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吲哚丙烯酸调控肠道菌群和AhR激活阻抑强直性脊柱炎小鼠疾病进展的研究

吲哚丙烯酸调控肠道菌群和AhR激活阻抑强直性脊柱炎小鼠疾病进展...

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作者：郑筠炽南方医科大学

学位级别：硕士

背景&目的强直性脊柱炎(ankylosing spondylitis,AS)是一种自身免疫关节疾病,主要侵犯脊柱,并累及骶髂关节和周围关节,严重者可导致患者脊柱及四肢关节强直的终身畸形。然而,目前AS的致病机理仍不明确,常规治疗效果仍不理想。最近研究发... 详细信息

背景&目的强直性脊柱炎(ankylosing spondylitis,AS)是一种自身免疫关节疾病,主要侵犯脊柱,并累及骶髂关节和周围关节,严重者可导致患者脊柱及四肢关节强直的终身畸形。然而,目前AS的致病机理仍不明确,常规治疗效果仍不理想。最近研究发现,吲哚丙烯酸作为芳香烃受体(aryl hydrocarbon receptor,AhR)的激活剂,在体外研究中被证实具有显著的抗炎效果。AhR与肠道菌群密切相关,且参与免疫炎症的调控。巨噬细胞迁移抑制因子(macrophage migration inhibitory factor,MIF)受NF-κB信号调控,致病菌和促炎症因子的刺激可上调其表达,且与AS的脊柱炎症进展高度相关。那么,吲哚丙烯酸能否重塑肠道菌群结构与功能,并通过激活AhR促进肠道屏障功能,抑制NF-κB/MIF炎症通路,最终缓解AS的疾病进展?本研究目的在于:明确吲哚丙烯酸对AS小鼠模型的治疗效果,阐明其背后的可能作用机制,为吲哚丙烯酸作为一种潜在治疗AS的手段提供理论依据。方法30只雌性BALB/c小鼠随机分成对照组,模型组,吲哚丙烯酸治疗组。构建蛋白聚糖诱导的AS小鼠模型。治疗组于诱导后第10周开始给予吲哚丙烯酸灌胃,持续4周,并同时给予对照组和模型组小鼠等体积的生理盐水。干预期间每周评估关节炎的进展。干预结束后,ELISA和免疫组化检测各组小鼠的促炎症因子表达;对肠道、腰椎和踝关节进行组织形态学观察。16S rDNA测序分析各组小鼠的肠道菌群结构。FITC-葡聚糖法检测各组小鼠的肠道通透性;Western bolt分析肠道的紧密连接标志物ZO-1、Occludin的表达量,并分析AhR、巨噬细胞迁移抑制因子(MIF)和NF-κB通路的蛋白表达情况,探究可能的分子通路机制。结果我们发现吲哚丙烯酸可显著减轻AS模型小鼠的脊柱关节炎,降低促炎因子如IL-23、IL-17、TNF-a和IL-6的产生。IA还改变了肠道菌群的构成,促进了产丁酸菌LachnospiraceaeK4A136和Odoribacter的肠道定殖,致病菌Rodentibacter减少。对菌群表型分析发现,吲哚丙烯酸上调了革兰氏阴性菌和厌氧菌数量,而与致病菌逃避免疫相关的生物膜合成和应激耐受能力被抑制。同时,治疗组小鼠的回肠绒毛完整、肠通透性降低、紧密连接蛋白ZO-1和occludin表达上调,提示肠屏障功能的恢复。进一步探讨发现,吲哚丙烯酸减少参与AS炎症性新骨形成的MIF产生,其可能调控机制是通过激活AhR抑制NF-κB信号通路的活化。结论吲哚丙烯酸能显著缓解AS小鼠的脊柱及外周关节的炎症浸润,减少促炎症因子IL-23、IL-17A、IL-6和TNF-α的产生,重塑AS小鼠的肠道菌群结构与功能。同时,吲哚丙烯酸通过激活AhR,促进肠道屏障功能,并且抑制NF-κB/MIF信号通路在脊柱关节的活化,最终阻抑AS小鼠的疾病进展。

关键词：强直性脊柱炎吲哚丙烯酸免疫炎症肠道菌群 16S rDNA测序

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肠道微生物通过ILC3调控小鼠免疫屏障抗流感病毒机制的研究

肠道微生物通过ILC3调控小鼠免疫屏障抗流感病毒机制的研究

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作者：陈雅飞南京农业大学

学位级别：硕士

流感病毒可在广泛的宿主中引起不同程度的呼吸道疾病,给人类健康和养殖业发展带来极大威胁。但由于流感病毒的变异迅速以及疫苗和药物研发滞后等原因,导致目前仍无法防控流感的大流行。因此,探索宿主自身反应已成为流感防治的最新研究... 详细信息

