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同源重组修复缺陷卵巢高级别浆液性癌临床病理学特征及预后研究

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同源重组修复缺陷卵巢高级别浆液性癌临床病理学特征及预后研究

作者：葛芸洁吉林大学

学位级别：硕士

研究背景及目的卵巢癌是全球妇科癌症死亡的主要原因之一,高级别浆液性癌是最常见的卵巢恶性上皮性肿瘤病理学亚型。卵巢癌患者传统治疗包括肿瘤细胞减灭术、以铂类和紫杉烷类为基础的化疗以及放疗,但是预后较差。新型药物聚腺苷二磷酸... 详细信息

研究背景及目的卵巢癌是全球妇科癌症死亡的主要原因之一,高级别浆液性癌是最常见的卵巢恶性上皮性肿瘤病理学亚型。卵巢癌患者传统治疗包括肿瘤细胞减灭术、以铂类和紫杉烷类为基础的化疗以及放疗,但是预后较差。新型药物聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(poly-ADP ribose polymerase,PARP)抑制剂用于晚期卵巢癌患者一线维持治疗的有效性已被证实。同源重组修复(homologous recombination repair,HRR)是细胞DNA双链断裂修复的高保真途径。构成HRR通路的分子出现遗传学或者表观遗传学异常均会导致同源重组修复缺陷(homologous recombination deficiency,HRD)。存在HRD的肿瘤细胞由于无法通过HRR途径修复受损的DNA双链,因此对PARP抑制剂治疗敏感,同时,HRR途径功能障碍使细胞依赖其他精确度较低的修复方式修复受损的DNA双链,从而产生特定的、可以被量化的基因组学改变,这也是目前HRD检测的理论基础。HRD检测产品采用二代测序(next generation sequencing,NGS)技术,检测的内容包括两项:乳腺癌易感基因(breast cancer susceptibility gene,BRCA)1/2突变检测及基因组不稳定性评分(genomic instability score,GIS),后者简称HRD评分。HRD检测结果包括HRD阳性(存在HRD)和HRD阴性(不存在HRD)。HRD对卵巢癌患者临床应用PARP抑制剂治疗方案选择、疗效预测以及预后评估有重要意义,因此对HRD卵巢癌临床病理学研究很有必要。高级别浆液性癌是恶性程度最高的卵巢癌病理学亚型,然而,目前尚无HRD卵巢高级别浆液性癌临床病理学特征与预后方面的研究。本研究通对36例卵巢高级别浆液性癌患者进行HRD检测,探讨卵巢高级别浆液性癌HRD与临床病理学特征及预后之间的关系,以期有助于筛选HRD检测的候选人群、指导PARP抑制剂治疗以及评估患者预后。材料与方法收集2021年1月-2022年6月吉林大学第二医院诊断为卵巢高级别浆液性癌的肿瘤组织石蜡包埋标本36例。收集所有病例的临床病理学资料并且通过电话随访获得患者的生存数据。应用免疫组织化学染色技术检测36例卵巢高级别浆液性癌免疫组织化学标记物ER、PR、Ki67、p53、WT1、PMS2、MLH1、MSH6、MSH2的表达情况。运用NGS技术对标本进行HRD检测。临床病理学评估参考2020年第5版世界卫生组织(World Health Organization,WHO)女性生殖系统肿瘤分类中卵巢高级别浆液性癌的诊断标准。评估指标包括卵巢高级别浆液性癌的实性、内膜样、移行细胞样(solid,endometrial-like,transitional,SET)形态和乳头样、微乳头样、裂隙样等经典形态学特征及免疫组织化学标记物表达情况。采用SPSS 29.0分析卵巢高级别浆液性癌不同HRD状态与临床病理学特征及预后的关系。对生存数据进行Kaplan-Meier法以及COX比例风险回归模型分析,探讨卵巢高级别浆液性癌不同HRD状态与临床病理学特征及预后之间的关系。结果1.本研究共纳入卵巢高级别浆液性癌患者36例,年龄42-74岁,平均年龄为55.64±7.37岁,发病年龄50%6例(16.7%);PR阳性肿瘤细胞比例50%5例(13.9%)。Ki67阳性率<70%14例(38.9%),≥70

