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吡柔比星靶向纳米递送系统的构建及其体外抗淋巴瘤活性研究

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吡柔比星靶向纳米递送系统的构建及其体外抗淋巴瘤活性研究

作者：王景丽青岛大学

学位级别：硕士

目的:淋巴瘤,是一组起源于淋巴结和淋巴组织的造血系统的恶性肿瘤。随着人类对淋巴瘤本质认识的不断深入,淋巴瘤的发病率随着年龄的增长逐渐增多,淋巴瘤的治疗出现了许多新的研究成果。虽然传统化疗、靶向治疗、嵌合抗原受体T细胞免疫疗... 详细信息

目的:淋巴瘤,是一组起源于淋巴结和淋巴组织的造血系统的恶性肿瘤。随着人类对淋巴瘤本质认识的不断深入,淋巴瘤的发病率随着年龄的增长逐渐增多,淋巴瘤的治疗出现了许多新的研究成果。虽然传统化疗、靶向治疗、嵌合抗原受体T细胞免疫疗法(Chimeric Atigen Recetor T-Cell Immuotheray,CAR-T)、造血干细胞移植等取得了一定的疗效,但是部分淋巴瘤患者会面临疾病复发、难治,此类患者预后差,死亡率高。因此,开展针对复发、难治淋巴瘤的相关研究有着重要意义。随着医学纳米技术的迅速发展,传统化学药物与纳米递送系统有机结合的研究越来越多,纳米递送系统表面可予以小分子修饰的研究,肿瘤细胞膜表面配体-受体结合的研究,均为治疗淋巴瘤的研究提供了新思路。有研究显示,淋巴瘤Raji细胞膜表面表达叶酸受体,关于纳米递送系统靶向淋巴瘤Raji细胞膜叶酸受体的研究尚少,另外,在肿瘤细胞内,若纳米递送系统不能缓释、控释所负载的化学药物,药物则不能更有效的抑制肿瘤细胞增殖。因此,本文以淋巴瘤Raji细胞为研究对象,拟构建兼具靶向和控释功能的吡柔比星靶向纳米递送系统(THP-NP-5%FA),并进行理化表征考察,完成体外抗淋巴瘤Raji细胞活性的研究,为THP-NP-5%FA治疗淋巴瘤提供基础理论依据。方法:(1)应用薄膜旋蒸法制备吡柔比星纳米递送系统(THP-NP),DSPE-PEG-FA(FA)修饰吡柔比星纳米递送系统,成功构建THP-NP-5%FA,分时段观察其外观性状。(2)用动态光散射法(DLS)测定其粒径和Zeta电位。(3)应用紫外分光光度法测定THP-NP和THP-NP-5%FA的包封率(Encapsulation efficiency,EE)和载药量(Drug loading,DL)。(4)应用透析法体外模拟并评价不同p H条件下不同纳米递送系统的药物释放行为。(5)应用流式细胞学方法检测THP-NP-5%FA体外细胞摄入率。(6)应用CCK-8法实验检测THP-NP-5%FA对淋巴瘤Raji细胞的增殖抑制效果。(7)应用Annexin V-FITC/PI双染法检测细胞早期、晚期凋亡情况。所有数据经过三次重复实验验证。组间的差异性分析采用t检验,p<0.05认为差异具有统计学意义。结果:(1)THP-NP、THP-NP-5%FA制备成功,外观性状稳定。(2)THP-NP、THP-NP-5%FA粒径及Zeta电位均在理想范围。(3)THP-NP包封率为(92.47±0.04)%,载药量为(30.82±0.01)%,THP-NP-5%FA包封率为(91.14±0.02)%,载药量为(27.39±0.01)%。(4)模拟体外不同p H条件下药物释放,结果显示:THP-NP-5%FA具有p H响应释药性能,p H 7.4(模拟血液p H)条件下THP-NP、THP-NP-5%FA组缓慢释放,而p H 5.5(模拟内涵体p H)条件下THP-NP、THP-NP-5%FA组释药明显加快。(5)摩尔比5%FA修饰THP-NP后,细胞摄入率更高。(6)细胞增殖抑制实验结果显示:药物浓度为0.5μg/m L时能够显著抑制细胞增殖,且THP-NP-5%FA组抑制作用明显高于对照组。(7)Annexin V-FITC/PI双染检测细胞凋亡,结果显示:THP-NP-5%FA细胞凋亡明显高于对照组。所有数据经过三次重复实验验证。结论:(1)THP-NP-5%FA的制备,具有包封率高、细胞摄入率高、靶向性强和p H响应释药等特点。(2)THP-NP-5%FA可有效抑制淋巴瘤Raji细胞增殖,促进Raji细胞的凋亡。

