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强啡肽/κ阿片受体系统介导运动调节吗啡戒断小鼠认知障碍的机制研究

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强啡肽/κ阿片受体系统介导运动调节吗啡戒断小鼠认知障碍的机制...

作者：史海峰华东师范大学

学位级别：硕士

研究背景认知功能障碍是物质使用障碍(SUD)和其他精神疾病的共同特征。目前已经给社会带来了重大的健康问题和公共卫生负担。虽然针对认知障碍的治疗方法多种多样,但是随着目前更加重视对患者全面生活质量的管理,运动则被广泛地用于预... 详细信息

研究背景认知功能障碍是物质使用障碍(SUD)和其他精神疾病的共同特征。目前已经给社会带来了重大的健康问题和公共卫生负担。虽然针对认知障碍的治疗方法多种多样,但是随着目前更加重视对患者全面生活质量的管理,运动则被广泛地用于预防和治疗各种疾病。目前大量的试验和医学资料已经表明,定期参加锻炼患上认知障碍的概率明显下降。同时运动也能够透过许多方式预防并促进认知发展,包括脑源性神经营养因子、食欲素、鸢尾素和内源性阿片肽等的产生和释放。有关运动的脑电研究也发现,中等强度的急性有氧运动,在改善药物成瘾者的抑制能力损害方面是有效的,这种改善与前额叶皮层的激活密切相关。由于前额叶皮层含有阿片肽和阿片受体,而前额叶皮层细胞的活性可能与阿片受体的激活有关。最近一项有趣的研究发现,急性吗啡戒断可通过引起内侧前额叶皮质(mPFC)强啡肽释放,激活局部κ阿片受体(KORs)破坏认知功能,这表明强啡肽在慢性药物使用后的认知障碍中起着重要作用。加之与学习记忆有关的海马脑区也有阿片肽及其受体分布,有氧运动也会使老年人的海马发生变化,由此我们推测运动预防和改善药物戒断患者的过程中可能有内侧前额叶皮质和海马中内源性阿片肽的参与。然而,目前尚不清楚运动是否通过内源性阿片肽影响吗啡戒断引起的认知功能障碍。本研究探讨了运动预防和改善吗啡戒断引起的认知障碍的生理机制。研究目的探究有氧运动是否能够调节吗啡戒断小鼠引发的认知障碍及其可能机制。研究方法本研究实验研究对象为8-9周龄雄性C57BL/6小鼠,在构建吗啡戒断小鼠模型的基础上,对构建前后分别进行有氧运动干预。进行与检测认知相关的行为学测试后,取其与认知相关的两个脑区(海马和内侧前额叶皮质),以此为后续实验材料进行相关分子生化实验。实验以有氧运动是否能够预防和改善吗啡戒断小鼠引发的认知障碍为目的,两部分的运动干预分别在构建吗啡戒断小鼠模型之前和构建吗啡戒断小鼠模型之后。利用旷场实验、时序记忆实验和自发交替Y型迷宫实验检测小鼠的认知状况,分别取其海马和内侧前额叶皮质脑组织,利用蛋白质印迹实验和免疫荧光染色实验,检测两脑区内源性阿片肽及其受体,确认吗啡戒断小鼠与认知相关的脑区是否发生改变。研究结果1、与WT组相比,小鼠在吗啡急性戒断后引发了认知障碍,而有氧运动则有效的预防了吗啡急性戒断后认知障碍的产生。2、WB和免疫荧光染色结果显示:与WT组相比,MW组海马的PDYN蛋白表达量上升(P吗啡急性戒断后引发了认知障碍,而有氧运动则有效的改善了吗啡急性戒断后导致的认知障碍。4、WB和免疫荧光染色结果显示:与WT组相比,MW组mPFC脑区的OPRK1蛋白表达量上升(P吗啡戒断引发认知障碍的机制:预防是通过减少海马区的强啡肽原,改善是通过减少mPFC强啡肽的κ阿片受体。

关键词：有氧运动吗啡戒断认知障碍强啡肽 κ阿片受体

外侧缰核中HCN1和HCN2通道在吗啡戒断所致焦虑中的作用研究

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外侧缰核中HCN1和HCN2通道在吗啡戒断所致焦虑中的作用研究