关键词：卵巢癌高级别浆液性癌同源重组修复缺陷 SET形态临床病理学预后

基于基因瘢痕评分(GSS)探索乳腺癌中的同源重组修复缺陷(HRD)

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现代肿瘤医学 2023年第5期31卷 855-860页

作者：冯聪李佳张寅斌吴菲刘梦洁陈曦李超凡王维玮谭清华张淑群西安交通大学第二附属医院肿瘤科陕西西安710021 西安交通大学第二附属医院脊柱外科陕西西安710021

目的:使用基因瘢痕评分(GSS)描述中国乳腺癌人群的HRD状态,并对乳腺癌的HRD状态和临床特征进行统计学分析。方法:使用AmoyDx HRD Panel检测我院诊断的79例乳腺癌患者。根据拷贝数长度(LCN)、拷贝数部位(SCN)和拷贝数类型(TCN)确定基因... 详细信息

目的:使用基因瘢痕评分(GSS)描述中国乳腺癌人群的HRD状态,并对乳腺癌的HRD状态和临床特征进行统计学分析。方法:使用AmoyDx HRD Panel检测我院诊断的79例乳腺癌患者。根据拷贝数长度(LCN)、拷贝数部位(SCN)和拷贝数类型(TCN)确定基因组疤痕得分(GSS)。HRD阳性是指BRCA突变阳性和/或GSS得分≥50。HRD得分与临床特征之间的关系通过卡方检验和Fisher’s精确检验及Wilcoxon秩和检验进行统计分析。结果:在79例患者中,BRCA突变阳性率10.1%,HRD阳性率35.4%。在TNBC患者中,HRD阳性率为80%,BRCA突变阳性率26.7%。53.4%的TNBC患者BRCA突变阴性但HRD阳性。与HRD阴性的乳腺癌相比,HRD阳性乳腺癌明显更可能是Ki-67高(P同源重组缺陷的重要检测工具,能帮助挖掘BRCA突变阴性但HRD阳性的乳腺癌人群。HRD状态与乳腺癌的ER、PR和Ki-67状态相关。

关键词：乳腺癌 BRCA1/2 同源重组修复缺陷 PARP抑制剂基因瘢痕评分临床特征

BRCA1/2突变和同源重组修复缺陷(HRD)检测在乳腺癌中的临床研究进展

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现代肿瘤医学 2023年第10期31卷 1940-1943页

作者：冯聪张寅斌吴菲李佳李超凡王维玮张淑群西安交通大学第二附属医院肿瘤科陕西西安710004

乳腺癌已成为发病率最高的癌症。DNA修复缺陷是乳腺癌最重要的特征之一。先前的研究表明,乳腺癌易感基因1/2(breast cancer susceptibility gene 1/2,BRCA1/2)突变是预测乳腺癌同源重组修复缺陷(homologous recombination deficiency, H... 详细信息

乳腺癌已成为发病率最高的癌症。DNA修复缺陷是乳腺癌最重要的特征之一。先前的研究表明,乳腺癌易感基因1/2(breast cancer susceptibility gene 1/2,BRCA1/2)突变是预测乳腺癌同源重组修复缺陷(homologous recombination deficiency, HRD)最主要的生物标志物,能识别铂类药物和多腺苷二磷酸核糖聚合酶(poly ADP ribose polymerase, PARP)抑制剂治疗的获益人群。美国食品药品监督管理局(FDA)已批准Olaparib和Talazoparib两种PARP抑制剂,用于BRCA1/2突变的早期和晚期乳腺癌的辅助治疗。但中国尚未获批。现有研究表明,一部分非BRCA1/2突变的乳腺癌患者也具有HRD特征,可以从铂类药物或PARP抑制剂中获益。本综述总结了涉及到BRCA1/2突变、同源重组修复(homologous recombination repair, HRR)基因突变和HRD状态检测的临床研究。阐明了各种检测方法在识别乳腺癌患者HRD状态和预测疗效方面的价值,并提出应尽快开发用于中国乳腺癌HRD的检测方法。