关键词：吡柔比星纳米递送系统淋巴瘤

吡柔比星为主联合化疗治疗复发难治性急性髓系白血病的多中心随机对照临床研究

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中华血液学杂志 2014年第5期35卷 388-392页

作者：陈峰王景霞侯明赵洪国杨恩芹冉学红王明林于文征徐瑞荣王振城毕可红王欣刘国强杨胜范锦王玲玲首都医科大学附属北京世纪坛医院 100038 聊城市人民医院山东大学齐鲁医院血液科济南250012 青岛大学医学院附属医院日照市人民医院潍坊市人民医院东营市人民医院滨州医学院附属医院山东中医药大学附属医院

目的研究吡柔比星为主联合化疗治疗复发难治性急性髓系白血病（AML）的疗效及不良反应.方法采用随机、前瞻性、开放性研究方法.采用简单随机化分组方法将患者分为研究组和对照组,研究组应用TAE方案（吡柔比星＋阿糖胞苷＋依托泊苷）,... 详细信息

目的研究吡柔比星为主联合化疗治疗复发难治性急性髓系白血病（AML）的疗效及不良反应.方法采用随机、前瞻性、开放性研究方法.采用简单随机化分组方法将患者分为研究组和对照组,研究组应用TAE方案（吡柔比星＋阿糖胞苷＋依托泊苷）,对照组应用MAE方案（米托蒽醌＋阿糖胞苷＋依托泊苷）,观察其疗效及不良反应.结果多中心共56例复发难治性AML患者进入临床研究,TAE组完全缓解（CR）率为79.0％,总有效（OR）率为86.8％,MAE组分别为55.6％和88.9％,TAE组CR率高于MAE组（P=0.035）,但两组oR率差异无统计学意义（P＞0.05）.血液学及非血液学不良反应发生率两组之间差异无统计学意义,但TAE组平均G-CSF用量、平均红细胞及血小板悬液输注数量略低于MAE组.总生存率和无复发生存率两组之间差异无统计学意义（P值分别为0.979和0.756）.结论 TAE方案治疗复发难治性AML疗效肯定,且化疗结束后造血恢复较快,与MAE方案均可作为AML二线治疗的安全有效方案.

关键词：吡柔比星白血病,髓样,急性治疗结果

吡柔比星对大鼠心肌细胞的损伤作用及其模型建立

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吉林大学学报（医学版） 2020年第5期46卷 948-954,I0002页

作者：李琪徐瑞李藤藤江一川李敏吉林大学药学院实验药理与毒理学教研室吉林长春130021 锦州医科大学附属第三医院病理科辽宁锦州120001 吉林大学药学院药理实验中心吉林长春130021

目的:探讨吡柔比星(THP)对大鼠心肌细胞的损伤作用,阐明THP诱导心肌细胞损伤模型的建立方法。方法:常规体外培养大鼠心肌细胞H9C2,将细胞分为空白对照组和不同浓度(1×10^-6 mol·L^-1、1×10^-5 mol·L^-1、1×10^-4 mol·L^-1、1×10^... 详细信息