流感病毒可在广泛的宿主中引起不同程度的呼吸道疾病,给人类健康和养殖业发展带来极大威胁。但由于流感病毒的变异迅速以及疫苗和药物研发滞后等原因,导致目前仍无法防控流感的大流行。因此,探索宿主自身反应已成为流感防治的最新研究热点。近年来研究表明,流感病毒感染过程中肠道共生菌和肺组织之间存在相互作用,可外源性通过饮食或药物干预影响肠道内环境调控呼吸道免疫反应,维持体内稳态。利福昔明作为非吸收性广谱抗生素,能够诱导细菌生成某些代谢产物,如吲哚酸、脂多糖等,有助于维持正常的肠道菌群,调节机体免疫力,成为防治流感的潜在辅助药物。本试验旨在研究通过利福昔明处理调节肠道菌群功能,对维持流感病毒感染小鼠肠道内环境稳定和调控机体抗病毒先天免疫的影响。通过模拟临床上使用利福昔明预防治疗流感病毒感染,评估流感病毒感染与使用利福昔明后对小鼠肠道菌群、色氨酸代谢水平以及肺和结肠免疫屏障的变化,探究肠道共生菌色氨酸代谢物激活3型固有淋巴样细胞相关抗病毒先天免疫调控机制。本课题从3型固有淋巴样细胞先天免疫角度为治疗流感提供新的思路,为后续研究肺肠轴在参与调控机体免疫反应和抵抗流感病毒感染的关键作用提供理论基础。实验一,通过提前灌胃利福昔明药物从而缓解流感小鼠模型肠道菌群的变化,采用PCR和HE组织学染色技术探究利福昔明预处理对感染流感病毒小鼠的体重、肺和结肠损伤的影响。结果显示小鼠感染流感病毒后出现体重下降,被毛稀疏,摄食量降低,肠道内容物减少等情况。肺组织出现血管扩张充血,肺泡隔断裂,红细胞和炎症细胞浸润等病理特征;结肠组织出现隐窝萎缩,杯状细胞减少等病理损伤现象。利福昔明预处理可缓解流感病毒感染对小鼠造成体重下降、肺部水肿、肺组织内肺泡隔断裂和炎性细胞浸润等屏障损伤,改善结肠内出现的肠腺缩短、隐窝萎缩、杯状细胞减少和炎性细胞增多等症状。实验二,采用微生物组学高通量测序技术、靶向代谢组学吲哚类有机酸鉴定、荧光定量PCR和免疫印迹实验等技术探究利福昔明预处理对感染流感病毒小鼠肠道稳态的影响。16S r RNA基因测序结果显示,流感病毒感染早期对小鼠粪便菌群门水平上无显著变化,瘤胃球菌属和厌氧氨氧化菌属相对丰度显著降低,但利福昔明药物预处理对肠道菌群结构改变无明显作用。靶向代谢组学结果显示流感病毒感染对色氨酸代谢中肠道菌群相关的吲哚丙烯酸途径造成负面影响,利福昔明药物处理可改善此代谢途径。荧光定量PCR和免疫印迹实验结果显示流感病毒感染降低肠道紧密连接基因和蛋白的表达,利福昔明能改善流感病毒感染对肠道机械屏障的损伤。实验三,肠道菌群和其代谢产物对激活机体先天免疫抵抗病原体入侵具有重要作用。本试验利用流式细胞术、ELISA、荧光定量PCR和免疫印迹实验技术研究流感病毒感染小鼠体内的ILC3迁移活化,探究肠道微生物对抵抗流感病毒感染造成的肺部损伤的机制。结果显示流感病毒感染早期阶段,小鼠肺部淋巴细胞大量浸润,肠道内ILC3含量上升,存在向肺部迁移趋势,肺部紧密连接蛋白表达量显著降低。利福昔明预处理能够增加肺部ILC3细胞数量,增加白介素22的含量,激活STAT信号通路,缓解流感病毒感染造成的紧密连接蛋白表达量降低,修复肺部受损屏障结构,促进机体抗病毒基因表达,调控抗病毒先天免疫反应,从而缓解流感病毒对机体的进一步损伤。综上所述,流感病毒感染导致小鼠肺、肠组织损伤,紧密连接蛋白的表达降低,肺肠轴内淋巴细胞和ILC3数量改变,肠道共生菌和色氨酸代谢吲哚丙烯酸途径发生变化。利福昔明药物处理能缓解肺、肠组织损伤,促进组织内紧密连接蛋白的表达,通过改善肠道共生菌的吲哚丙烯酸代谢功能,从而增加肺部ILC3细胞数量,提升流感病毒感染期间肺组织黏膜免疫屏障功能。

关键词：流感病毒肠道微生物吲哚丙烯酸利福昔明 3型固有淋巴样细胞

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