关键词：乳腺癌 BRCA1/2 同源重组修复缺陷临床研究 PARP抑制剂

复发性卵巢癌两次手术基因同源重组修复缺陷状态变化与临床价值分析

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实用妇产科杂志 2023年第9期39卷 711-713页

作者：张天歌赵英姿李洪琦李玉荣刘敏李长忠山东第一医科大学附属省立医院妇科山东济南250021 临沂市人民医院产科山东临沂276000 泰安市中心医院妇科山东泰安271000 北京大学深圳医院妇产科广东深圳518036

目的:分析复发性卵巢癌患者两次手术基因同源重组修复缺陷(HRD)状态的改变,探讨卵巢癌复发时是否需要再次进行HRD检测。方法:收集2017年3月至2021年8月山东省3家三级甲等医院卵巢癌术后复发,再次行卵巢肿瘤减灭术并行HRD检测的9例上皮... 详细信息

目的:分析复发性卵巢癌患者两次手术基因同源重组修复缺陷(HRD)状态的改变,探讨卵巢癌复发时是否需要再次进行HRD检测。方法:收集2017年3月至2021年8月山东省3家三级甲等医院卵巢癌术后复发,再次行卵巢肿瘤减灭术并行HRD检测的9例上皮性卵巢癌患者的临床资料,比较两次手术样本肿瘤乳腺癌易感基因(BRCA)突变情况、HRD评分以及HRD状态的变化。结果:9例晚期上皮性卵巢癌患者中位年龄为54.8岁,中位无进展生存期为12.4个月。二次手术BRCA突变状态较初次手术均无变化,其中3例患者BRCA突变均为胚系突变,突变位点未发生改变。9例患者中HRD状态阳性6例,阴性3例。所有患者二次手术HRD评分均发生改变,但根据预先设定的HRD状态判定标准,HRD状态无变化。结论:HRD状态在原发和复发样本之间保持不变。初始肿瘤的HRD评分对于接受过含铂治疗的复发性上皮性卵巢癌的治疗方案选择仍有参考价值,提示卵巢癌复发时无需再次进行HRD检测。

关键词：复发性卵巢癌两次手术基因检测同源重组修复缺陷

同源重组修复缺陷临床检测与应用专家共识(2021版)

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中国癌症防治杂志 2021年第4期13卷 329-338页

作者：中国抗癌协会肿瘤标志专业委员会遗传性肿瘤标志物协作组中华医学会病理学分会分子病理学组辇伟奇欧阳能太周晓燕陈锐纪元申鹏于津浦张海伟赵伟鹏不详重庆大学附属肿瘤医院中山大学孙逸仙纪念医院复旦大学附属肿瘤医院复旦大学附属中山医院南方医科大学南方医院天津医科大学肿瘤医院

随着聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂在临床的广泛应用,越来越多的肿瘤患者从其治疗中获益。同源重组修复缺陷(homologous recombination deficiency,HRD)作为聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂重要的疗效预测标志物在患者管理中发挥越来越重... 详细信息

随着聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂在临床的广泛应用,越来越多的肿瘤患者从其治疗中获益。同源重组修复缺陷(homologous recombination deficiency,HRD)作为聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂重要的疗效预测标志物在患者管理中发挥越来越重要的作用,但在临床实践中,HRD的检测方法、评价体系与临床解读等标准化程度尚存不足,因此极大限制了其应用。为了促进HRD临床检测和应用的规范化,中国抗癌协会肿瘤标志专业委员会遗传肿瘤标志物协作组和中华医学会病理学分会分子病理学组组织临床、病理、分子检测和生物信息分析等领域专家,综合国内外HRD检测和临床应用的共识指南、重要文献以及临床实践,编写本共识,对HRD临床检测和应用问题给出专家组意见,以期最大可能地提高PARP抑制剂疗效预测的准确性和可靠性。