目的:探讨吡柔比星(THP)对大鼠心肌细胞的损伤作用,阐明THP诱导心肌细胞损伤模型的建立方法。方法:常规体外培养大鼠心肌细胞H9C2,将细胞分为空白对照组和不同浓度(1×10^-6 mol·L^-1、1×10^-5 mol·L^-1、1×10^-4 mol·L^-1、1×10^-3 mol·L^-1和1μmo·l L^-1、3μmol·L^-1、5μmol·L^-1、7μmol·L^-1、9μmol·L^-1和10μmol·L^-1)THP组,采用不同浓度THP处理细胞,并在6、12、24、36和48 h时间点采用CCK-8法检测各组细胞存活率,DCFH-DA活性氧(ROS)探针法检测细胞中ROS水平,硫代巴比妥酸比色法检测各组细胞中丙二醛(MDA)水平,黄嘌呤氧化法检测各组细胞中超氧化物歧化酶(SOD)活性,二硝基苯肼显色法检测各组细胞中乳酸脱氢酶(LDH)活性,TUNEL染色法检测各组细胞凋亡率,qRT-PCR法检测各组细胞中B淋巴细胞瘤-2相关X蛋白(Bax)、B淋巴细胞瘤2(Bcl-2)、半胱氨酸蛋白酶3(Caspase-3)和半胱氨酸蛋白酶9(Caspase-9)mRNA表达水平,Western blotting法检测各组细胞中Bax、Bcl-2、活化型Caspase-3(Cleaved Caspase-3)和活化型Caspase-9(Cleaved Caspase-9)蛋白表达水平。结果:与空白对照组比较,1、5和9μmol·L^-1 THP组H9C2细胞存活率降低(P<0.05或P<0.01),细胞中ROS和MDA水平及LDH活性升高(P<0.05或P<0.01),SOD活性降低(P<0.05),细胞凋亡率升高(P<0.05),细胞中Bax、Caspase-3和Caspase-9 mRNA表达水平升高(P<0.05或P<0.01),Bcl-2 mRNA表达水平降低(P<0.05),Bax、Cleaved Caspase-3和Cleaved Caspase-9蛋白表达水平升高(P<0.05或P<0.01),Bcl-2蛋白表达水平降低(P<0.01)。结论:THP对大鼠心肌细胞具有损伤作用,其中5μmol·L^-1是THP诱导H9C2细胞损伤模型的最佳造模浓度。

关键词：吡柔比星心肌细胞疾病模型,动物细胞凋亡细胞损伤

吡柔比星热灌注与常规灌注治疗老年浅表性膀胱癌的临床效果比较

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临床合理用药杂志 2022年第2期15卷 101-104页

作者：孙兰田湖北省赤壁市人民医院泌尿外科 437300

目的比较吡柔比星(THP)热灌注与常规灌注治疗老年浅表性膀胱癌(STCC)的效果。方法选择2015年1月-2017年12月湖北省赤壁市人民医院接收的老年STCC患者68例为研究对象,均行手术治疗。采用随机数字表法分为研究组和对照组各34例。研究组术... 详细信息

目的比较吡柔比星(THP)热灌注与常规灌注治疗老年浅表性膀胱癌(STCC)的效果。方法选择2015年1月-2017年12月湖北省赤壁市人民医院接收的老年STCC患者68例为研究对象,均行手术治疗。采用随机数字表法分为研究组和对照组各34例。研究组术后6 h内应用THP热灌注化疗,对照组术后3~5 d应用常规灌注化疗。比较2组患者治疗前后血清肿瘤标志物水平、炎性因子水平及不良反应;随访12、24个月,比较2组患者肿瘤复发情况。结果治疗后,2组患者膀胱肿瘤抗原(BTA)、癌胚抗原(CEA)、糖类抗原125(CA125)、成纤维细胞生长因子(FGF)、血管内皮生长因子(VEGF)水平均低于治疗前,且研究组低于对照组(P<0.01)。研究组患者不良反应总发生率为23.53%,低于对照组的44.12%,差异有统计学意义(χ^(2)=9.470,P=0.005)。随访12、24个月,研究组患者肿瘤复发率低于对照组,差异均有统计学意义(P<0.05)。结论对老年STCC患者采取THP热灌注能显著降低血清肿瘤标志物水平,减轻机体炎性反应,减少不良反应,降低复发率,效果优于THP常规灌注。