作者：舒奇钢三峡大学

学位级别：硕士

研究背景:戒断综合征是成瘾者停用精神活性物质后出现的一系列躯体与精神症状,是严重危害人类健康的重要因素之一。焦虑是戒断综合征的重要组成部分,其作用机制尚不清楚,因此目前仍然缺乏有效的治疗措施。外侧缰核(Lateral habenula,LHb... 详细信息

研究背景:戒断综合征是成瘾者停用精神活性物质后出现的一系列躯体与精神症状,是严重危害人类健康的重要因素之一。焦虑是戒断综合征的重要组成部分,其作用机制尚不清楚,因此目前仍然缺乏有效的治疗措施。外侧缰核(Lateral habenula,LHb)是成瘾药物戒断所致焦虑的重要脑区,其脑区内神经元活动变化与焦虑行为的产生密切相关。超极化激活的环核苷酸门控阳离子通道(Hyperpolarization-activated cyclic nucleotide gated cation channels,HCN channels)是钠离子和钾离子可通透的成孔膜蛋白,在调控大脑神经元活动方面起着重要作用。目前HCN通道已发现四种亚型:HCN1～HCN4,其中HCN1与HCN2在LHb部位的表达量最高,并且在调控脑区神经元活动进而诱发焦虑行为中发挥重要作用。因此我们推测吗啡戒断后引起的焦虑行为可能与LHb脑区中的HCN1和HCN2通道有关。目的:阐明LHb中HCN1和HCN2通道在吗啡戒断所致焦虑中的作用。方法:(1)用旷场实验和高架十字迷宫实验研究吗啡戒断后小鼠的焦虑行为变化。(2)用Western blot实验和免疫组化实验研究吗啡给药2小时、24小时、4天、7天各个时间点的LHb中HCN1和HCN2蛋白表达的变化。(3)用免疫荧光实验检测HCN1和HCN2与LHb脑区神经元的共定位。(4)采用立体定位技术和核团微注射技术研究小鼠LHb内注射HCN通道拮抗剂ZD7288对吗啡戒断所致焦虑行为的影响。结果:(1)吗啡组小鼠分别在戒断3天时的旷场实验和戒断4天的高架十字迷宫实验中产生了显著的焦虑样行为。(2)免疫印迹和免疫组化实验结果表明:吗啡组小鼠LHb内HCN1和HCN2蛋白表达增加。(3)免疫荧光实验表明HCN1和HCN2与谷氨酸能神经元的胞体及神经末梢共定位;HCN1和HCN2分别与γ-氨基丁酸能神经元的神经末梢及胞体共定位。(4)LHb内微注射HCN通道拮抗剂ZD7288可以缓解吗啡戒断引起的焦虑。结论:吗啡戒断导致LHb的HCN1和HCN2蛋白表达增加,这可能是导致吗啡戒断所致焦虑样行为的重要机制。

关键词：超极化激活的环核苷酸门控阳离子通道吗啡戒断焦虑

中央杏仁核中促肾上腺皮质激素释放激素神经元调控吗啡戒断诱发的负性情绪

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生理学报 2019年第6期71卷 824-832页

作者：王雪颖余敏马兰王菲菲江长优复旦大学基础医学院医学神经生物学国家重点实验室药理研究中心

成瘾药物戒断诱发负性情绪并伴有脑内应激系统的激活,是导致负性强化并使成瘾个体持续觅药和复吸的重要因素。促肾上腺皮质激素释放激素(corticotrophin-releasing hormone, CRH)是应激系统发挥生理作用的重要递质,在介导焦虑、恐惧等... 详细信息