关键词：生物标志物同源重组修复缺陷 PARP抑制剂基因组瘢痕临床检测专家共识

非小细胞肺癌同源重组修复通路基因与临床特征的相关性分析

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重庆医科大学学报 2024年第7期49卷 871-876页

作者：杨茜赵洁唐海涛廖鑫牟康李小松沈依帆重庆医科大学附属第一医院临床分子医学检测中心重庆400016

目的:采用基因组不稳定评分(genomic instability score,GIS)描述非小细胞肺癌患者的同源重组修复缺陷(homolo⁃gous recombination deficiency,HRD)状态,探讨HRD状态及同源重组通路基因(homologous recombination repair,HRR)与临床特征的相关性。方法:本研究纳入2020年1月至2022年1月在重庆医科大学附属第一医院接受治疗的335例非小细胞肺癌患者,采用二代测序法检测GIS评分及35个HRR基因,根据杂合性缺失(loss of heterozygosity,LOH)、端粒等位基因失衡(telo⁃meric allelic imbalance,TAI)、大片段迁移(large-scale state transition,LST)综合评估GIS评分。GIS评分及HRR基因与临床特征之间的关系通过Mann-Whitney U检验,Kruskal-Wallis检验和Dunn-Bonferroni检验分析。GIS评分和肿瘤突变负荷(tumor mutation burden,TMB)值的相关性采用Spearman分析。结果:在335例患者中,男性患者、年龄大、分期晚、有吸烟史、鳞癌均会导致GIS评分更高,GIS评分Md(P25,P75)分别是13(4,26.75),12(3,22.5),21.5(12,30),16(4,27)和24(18,38.25)(Z=-5.083,P<0.001;Z=2.973,P=0.003;Z=8.225,P<0.001;Z=4.655,P<0.001;Z=-7.082,P<0.001)。HRR体系基因突变组样本GIS评分高于野生组,2组GIS评分分别为18.5(5.25,28.75)和6(1,16)(Z=5.012,P<0.001)。共检测到33个HRR相关基因突变,主要集中在ATM、RECQL4、ATR、FANCM、BRCA1、FANCA、BRIP1、NBN、WRN等基因,其中BRCA2、FANCI、FANCA基因突变均会导致GIS评分升高,GIS评分Md(P25,P75)分别是34(25.25,51),31.5(14.5,50)和22(12,44)(Z=-2.805,P=0.005;Z=-2.216,P=0.027;Z=-2.478,P=0.013)。GIS评分和TMB值之间呈正相关(rs=0.504,P<0.001)。结论:揭示中国非小细胞肺癌患者GIS评分及HRR基因突变特征,提示基于二代测序的GIS评分及HRR基因检测可能成为非小细胞肺癌患者靶向治疗及免疫治疗新的生物标志物。

关键词：非小细胞肺癌同源重组修复缺陷基因组不稳定评分同源重组通路

聚二磷酸腺苷核糖聚合酶抑制剂治疗结直肠癌的研究进展

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肿瘤研究与临床 2024年第2期36卷 153-156页

作者：宋明瀚邵丽娟陈斯泽广东药科大学附属第一医院肿瘤免疫科广州510080 广东省普通高校肿瘤免疫治疗重点实验室广州510080 广东省食管癌精准治疗工程技术研究中心广州510080

结直肠癌恶性程度高,尽管在化疗基础上采用靶向药物治疗提高了疗效,晚期结直肠癌患者预后仍较差。聚二磷酸腺苷核糖聚合酶(PARP)抑制剂作为第一个协同致死机制类靶向药物,在同源重组缺陷的卵巢癌、乳腺癌中应用广泛,取得较好的临床效果... 详细信息

