙酸硫醚对3个不同组群的7种MβLs具有抑制活性;而对L1具有特异性、混合型抑制效能,其中活性最好的化合物在浓度为100μM时对L1的抑制率高达97%,IC50值达0.41μM。结构-活性关系研究表明,带有供电子芳香基团的化合物对L1呈现出更好的抑制活性,而苯环对位取代产物的抑制活性优于其邻位取代产物。等温微量热滴定研究结果佐证了这类化合物对L1的抑制效能。细胞毒性实验显示,在测定的浓度范围内,巯基乙酸硫醚衍生物为无毒化合物。点击研究证明,抑制剂分子与L1活性中心两个Zn(Ⅱ)成键,且与氨基酸残基Ser221及Tyr32形成氢键。设计合成了 18个唑基硫代乙酰胺衍生物,通过1H,13CNMR对其进行结构表征并通过MS确认。结构-活性关系研究表明,酰胺基上引入的脂肪性基团导致抑制剂对ImiS的抑制活性降低,而三唑基上引入杂环芳香性基团则导致其抑制活性消失。这进一步证明,双苯基取代的唑基硫代乙酰胺对ImiS具有更好的抑制效能。首次发现DNA纳米结构对MβLs具有抑制效能。酶动力学评价发现,DNA纳米结构对NDM-1及ImiS具有极好的抑制活性,其IC50值分别达3.32,11.76 nM! DNA纳米结构的这一性能从热力学表征中得到确认。通过原子力显微镜成像技术,观察到DNA纳米结构与NDM-1的相互作用。DNA纳米结构与MβLs相互作用的发现,无疑将开启一个新的研究领域。

关键词：金属β-内酰胺酶抑制剂硫醚唑基硫代乙酰胺 DNA纳米结构

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