检索结果-南通市图书馆

作者：韦犇犇河北大学

学位级别：硕士

阿尔茨海默病（Alzheimer's disease,AD）是一种神经退行性疾病,目前已经成为威胁老年人健康的重要疾病之一。但是目前临床上使用的药物只能够减缓疾病的进程,而不能彻底的治愈AD。因此,针对现有AD药物的不足,本文设计合成了两类乙酰胆... 详细信息

阿尔茨海默病（Alzheimer's disease,AD）是一种神经退行性疾病,目前已经成为威胁老年人健康的重要疾病之一。但是目前临床上使用的药物只能够减缓疾病的进程,而不能彻底的治愈AD。因此,针对现有AD药物的不足,本文设计合成了两类乙酰胆碱酯酶（acetylcholinesterase,AChE）抑制和抗氧化的双靶点抑制剂。本文设计并合成了22个咪唑并吡嗪衍生物和21个咪唑并吡嗪酮衍生物,并利用1H NMR、13C NMR、HR-MS等波谱技术确证了它们化学结构的正确性。然后测试了它们的体外AChE和丁酰胆碱酯酶（butyrylcholinesterase,BuChE）抑制活性以及抗氧化活性。AChE和BuChE抑制实验结果显示,咪唑并吡嗪衍生物中的化合物6l和咪唑并吡嗪酮衍生物中的化合物19r对AChE的抑制活性最高,IC50值分别为0.55μM和0.47μM;而化合物6l和19r对BuChE的抑制作用相对较弱,它们的IC50值分别为16.04μM和11.02μM。化合物6l和19r对AChE和BuChE的抑制活性均高于参照药物加兰他敏(AChE:IC50=5.01μM;BuChE:IC50=18.46μM)。酶促动力学实验结果显示,化合物6l和19r对AChE的抑制形式均为混合型抑制。抗氧化实验结果显示,化合物6l和19r的抗氧化活性较弱,它们的IC50值分别为136.66μM和106.81μM,低于参照药物抗坏血酸(IC50=25.70μM)。此外,分子对接研究表明化合物6l和19r均可以与AChE的催化活性位点和外周阴离子位点产生相互作用,与酶促动力学实验结果相符。最后,使用Swiss ADME网站对所合成的目标化合物进行了类药性预测,预测结果显示大多数化合物符合Lipinski规则。以上研究数据表明,设计合成的双靶点AChE抑制剂6l和19r可以作为潜在的多功能抗AD药物进行更深入的研究。

关键词：阿尔茨海默病乙酰胆碱酯酶抑制剂抗氧化剂咪唑并吡嗪分子对接

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咪唑并吡嗪类化合物的设计、合成及评价

咪唑并吡嗪类化合物的设计、合成及评价

作者：董云怡广西大学

学位级别：硕士

布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)是一种非受体激酶,是B细胞受体(BCR)信号的关键组成部分,影响着B细胞的发育、成熟和功能维持,在各种B细胞恶性肿瘤的增殖和生存中起着至关重要的致癌信号作用。该激酶的小分子抑制剂已显示出良好的抗肿瘤活性。尽... 详细信息