关键词：浅表性膀胱癌,老年吡柔比星热灌注常规灌注膀胱肿瘤抗原癌胚抗原

吡柔比星引起乳腺癌患者心脏毒性反应的相关危险因素分析

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中国新药与临床杂志 2021年第8期40卷 588-591页

作者：吕琛杜雪亭高玲娜孙红爽朱小丽衡水市人民医院肿瘤内科河北衡水053000 衡水市人民医院药学部河北衡水053000

目的对吡柔比星引起乳腺癌患者心脏毒性反应的相关危险因素进行分析。方法收集以吡柔比星为基础化疗的乳腺癌住院患者280例,回顾性分析心脏毒性反应发生情况;同时分析患者的年龄、体重指数、疾病分期等一般资料及联合治疗等对心脏毒性... 详细信息

目的对吡柔比星引起乳腺癌患者心脏毒性反应的相关危险因素进行分析。方法收集以吡柔比星为基础化疗的乳腺癌住院患者280例,回顾性分析心脏毒性反应发生情况;同时分析患者的年龄、体重指数、疾病分期等一般资料及联合治疗等对心脏毒性反应发生率的影响。通过多因素logistic回归法分析吡柔比星治疗后患者出现心脏毒性反应的危险因素。结果 280例患者中吡柔比星引起心脏毒性反应发生例数为76例(27.1%)。与无毒性反应患者相比,发生心脏毒性反应患者合并高血压、糖尿病、高脂血症的比例高(P 吡柔比星为基础化疗的乳腺癌患者心脏毒性反应发生率较高。合并高脂血症和联合曲妥珠单抗治疗是心脏毒性反应发生的独立危险因素。

关键词：吡柔比星乳腺肿瘤心脏毒性危险因素

吡柔比星膀胱黏膜下注射配合等离子针状电极行经尿道膀胱肿瘤整块切除术的临床研究

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现代泌尿生殖肿瘤杂志 2023年第4期15卷 208-211,237页

作者：何露吴顺理吕艳陈展伍庄华润武钢总医院泌尿外科武汉430080

目的探究吡柔比星膀胱黏膜下注射配合等离子针状电极行经尿道等离子膀胱肿瘤整块切除术的可行性及临床疗效。方法选取2019年5月至2021年9月华润武钢总医院泌尿外科收治的37例膀胱肿瘤患者,应用等离子针状电极配合吡柔比星膀胱黏膜下注射... 详细信息

目的探究吡柔比星膀胱黏膜下注射配合等离子针状电极行经尿道等离子膀胱肿瘤整块切除术的可行性及临床疗效。方法选取2019年5月至2021年9月华润武钢总医院泌尿外科收治的37例膀胱肿瘤患者,应用等离子针状电极配合吡柔比星膀胱黏膜下注射,行经尿道膀胱肿瘤整块除术。观察比较膀胱肿瘤标本切除的完整性、术中发生膀胱闭孔神经反射的频次及幅度、术后肿瘤复发等指标。结果37例膀胱肿瘤患者共切除肿瘤65枚,每例患者分别有1~3枚瘤体,肿瘤直径0.5~3.1 cm,均有蒂,行吡柔比星膀胱黏膜下注射配合等离子针状电极经尿道膀胱肿瘤整块切除术。其中低度恶性潜能尿路上皮乳头状瘤3例,低级别乳头状瘤27例,高级别乳头状瘤7例。膀胱侧壁肿瘤16枚,术中发生4次闭孔神经反射,未发生膀胱穿孔等并发症。术后均随诊6~24个月,无一例出现肿瘤原位复发,有3例患者膀胱肿瘤异位再发。结论应用吡柔比星膀胱黏膜下注射配合等离子针状电极行经尿道等离子膀胱肿瘤切除术符合肿瘤根治性切除原则,其疗效确切,安全可行,值得推广。