成瘾药物戒断诱发负性情绪并伴有脑内应激系统的激活,是导致负性强化并使成瘾个体持续觅药和复吸的重要因素。促肾上腺皮质激素释放激素(corticotrophin-releasing hormone, CRH)是应激系统发挥生理作用的重要递质,在介导焦虑、恐惧等负性情绪的重要核团--中央杏仁核(central amygdala, Ce A)中广泛分布。然而在Ce A中这类表达CRH的神经元在成瘾药物戒断引发的负性情绪中作用还并不清楚。本研究采用CRH-Cre转基因小鼠,通过依赖Cre-Lox P系统的化学遗传学方法特异性激活或抑制小鼠Ce A中的CRH神经元,结合条件性位置厌恶(conditioned place aversion, CPA)、高架十字迷宫、自主活动能力测试等行为学实验,探究Ce A中CRH神经元对小鼠吗啡戒断产生的厌恶、焦虑等负性情绪的影响。结果显示,抑制Ce A中CRH神经元可抑制小鼠吗啡戒断诱导的CPA形成,并降低小鼠焦虑水平。直接激活Ce A中CRH神经元可使未经历吗啡暴露的小鼠产生CPA和焦虑。吗啡自然戒断和CRH神经元的活性改变对小鼠的自主活动能力都没有显著影响。以上结果提示,Ce A中CRH神经元参与调控小鼠吗啡戒断诱导的负性情绪。本研究为药物成瘾与复吸机制提供了理论依据。

关键词：中央杏仁核促肾上腺皮质激素释放激素吗啡戒断负性情绪

水通道蛋白4敲除对吗啡戒断小鼠脊髓PKCα、PKCγ及c-Fos的影响(英文)

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生理学报 2012年第4期64卷 365-371页

作者：陈梦玲鲍峰张玉秋赵志奇常熟理工学院生物与食品工程学院常熟215500 复旦大学神经生物学研究所上海210032

水通道蛋白4(aquaporin 4, AQP4)基因敲除小鼠的阿片类躯体依赖症状减轻,但其具体机制至今仍不清楚。本实验通过免疫印迹法观察了与神经元敏化、阿片依赖密切相关的三个重要因子——蛋白激酶C (protein kinase C, PKC)亚型α、γ以及c-... 详细信息

水通道蛋白4(aquaporin 4, AQP4)基因敲除小鼠的阿片类躯体依赖症状减轻,但其具体机制至今仍不清楚。本实验通过免疫印迹法观察了与神经元敏化、阿片依赖密切相关的三个重要因子——蛋白激酶C (protein kinase C, PKC)亚型α、γ以及c-Fos在AQP4基因敲除小鼠脊髓中的表达变化。结果显示,小鼠反复慢性给予吗啡后,用纳洛酮诱导其产生急性戒断反应,AQP4基因敲除小鼠的蹦跳次数较野生型显著减少(P吗啡戒断反应减弱,可能与脊髓中PKCα、PKCγ及c-Fos的蛋白表达与野生型之间存在差异有关。

关键词：水通道蛋白4 c-Fos蛋白小鼠吗啡戒断脊髓蛋白激酶C

电针对吗啡戒断大鼠杏仁核内N-甲基-D-天门冬氨酸受体亚单位NR2B蛋白及基因表达的影响

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针刺研究 2015年第3期40卷 210-214页

作者：孙远征刘铁镌卫哲范鸿莹栾华黑龙江中医药大学附属第二医院针灸二病房哈尔滨150001 黑龙江中医药大学哈尔滨150040

目的:观察电针对吗啡戒断大鼠空间学习记忆的影响,通过对杏仁核脑区N-甲基-D-天门冬氨酸受体亚单位NR 2B表达的检测,探讨电针改善大鼠吗啡戒断后学习记忆能力的分子生物学机制。方法:雄性SD大鼠,随机分为空白组、模型组、针刺组以及电针... 详细信息

目的:观察电针对吗啡戒断大鼠空间学习记忆的影响,通过对杏仁核脑区N-甲基-D-天门冬氨酸受体亚单位NR 2B表达的检测,探讨电针改善大鼠吗啡戒断后学习记忆能力的分子生物学机制。方法:雄性SD大鼠,随机分为空白组、模型组、针刺组以及电针组,每组10只。以每日20,30,40,50,50mg/kg剂量,连续5d背部皮下注射盐酸吗啡,建立吗啡依赖大鼠模型,末次注射后3h给予纳洛酮快速戒断。两个治疗组选取"足三里""肾俞"穴分别施以手针和电针,每次15min,每日1次,连续治疗6d。应用Morris水迷宫测试戒断大鼠空间学习能力,应用蛋白印记(Western blot)及实时荧光定量聚合酶链反应(RT-PCR)技术检测戒断大鼠杏仁核NR 2B蛋白与基因的表达水平。结果:模型组大鼠的逃避潜伏期较空白组明显延长(P吗啡戒断后大鼠空间学习能力受损,针刺及电针可以恢复大鼠学习能力且电针组疗效优于针刺组,推测可能与其对杏仁核NR 2B表达的调节有关。