布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)是一种非受体激酶,是B细胞受体(BCR)信号的关键组成部分,影响着B细胞的发育、成熟和功能维持,在各种B细胞恶性肿瘤的增殖和生存中起着至关重要的致癌信号作用。该激酶的小分子抑制剂已显示出良好的抗肿瘤活性。尽管伊布替尼在临床上对各种淋巴瘤和白血病具有显著的效力和疗效,但也存在一些临床局限性,如脱靶毒性和耐药性,限制了其临床应用。因此,开发具有更良好的选择性、更少的副作用的BTK小分子抑制剂已成为目前研究的热点。本研究参考伊布替尼的结构,创新性地用文献报道过具有激酶抑制活性和抗肿瘤活性的咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺作为铰链结合区,同时在末端疏水侧链上引入不同的连接体和取代基,设计了30个芳基取代的8-氨基咪唑并[1,2-a]吡嗪目标化合物。目标化合物的结构用H NMR、C NMR谱和质谱(MS)进行确证,同时进行了BTK激酶抑制活性实验和体外细胞增殖抑制实验探究其生物活性,并采用计算机分子对接的方法分析了化合物的构效关系。生物评价结果显示,化合物对BTK具有较弱的激酶抑制活性。其中化合物DYY-13、DYY-14、DYY-16、DYY-20对BTK的抑制效果在100 n M下对BTK的抑制率分别为5.6%、7%、11.2%和11.6%。此外,化合物具有良好的抗肿瘤活性,大多数化合物在MTT实验中都表现出了相当程度的肿瘤细胞生长抑制率。其中抑制率表现较好的四个化合物DYY-23、DYY-24、DYY-27、DYY-28的IC值分别为1.991μM、1.387μM、3.006μM、1.813μM,显著优于阳性药伊布替尼。分子对接的结果表明,所选择的几个化合物似乎都展现出与BTK较好的结合能力。分析化合物的构效关系,本研究发现N在哌啶环中的位置及疏水侧链的大小及电性的不同,将会影响其激酶抑制率;而疏水侧链上的连接体和取代基及弹头部分的选择,对化合物发挥抗肿瘤活性有很大的影响。总的来说,部分化合物展现出了良好的增殖抑制活性,可以作为潜在的抗肿瘤药进行更深入的研究。

关键词：布鲁顿酪氨酸激酶激酶抑制剂咪唑并吡嗪抗肿瘤活性

噁二唑与咪唑并吡嗪类新型HIV-1非核苷类逆转录酶抑制剂的设计、合成与活性研究

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噁二唑与咪唑并吡嗪类新型HIV-1非核苷类逆转录酶抑制剂的设计、...

作者：梁鑫山东大学

学位级别：硕士

获得性免疫缺陷综合征(Acquired immunodeficiency syndrome, AIDS),俗称艾滋病,是由人体免疫缺陷病毒(Human immunodeficiency virus, HIV)感染并导致人体防御机能缺陷而易于发生机会性感染和肿瘤的临床综合征。HIV属于逆转录病毒科,... 详细信息