结直肠癌恶性程度高,尽管在化疗基础上采用靶向药物治疗提高了疗效,晚期结直肠癌患者预后仍较差。聚二磷酸腺苷核糖聚合酶(PARP)抑制剂作为第一个协同致死机制类靶向药物,在同源重组缺陷的卵巢癌、乳腺癌中应用广泛,取得较好的临床效果。近些年来,随着二代测序技术的进步和精准靶向治疗日渐成熟,越来越多的临床试验开始探索PARP抑制剂在结直肠癌中的应用。文章阐述了PARP抑制剂治疗结直肠癌的相关分子机制及几种联合PARP抑制剂治疗方案在结直肠癌领域的应用,以期为晚期结直肠癌治疗提供新思路。

关键词：结直肠肿瘤聚二磷酸腺苷核糖聚合酶抑制剂同源重组修复缺陷治疗结果

FOXP3在BRCA1/2突变乳腺癌中的表达及临床意义

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肿瘤防治研究 2024年第7期51卷 561-566页

作者：陈琳茜胡丽陈久安姚璐张娟徐晔解云涛北京大学肿瘤医院家族遗传性肿瘤中心实验室北京100142

目的探讨BRCA1/2突变乳腺癌FOXP3表达情况及潜在意义。方法选取北京大学肿瘤医院48例BRCA突变者(BRCA116例,BRCA232例)和78例年龄匹配的非突变者,采用免疫组织化学检测乳腺癌组织FOXP3的表达情况。为验证免疫组织化学结果,分析TCGA-BRCA... 详细信息

目的探讨BRCA1/2突变乳腺癌FOXP3表达情况及潜在意义。方法选取北京大学肿瘤医院48例BRCA突变者(BRCA116例,BRCA232例)和78例年龄匹配的非突变者,采用免疫组织化学检测乳腺癌组织FOXP3的表达情况。为验证免疫组织化学结果,分析TCGA-BRCA中39例BRCA1、36例BRCA2和948例非携带者乳腺癌的FOXP3 RNA表达水平及其与同源重组缺陷评分的关系。结果在BRCA1突变者中FOXP3阳性率43.8%(7/16),BRCA2突变者为59.4%(19/32),非携带者为9.0%(7/78)。BRCA1/2突变患者FOXP3阳性率均显著高于非突变者(P=0.002;P同源重组缺陷评分正相关(Spearman R=0.30,P<2.2e-16)。结论BRCA1/2突变乳腺癌较非突变者FOXP3表达更高,可能对免疫治疗更敏感。

关键词： BRCA1/2突变乳腺癌 FOXP3 同源重组修复缺陷

基于分子标志物检测的晚期卵巢癌中PARPi的精准治疗

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大连医科大学学报 2024年第1期46卷 67-73页

作者：陈倩莹刘立峰金仙玉大连理工大学附属大连市中心医院妇产科辽宁大连116033

聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂(PARPi)的出现改变了卵巢癌治疗的格局,形成了手术联合含铂化疗以及维持治疗的新模式,有效改善了晚期卵巢癌的预后。本文系统性概括了PARPi在基于分子标志物检测的晚期卵巢癌患者中新辅助治疗,一线维持治疗... 详细信息

聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂(PARPi)的出现改变了卵巢癌治疗的格局,形成了手术联合含铂化疗以及维持治疗的新模式,有效改善了晚期卵巢癌的预后。本文系统性概括了PARPi在基于分子标志物检测的晚期卵巢癌患者中新辅助治疗,一线维持治疗,复发后二线治疗的最新临床试验研究结果,尤其是PARPi维持治疗后再次使用PARPi或化疗,以确定最有可能从PARPi治疗中受益的患者,并指导治疗决策。

关键词：卵巢癌 PARPi BRCA 同源重组修复缺陷