关键词：电针吗啡戒断学习记忆能力 N-甲基-D-天门冬氨酸受体亚单位NR 2 B 杏仁核

电针对吗啡戒断大鼠胸腺细胞凋亡相关基因的影响

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针刺研究 2008年第4期33卷 240-244页

作者：宋小鸽朱永磊张荣军张垚刘先华安徽中医学院针灸经络研究所合肥230038

目的：探讨电针抗吗啡戒断大鼠胸腺细胞凋亡的作用机制。方法：40只SD大鼠随机分为正常组、对照组、依赖组、电针组，连续20d递增量肌肉注射吗啡造成吗啡成瘾模型。造模后，依赖组立刻处死；对照组观察7d后处死；电针组电针双侧“足三... 详细信息

目的：探讨电针抗吗啡戒断大鼠胸腺细胞凋亡的作用机制。方法：40只SD大鼠随机分为正常组、对照组、依赖组、电针组，连续20d递增量肌肉注射吗啡造成吗啡成瘾模型。造模后，依赖组立刻处死；对照组观察7d后处死；电针组电针双侧“足三里”穴（2／100Hz，2～4mA），每日1次，每次30min，治疗7d后处死。取大鼠胸腺，用免疫组化法检测凋亡基因Bcl-2、Bax、Fas、FasL蛋白表达。结果：与正常组比较，对照组和依赖组Bcl-2表达明显减少，Bax明显增加（P〈0．01）；电针组与对照组相比，Bcl-2表达上升（P〈O．05），Bax表达的下降尚未达到统计学意义（P〉0．05）。对照组及依赖组Fas、FasL的表达比正常组明显升高（P〈0．01）；电针组与对照组相比，Fas、FasL的表达均明显减少，差异显著（P〈O．01）。结论：电针“足三里”穴增加吗啡戒断大鼠胸腺细胞内Bcl-2蛋白表达的水平，减少Bax蛋白表达水平，降低Bax／Bcl-2比值，抑制Fas、FasL表达水平的提高，可能是电针抗吗啡戒断大鼠胸腺细胞凋亡的作用机制之一。

关键词：电针吗啡戒断凋亡基因抗凋亡基因

不同时程吗啡依赖戒断大鼠海马CA1区BDNF及PSD-95的表达

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四川大学学报（医学版） 2008年第2期39卷 253-255页

作者：韩军鸽朱华陈国弟陈鹏罗良鸣刘晓妮王程宝温州医学院法医学系温州325035 四川大学华西基础医学与法医学院法医物证学教研室温州市公安局

目的观察不同时程吗啡依赖大鼠戒断1周后海马CA1区脑源性神经生长因子(BDNF)及突触后致密质95(PSD-95)的表达变化,探讨吗啡依赖戒断对海马CA1区的影响。方法建立不同时程(1周、2周、4周)吗啡依赖大鼠模型并自然戒断1周后,应用RT-PCR方... 详细信息

目的观察不同时程吗啡依赖大鼠戒断1周后海马CA1区脑源性神经生长因子(BDNF)及突触后致密质95(PSD-95)的表达变化,探讨吗啡依赖戒断对海马CA1区的影响。方法建立不同时程(1周、2周、4周)吗啡依赖大鼠模型并自然戒断1周后,应用RT-PCR方法观察海马CA1区BDNF及PSD-95的表达情况。结果吗啡依赖1周戒断组大鼠海马CA1区的BDNF及PSD-95表达较生理盐水对照组下降(P吗啡依赖2周戒断组大鼠海马CA1区的BDNF及PSD-95表达较吗啡依赖1周戒断组大鼠有所上升(P吗啡依赖4周戒断组大鼠海马CA1区的BDNF及PSD-95表达较吗啡依赖1周戒断组大鼠、吗啡依赖2周戒断组大鼠均下降(P吗啡依赖大鼠自然戒断1周后的海马CA1区的表达降低,吗啡依赖戒断对海马CA1区损伤明显。