获得性免疫缺陷综合征(Acquired immunodeficiency syndrome, AIDS),俗称艾滋病,是由人体免疫缺陷病毒(Human immunodeficiency virus, HIV)感染并导致人体防御机能缺陷而易于发生机会性感染和肿瘤的临床综合征。HIV属于逆转录病毒科,慢病毒亚科成员,其逆转录过程需要逆转录酶的参与。逆转录酶(Reverse transcriptase, RT)是病毒复制周期中的关键酶,因此成为抗病毒药物设计的重要靶点。按照化学结构和作用机制的不同,RT抑制剂可以分为核苷类抑制剂(NRTIs)和非核苷类抑制剂(NNRTIs)两大类。前者作为RT的竞争性抑制剂和DNA链合成的终止剂,而后者为非竞争性变构抑制剂,通过干扰RT的活性构象发挥抗HIV作用。非核苷类逆转录酶抑制剂具有高效低毒、选择性高等优点,成为高效抗逆转录病毒疗法(Highly active antiretroviral therapy, HAART)的重要组成部分。然而,耐药株的迅速出现和药代动力学性质差等问题也给临床治疗带来了新的挑战,开发新型NNRTIs也成为科学研究的重要方向。 1.新型嗯二唑类HIV-1非核苷类逆转录酶抑制剂研究本论文在综合了2-苄基-5-苯胺-噁二唑类、芳唑巯乙酰胺类HIV-1NNRTIs的结构特点和结合模式的基础上,以分子杂合的药物设计理念为指导,将噁二唑类NNRTIs右侧苯胺替换为巯乙酰胺药效团,再将酰胺改造为click chemistry形成的生物电子等排体1,2,3-三氮唑以形成多重氢键作用,将苯环改为苄基以使分子能够深入P236周围的溶剂开口区,增加抑制剂与NNIBP的结合位点,设计并合成了一系列新型嗯二唑类HIV-1NNRTIs。目标化合物的合成以2,6-二氯苯乙酸为起始原料,与水合肼反应生成酰肼后,再与二硫化碳环合生成巯基噁二唑中间体,再接着与溴丙炔进行亲核取代反应生成末端炔基化合物,之后与各种叠氮取代基发生click chemistry反应生成目标产物。对目标化合物进行了细胞水平抗HIV-1活性评价,结果显示其对HIV-1的抑制作用不明显,这可能与化合物的理化性质、分子活性构象的展开等有关。 2.新型咪唑并吡嗪类HIV-1非核苷类逆转录酶抑制剂研究咪唑并吡嗪类目标化合物根据依曲韦林与RT的结合模式和构效关系研究,运用生物电子等排原理,以咪唑并吡嗪母环代替依曲韦林的嘧啶母环,在保留原有优势取代基的基础上,期望骈合咪唑环的引入能够使目标化合物与V179/G138溶剂开口区周围的氨基酸产生相互作用,从而增加与非核苷类逆转录酶抑制剂疏水腔多位点的结合力。目标化合物的合成以2-氨基-3,5-二溴吡嗪为起始原料,经与40%氯乙醛成环生成咪唑并吡嗪母环,再经两翼芳环取代得到相应的终产物。体外抑制RT活性试验显示,MP-4c活性与TMC125相当,大部分化合物的活性明显高于奈韦拉平,活性结果使设计思想得到验证。分子模拟结果显示化合物的结合模式与设计思想吻合,这为结构改造提供了新思路。总之,本文根据分子杂合、生物电子等排体等药物设计原理,设计并合成了噁二唑和咪唑并吡嗪两类新型HIV-1NNRTIs,其结构由光谱分析确证。体外抗HIV细胞活性测试显示嗯二唑类化合物没有明显活性;抑制RT活性测试表明大部分咪唑并吡嗪类化合物活性高于奈韦拉平,MP-4c与TMC125活性相当。今后将对两类化合物作进一步的结构修饰和构效关系研究。

