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吉列替尼皮肤毒性的机制及冰片的潜在保护作用

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浙江大学学报:医学版 2023年第5期52卷 544-557页

作者：周有容尹一鸣黄祥良胡誉怀何俏军浙江大学药学院浙江杭州310058 浙江大学智能创新药物研究院浙江杭州310018

目的:研究吉列替尼皮肤毒性的发生机制并寻找有效干预策略。方法:对C57BL/6J雄性小鼠连续28 d灌胃给予吉列替尼,通过皮肤形态观察、苏木精-伊红染色、TUNEL检测、免疫组织化学法检测小鼠皮肤组织角质形成细胞损伤情况。对人角质形成细胞... 详细信息

目的:研究吉列替尼皮肤毒性的发生机制并寻找有效干预策略。方法:对C57BL/6J雄性小鼠连续28 d灌胃给予吉列替尼,通过皮肤形态观察、苏木精-伊红染色、TUNEL检测、免疫组织化学法检测小鼠皮肤组织角质形成细胞损伤情况。对人角质形成细胞HaCaT给予吉列替尼,通过磺酰罗丹明B(SRB)染色法和显微镜观察法考察细胞死亡和形态学变化;蛋白质印迹法、流式细胞术结合碘化丙啶/AnnexinⅤ双染法、免疫荧光技术考察吉列替尼作用下HaCaT细胞凋亡情况;流式细胞术结合2’,7’-二氯荧光黄双乙酸盐(DCFH-DA)法考察细胞活性氧累积情况。采用SRB染色法筛选天然化合物库中能有效干预吉列替尼皮肤毒性的天然化合物。HaCaT细胞给予吉列替尼和/或冰片联合处理,考察冰片对吉列替尼皮肤毒性的体外干预效果。C57BL/6J雄性小鼠连续灌胃给予吉列替尼和/或冰片28 d,考察冰片对吉列替尼皮肤毒性的体内干预效果。结果:体内研究中,组织病理学检查结果提示吉列替尼皮肤毒性造模成功,且模型组雄性小鼠皮肤发生病理性改变,棘层和颗粒层角质形成细胞发生凋亡。体外研究中,与正常对照组比较,吉列替尼模型组发生凋亡、切割型多腺苷二磷酸核糖聚合酶(c-PARP)和磷酸化组蛋白H2AX(γ-H2AX)水平显著上调,活性氧累积明显增多。在天然化合物库中筛选发现冰片对HaCaT细胞死亡显示出极好的干预效果。在体外,相较于吉列替尼对照组,冰片+吉列替尼组凋亡明显减少,细胞中c-PARP、γ-H2AX及活性氧水平显著下降。在体内,冰片可缓解吉列替尼诱导的雄性小鼠皮肤病理性改变和皮肤细胞凋亡。结论:吉列替尼通过引起细胞内活性氧累积诱导角质形成细胞凋亡,导致皮肤毒性损伤。冰片可以通过减少活性氧累积和皮肤角质形成细胞凋亡,缓解吉列替尼的皮肤毒性作用。

关键词：冰片吉列替尼皮肤毒性细胞凋亡角质形成细胞小鼠

吉列替尼联合VAA方案治疗FLT3-ITD突变的难治性急性髓系白血病1例并文献复习

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临床血液学杂志 2021年第3期34卷 202-204页

作者：李可昕盘婉盈吴少杰黄宇贤南方医科大学珠江医院广州510280

急性髓系白血病(acute myeloid leukemia,AML)是一种造血组织的恶性克隆性疾病,其特征是骨髓中异常的原始细胞累积,而正常的血细胞生成障碍。其中伴有人FMS样酪氨酸激酶3突变(human FMS-like tyrosine kinase 3 mutant,FLT3mut+)的AML... 详细信息

急性髓系白血病(acute myeloid leukemia,AML)是一种造血组织的恶性克隆性疾病,其特征是骨髓中异常的原始细胞累积,而正常的血细胞生成障碍。其中伴有人FMS样酪氨酸激酶3突变(human FMS-like tyrosine kinase 3 mutant,FLT3mut+)的AML是业界公认的难治性白血病,常规化疗缓解率仅30%,耐药率及复发率极高,是现今AML治疗面临的大难题[1-2]。

关键词： FLT3-ITD突变 FLT3抑制剂难治性急性髓系白血病维克特拉吉列替尼

吉列替尼治疗FLT3突变急性髓系白血病研究进展

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临床血液学杂志 2020年第6期33卷 807-810页

作者：盘婉盈李可昕黄宇贤南方医科大学珠江医院血液科广州510282

吉列替尼(Gilteritinib,ASP2215)是一种新型、强效、高选择性、口服FLT3/AXL抑制剂[1]。相较于第一代FLT3抑制剂,具有较少的脱靶效应和较低的患者毒性。其每日1次单药疗法(≥80mg/d)在FLT3mut+复发性/难治性急性髓系白血病(acute myeloi... 详细信息

吉列替尼(Gilteritinib,ASP2215)是一种新型、强效、高选择性、口服FLT3/AXL抑制剂[1]。相较于第一代FLT3抑制剂,具有较少的脱靶效应和较低的患者毒性。其每日1次单药疗法(≥80mg/d)在FLT3mut+复发性/难治性急性髓系白血病(acute myeloid leukemia,AML)患者中具有良好的抗白血病效应,2018年11月被美国FDA批准用于治疗FLT3基因突变引发的复发性或难治性AML,也是第一个FDA批准的第二代FLT3抑制剂[2-4]。2019年也被NCCN指南列为治疗难治复发性AML的第三种FLT3靶向药物。本文主要就吉列替尼治疗FLT3mut+AML的研究进展展开综述。

关键词：吉列替尼 FLT3抑制剂急性髓系白血病

FLT3突变型急性髓性白血病的靶向治疗药物吉列替尼

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中国药业 2020年第3期29卷 74-77页

作者：朱文婷白秋江泰康仙林鼓楼医院

吉列替尼于2018年11月28日获美国食品药物管理局(FDA)批准用于治疗有FLT3突变的复发或难治性急性髓性白血病。FDA对该药物的Ⅲ期临床试验进行了中期分析,该文对吉列替尼针对的靶点及药物临床前、临床试验的结果进行了综述,以促进合理使... 详细信息

吉列替尼于2018年11月28日获美国食品药物管理局(FDA)批准用于治疗有FLT3突变的复发或难治性急性髓性白血病。FDA对该药物的Ⅲ期临床试验进行了中期分析,该文对吉列替尼针对的靶点及药物临床前、临床试验的结果进行了综述,以促进合理使用该药物。

关键词：吉列替尼急性髓性白血病 FLT3抑制剂作用机制临床试验