关键词：膀胱肿瘤整块切除等离子吡柔比星

吉西他滨与吡柔比星序贯膀胱灌注治疗行尿道膀胱肿瘤切除术的非肌层浸润性膀胱癌患者的临床疗效

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药物评价研究 2022年第11期45卷 2311-2317页

作者：柳林马鹏德芦才广纪传彪沙文武新威濮阳市油田总医院泌尿外科河南濮阳457000

目的探讨吉西他滨与吡柔比星序贯膀胱灌注治疗行尿道膀胱肿瘤切除术(TURBT)的非肌层浸润性膀胱癌(NMIBC)患者的临床疗效以及对患者尿液肿瘤标志物和外周血中性粒细胞与淋巴细胞比值(NLR)、T淋巴细胞亚群水平的影响。方法回顾性收集濮阳... 详细信息

目的探讨吉西他滨与吡柔比星序贯膀胱灌注治疗行尿道膀胱肿瘤切除术(TURBT)的非肌层浸润性膀胱癌(NMIBC)患者的临床疗效以及对患者尿液肿瘤标志物和外周血中性粒细胞与淋巴细胞比值(NLR)、T淋巴细胞亚群水平的影响。方法回顾性收集濮阳市油田总医院2018年1月—2021年2月收治的80例NMIBC患者为研究对象,按治疗方案不同将患者分为对照组和试验组,每组各40例。两组均行相同的TURBT治疗,术后均即刻开始膀胱灌注化疗。试验组给予吉西他滨与吡柔比星序贯膀胱灌注治疗,首次膀胱灌注使用注射用盐酸吡柔比星30 mg^(+)5%葡萄糖注射液,稀释至质量浓度为1 mg·mL^(−1)的溶液,通过导尿管注入膀胱内,夹闭导尿管,保留1 h;第2次使用注射用盐酸吉西他滨1000 mg^(+)0.9%氯化钠注射液50 mL,经导尿管注入膀胱内,夹闭导尿管,保留1 h;两种药物交替使用。对照组单用注射用盐酸吡柔比星膀胱灌注治疗,每次用法用量同试验组。两组均规律膀胱灌注治疗,开始时每周1次,持续8周,随后每月1次,共计10次。治疗后对所有患者进行至少12个月的追踪随访,比较两组肿瘤复发情况。治疗前和治疗后12个月测定两组患者尿液肿瘤标志物[细胞角蛋白19片段抗原(CYFRA21-1)、癌胚抗原(CEA)、糖类抗原125(CA125)]水平;检查血常规,计算外周血NLR;采用流式细胞仪检测外周血T淋巴细胞亚群分布情况。并统计两组治疗期间不良反应发生情况。结果试验组治疗后12个月内肿瘤复发率为5.0%,显著低于对照组的20.0%(P0.05)。结论吉西他滨与吡柔比星序贯膀胱灌注联合TURBT能有效降低NMIBC患者外周血NLR,改善T淋巴细胞亚群水平,下调尿液肿瘤标志物表达水平,降低术后复发风险,且不加重不良反应。

关键词：吉西他滨吡柔比星膀胱灌注经尿道膀胱肿瘤切除术非肌层浸润性膀胱癌肿瘤标志物 T淋巴细胞亚群

共载吡柔比星和长春瑞宾混合胶束的构建及其对乳腺癌的治疗研究

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四川大学学报（医学版） 2021年第4期52卷 612-618页

作者：陈丹周红利赵婷郭晨琦张荣苹李佳龚涛四川大学华西药学院靶向药物与释药系统教育部重点实验室成都610041 四川大学华西口腔医院成都610041

目的研究使用硫酸软骨素-胆固醇聚合物(CS-Chol)和二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇(DSPEmPEG2000)构建一种共载吡柔比星(pirarubicin,THP)和长春瑞宾(vinorelbine,VRL)的混合胶束(T+V-CS胶束),并对其治疗乳腺癌的效果进行评价。方法用... 详细信息