关键词：艾滋病 HIV逆转录酶非核苷类逆转录酶抑制剂噁二唑咪唑并吡嗪

杂环并嘧啶（吡嗪）类PI3K/mTOR双重抑制剂的设计、合成与抗肿瘤活性研究

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杂环并嘧啶（吡嗪）类PI3K/mTOR双重抑制剂的设计、合成与抗肿瘤...

作者：陈晨江西科技师范大学

学位级别：硕士

PI3K-Akt-mTOR信号通路在癌细胞的发生、发展过程中起着重要作用。包括参与细胞自噬、抑制细胞凋亡、促进细胞转移等机制。针对该信号通路抑制剂种类繁多,其中PI3K/mTOR双重抑制剂具有用量小、药价高、不易产生耐药性等特点,因此开发PI3... 详细信息

PI3K-Akt-mTOR信号通路在癌细胞的发生、发展过程中起着重要作用。包括参与细胞自噬、抑制细胞凋亡、促进细胞转移等机制。针对该信号通路抑制剂种类繁多,其中PI3K/mTOR双重抑制剂具有用量小、药价高、不易产生耐药性等特点,因此开发PI3K/mTOR双重抑制剂是癌症治疗手段的潜在策略。本文简单阐述了PI3K-Akt-mTOR信号通路与癌症的关系,介绍了近年来PI3K/mTOR双重抑制剂的研究进展。结合课题组前期研究成果设计、合成了一系列新型杂环并嘧啶(吡嗪)类PI3K/mTOR双重抑制剂,并且对其体外抗肿瘤活性及构效关系进行初步分析和探讨。以GDC-0941为先导化合物,参考课题组前期研究成果,保留吗啉等药效基团,引入柔性链接基团肼基,以减小化合物刚性;并用药效活性基团色酮结构替换芳环结构,设计合成了11个未见文献报道的含色酮腙结构的噻吩并[3,2-d]嘧啶化合物(CC-1C-11);为考查噻吩环与嘧啶环并联方式不同对化合物抗肿瘤活性的影响,将噻吩并[3,2-d]嘧啶结构替换为噻吩并[2,3-d]嘧啶结构,得到了10个未见报道的含色酮腙结构的噻吩并[2,3-d]嘧啶化合物(CC-12C-21)。受PKI-402启发,为构建双芳基脲类似物引入杂环酰胺结构,设计并合成了T24三个系列列含有酰胺结构的噻吩并[2,3-d]嘧啶化合物(CC-22C-45)。为考查母核结构对化合物活性的影响,利用生物电子排等原理,用咪唑并吡嗪结构替换噻吩并嘧啶结构,设计合成了T57三个系列共25个含酰胺结构的咪唑并吡嗪类化合物(CC-46C-70)。并采用H-NMR和MS对所有目标化合物进行了结构确证,部分化合物还进一步进行C-NMR、HRMS测试。采用MTT法,以A549、PC-3、MCF-7为测试细胞株,以GDC-0941为阳性对照药物,对所合成的70个化合物进行体外抗肿瘤活性测试。结果显示,除含5位吡啶酰胺结构的化合物(T4、T7系列)以外,其它(T13、T56系列)大部分化合物对所测细胞株表现出较好的抑制活性,IC值为96.63.39μM。对比色酮腙类噻吩并[3,2-d]嘧啶化合物与色酮腙类噻吩并[2,3-d]嘧啶化合物活性结果,发现后者对所测细胞株的抑制活性普遍高于前者,其中色酮腙类噻吩并[2,3-d]嘧啶化合物(T1系列)CC-20对A549、PC-3、MCF-7的IC值分别为13.56、22.59、45.88μM,是色酮腙类噻吩并[3,2-d]嘧啶化合物CC-7(IC分别为27.14、56.13、67.18μM)的1.5.5倍;对比三种含不同杂环酰胺的噻吩并[2,3-d]嘧啶类化合物(T24系列)活性结果,发现含嘧啶酰胺结构的噻吩并[2,3-d]嘧啶类化合物(T3系列)活性优于含吡啶酰胺结构的噻吩并[2,3-d]嘧啶类化合物(T2、T4系列),其中代表化合物CC-34对A549、PC-3、MCF-7的IC值分别为6.58、15.56、17.16μM。将噻吩并嘧啶母核替换为咪唑并吡嗪母核后,活性结果表明其抗肿瘤活性略有提高,且含有嘧啶酰胺结构(T6系列)的化合物活性依然优于含有吡啶酰胺结构化合物(T5、T7系列),其中代表化合物CC-64对对A549、PC-3、MCF-7的IC值分别为6.39、12.65、10.23μM。为考查其作用机制,采用LANCEUltra激酶检测法和Kinase-GloLuminescent酶活性评价法,以PI-103为阳性药对照,对化合物CC-1-21进行酶活性测试。结果表明,化合物CC-20、CC-21在10μM浓度下对PI3Kα、mTOR均有较高抑制率(91.2%、81.0%;90.6%、97.2%),对PI3Kα、mTOR的IC值分别为1.53、0.92μM和2.35、0.16μM。根据化合物体外活性测试结果,对目标化合物构效关系进行初步分析,以噻吩并[2,3-d]嘧啶为骨架结构的系列化合物,在所测细胞株抗肿瘤活性结果优于以噻吩并[3,2-d]嘧啶为骨架结构的系列化合物,此外,色酮6位取代基的不同对化合物活性影响较大,整体来说,含吸电子基团的化合物活性优于含供电子基团的化合物,其中取代基为硝基和羧基时,活性最佳;在含杂环酰胺类的化合物中,含有5位吡啶酰胺结构的化合物(T4、T7系列)活性明显低于含有4位吡啶酰胺结构(T2、T5系列)和4位嘧啶酰胺结构(T3、T6系列)化合物,原因可能为化合物刚性过大导致活性降低;此外,取代基的不同对化合物活性有较大影响,含有4位吡啶酰胺结构的咪唑并吡嗪系列(T5系列)化合物中,取代基越大,化合物活性越低;含有4位嘧啶酰胺结构的咪唑并吡嗪系列(T6系列)化合物中,含有供电子取代基的化合物活性优于含有吸电子取代基的化合物,初步分析原因为取代基的大小、电负性影响化合物空间结构

关键词： PI3K/mTOR双重抑制剂噻吩并嘧啶咪唑并吡嗪设计合成抗肿瘤活性