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作者：刘志雄南京中医药大学

学位级别：硕士

聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(Poly(ADP-ribose)polymerases,PARPs)是真核生物细胞中存在的一种核酶,主要参与DNA修复过程并维持基因组的稳定性。现有PARP-1抑制剂大多以酶天然底物NAD+的烟酰胺部分为结构基础进行设计,其结构差异较大。我们... 详细信息

聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(Poly(ADP-ribose)polymerases,PARPs)是真核生物细胞中存在的一种核酶,主要参与DNA修复过程并维持基因组的稳定性。现有PARP-1抑制剂大多以酶天然底物NAD+的烟酰胺部分为结构基础进行设计,其结构差异较大。我们基于靶标和底物的结合特征进行分析,发现PARP-1抑制剂的共同结构特点是具有关键酰胺基团和刚性平面结构,这些关键特征是活性PARP-1抑制剂与蛋白结合的基础。此外,活性位点内部还存在一个大的疏水口袋,可允许PARP-1抑制剂侧链引入不同的基团以增加抑制活性及其他理化性质,此结构特点给了 PARP-1抑制剂非常大的改造空间。本文以进展最快、研究最多的Olaparib为模板,在保持酰胺构象和母核平面结构这些关键特征的基础上,设计了一类结构新型PARP-1抑制剂,吡咯并三嗪酮类PARP-1抑制剂;考虑到活性位点内部的大疏水口袋可容纳基团的多样性,在母核的基础上连接不同的侧链以考查其对活性的影响。同时本文采用分子对接技术,通过分析化合物与PARP-1之间的相互作用,验证化合物设计的合理性、确保所设计目标化合物与PARP-1蛋白之间能够较好结合。吡咯并三嗪酮类衍生物的合成主要分成3步;首先,在Cu+催化下,吡咯,炔和对甲苯磺酰叠氮进行3分子的偶联反应;之后,在强碱性条件下与肼基甲酸乙酯成环并将腈基水解成羧基;最后,与哌嗪环脱水缩合得到了目标化合物。以Olaparib为对照药,对所合成的吡咯并三嗪酮类衍生物进行了体外抗肿瘤活性研究,结果显示:化合物1-34、1-35、1-38和1-39显示出强抗肿瘤活性(IC50值分别是39.1nM、69.3nM、30.5nM和31.3nM),其构效关系表明:1.结构中吡咯环引入C1原子能显著提高化合物活性,且吡咯环二氯取代化合物活性略优于一氯取代化合物。2.哌嗪末端连接环丁基甲酰基和环戊基甲酰基时化合物活性最优。3.结构中苄基对位引入F原子不能显著增加化合物活性;应用Alarm blue法对1-32、1-34、1-35、1-38和1-39进行了正常细胞毒性测试。结果显示1-32,1-34和1-35对正常细胞毒性很弱(IC50值分别为5303nM,3121nM,6025nM)。1-34和1-35显示出强抗肿瘤活性和弱的细胞毒性,可以作为PARP-1抑制剂的候选化合物进行更加深入的研究。

关键词： PARP-1 AZD2281 抗肿瘤活性吡咯并三嗪酮

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新型吡咯并三嗪酮类PARP-1抑制剂的设计、合成及生物活性

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合成化学 2017年第2期25卷 99-106页

作者：刘志雄王小龙薛鑫李福卫于海涛南京中医药大学药物合成技术研究中心江苏南京210023

分别以5-溴-2-氟苯甲腈(1a)和3-溴苯甲腈(1b)为原料,经Sonogashira偶联,脱三甲基硅基保护基,三分子偶联及水解等5步反应制得中间体2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氢吡咯[1,2-d][1,2,4]三嗪-1-基)甲基]苯甲酸(6a)和3-[(4-氧代-3,4-二氢吡咯[1,2-d][1,2,4]三嗪-1-基)甲基]苯甲酸(6b)。环烷基甲酸经酰氯化,缩合和脱Boc保护基3步反应制得环烷基哌嗪-1-基甲酮(7a^7c)。6a与NCS(1 eq.)反应制得5-[(6-氯-4氧代-3,4二氢吡咯[1,2-d][1,2,4]三嗪-1-基)甲基]-2氟-苯甲酸(6c);6a与NCS(2 eq.)反应制得5-[(6,7-二氯-4氧代-3,4二氢吡咯[1,2-d][1,2,4]三嗪-1-基)甲基]-2氟-苯甲酸(6d)。6a^6d,6a^6c分别与7a^7c和1-(2-嘧啶基)哌嗪在TBTU(缩合剂),DIPEA(碱)的作用下合成了13个新型吡咯并三嗪酮类PARP-1抑制剂(8a^8m),其结构经~1H NMR和MS(ESI)表征。采用Alarm blue法研究了8a^8m对肿瘤细胞MDA-MB-436的抑制活性(IC50)。结果表明:8f,8g,8i和8j对MDA-MB-436有较强的抑制活性(IC50=30.5~69.3 nmol·L^(-1))。

关键词：苯甲腈吡咯并三嗪酮 PARP-1抑制剂合成生物活性

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