目的研究使用硫酸软骨素-胆固醇聚合物(CS-Chol)和二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇(DSPEmPEG2000)构建一种共载吡柔比星(pirarubicin,THP)和长春瑞宾(vinorelbine,VRL)的混合胶束(T+V-CS胶束),并对其治疗乳腺癌的效果进行评价。方法用超声-透析法制备T+V-CS胶束并对其理化性质进行表征,用MTT实验和细胞周期实验评价T+V-CS胶束的体外抗肿瘤效果,同时在4T1乳腺癌小鼠模型上研究T+V-CS胶束的体内抗肿瘤效果。结果T+VCS胶束在透射电镜下呈近球形;马尔文粒径为(155.5±4.5)nm,多分散系数(PDI)为0.170±0.003,Zeta电位为(−23.0±0.9)mV;在T+V-CS胶束中,THP的包封率为(81.87±2.56)%,VRL的包封率为(87.54±2.82)%,总载药量为(10.20±1.20)%。体内外药效实验结果表明,与单载药胶束和游离药物溶液相比,T+V-CS胶束具有协同抗肿瘤作用,能诱导G2/M期的细胞数明显增加,能明显抑制荷瘤小鼠的肿瘤生长并延长小鼠生存期。结论T+V-CS胶束表现出良好的抗肿瘤效果,对乳腺癌的治疗具有一定的参考意义。

关键词：吡柔比星长春瑞宾胶束乳腺癌药效学

吡柔比星、环磷酰胺联合白蛋白结合型紫杉醇新辅助化疗对三阴性乳腺癌患者Ki-67、MMP-9、VEGF及预后的影响

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临床误诊误治 2022年第9期35卷 58-62页

作者：韩晓军苏梅杨巧徐国强甘继美成都市温江区人民医院四川省人民医院温江医院甲乳外科成都611130 成都市温江区人民医院四川省人民医院温江医院药学部成都611130

目的探讨吡柔比星、环磷酰胺联合白蛋白结合型紫杉醇新辅助化疗对三阴性乳腺癌患者细胞增殖核抗原(Ki-67)、基质金属蛋白酶-9(MMP-9)、血管内皮生长因子(VEGF)及预后的影响。方法选取2014年1月—2018年5月收治的三阴性乳腺癌72例,根据... 详细信息

目的探讨吡柔比星、环磷酰胺联合白蛋白结合型紫杉醇新辅助化疗对三阴性乳腺癌患者细胞增殖核抗原(Ki-67)、基质金属蛋白酶-9(MMP-9)、血管内皮生长因子(VEGF)及预后的影响。方法选取2014年1月—2018年5月收治的三阴性乳腺癌72例,根据化疗方案不同将其分为观察组和对照组2组各36例。观察组采用吡柔比星、环磷酰胺联合白蛋白结合型紫杉醇新辅助化疗,对照组采用吡柔比星和环磷酰胺新辅助化疗。比较2组化疗前后Ki-67阳性情况、MMP-9相对表达量和VEGF水平,化疗过程中毒副反应及术后随访生存情况。结果化疗后,Ki-67阳性率、MMP-9相对表达量和VEGF-a、VEGF-b 2组均较治疗前降低,且观察组低于对照组(P0.05)。术后2和3年,观察组总生存率高于对照组(P吡柔比星、环磷酰胺联合白蛋白结合型紫杉醇新辅助化疗可显著降低Ki-67阳性率、MMP-9相对表达量及VEGF水平,提高术后总生存率,且未增加化疗毒副反应。

关键词：乳腺肿瘤吡柔比星环磷酰胺白蛋白结合型紫杉醇新辅助化疗细胞增殖核抗原基质金属蛋白酶-9 血管内皮生长因子预后