关键词：吗啡戒断海马 BDNF PSD-95

吗啡戒断性焦虑大鼠VTA和NAc脑区/核团CaMKⅡ含量与磷酸化水平改变

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神经解剖学杂志 2010年第4期26卷 411-414页

作者：田艳钱刚罗素元汤贤春遵义医学院细胞生物学与遗传学教研室遵义563003

目的:研究阿片类药物依赖戒断后焦虑产生的分子机制。方法:选用健康雄性SD大鼠48只,随机分为生理盐水对照组、模型组和丁螺环酮治疗组。采用剂量递增法皮下注射吗啡10d,自然戒断,并在自然戒断的1～3d给予丁螺环酮15mg/kg灌胃治疗(2次/d)... 详细信息

目的:研究阿片类药物依赖戒断后焦虑产生的分子机制。方法:选用健康雄性SD大鼠48只,随机分为生理盐水对照组、模型组和丁螺环酮治疗组。采用剂量递增法皮下注射吗啡10d,自然戒断,并在自然戒断的1～3d给予丁螺环酮15mg/kg灌胃治疗(2次/d),于末次吗啡注射后72h,高架十字迷宫检测大鼠焦虑行为后,用Western Blot法检测各组大鼠奖赏系统中脑腹侧被盖区(VTA)和伏核(NAc)神经细胞钙/钙调素依赖性蛋白激酶Ⅱ(CaMKII)的含量和磷酸化水平。结果:与生理盐水对照组比较,模型组大鼠CaMKⅡ蛋白含量和β亚基磷酸化水平均显著升高(P吗啡依赖戒断焦虑行为产生的分子机制之一。

关键词：吗啡戒断焦虑 CaMKⅡ 中脑腹侧被盖区伏核

拮抗触液核P物质对吗啡戒断大鼠行为学的影响

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中国药理学通报 2010年第10期26卷 1321-1325页

作者：李媛媛鲁显福彭贞丹张励才徐州医学院江苏省麻醉与镇痛应用技术重点实验室江苏徐州221002 上海交通大学医学院附属第九人民医院麻醉科上海200011 中国医科大学临床一院麻醉科辽宁沈阳110001

目的观察P物质(substance P,SP)在吗啡戒断大鼠触液核内的表达及拮抗触液核内SP对吗啡戒断行为学的影响,探讨触液核内SP在吗啡戒断中的作用。方法 SPF级SD♂大鼠2组,吗啡戒断-人工脑脊液组(A组)和吗啡戒断-SP抑制剂组(B组);两组均采用... 详细信息

目的观察P物质(substance P,SP)在吗啡戒断大鼠触液核内的表达及拮抗触液核内SP对吗啡戒断行为学的影响,探讨触液核内SP在吗啡戒断中的作用。方法 SPF级SD♂大鼠2组,吗啡戒断-人工脑脊液组(A组)和吗啡戒断-SP抑制剂组(B组);两组均采用剂量递增法腹腔注射盐酸吗啡,建立大鼠吗啡依赖模型,在d4上午侧脑室注射霍乱毒素亚单位B-辣根过氧化物酶复合物(CB-HRP)逆行追踪触液神经元;B组d5上午在立体定位仪下侧脑室注射SP拮抗剂(D-Pro2、D-Phe7、D-Trp9)-SP,A组注射人工脑脊液作为对照组;d6上午腹腔注射纳络酮(5mg·kg-1)建立吗啡戒断模型;并进行戒断行为学评分、记录戒断总评分(total withdrawal scores,TWS),免疫荧光结合激光共聚焦显微镜观察SP的表达。结果 A组大鼠触液核内SP表达增加,B组显示,拮抗触液核内SP可减弱吗啡戒断样症状;两组TWS相比较,A组高于B组(P吗啡戒断症状,本研究首次证实触液核SP表达参与了吗啡躯体依赖的发展与纳洛酮药物催促戒断,这将有助于利用药理学手段干预阿片依赖寻找新方法。

关键词：远位触液神经元触液核 P物质吗啡依赖吗啡戒断纳洛酮血脑屏障血-脑脊液屏障