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司他夫定中枢神经毒性研究

中华传染病杂志 2012年第1期30卷 4-9页

作者：张玉林石英乔录新张宏海孙玉丁渭张彤吴昊陈德喜首都医科大学附属北京佑安医院感染科 100069

目的探讨核苷类抗HIV药物司他夫定（D4T）的中枢神经毒性。方法原代培养小鼠大脑皮层神经细胞，应用不同浓度D4T作用于细胞，采用乙酰甲氧基钙黄绿素-（AM）和碘化丙啶（PI）染色法检测神经细胞凋亡，免疫荧光法检测神经元细胞形态学变... 详细信息

目的探讨核苷类抗HIV药物司他夫定（D4T）的中枢神经毒性。方法原代培养小鼠大脑皮层神经细胞，应用不同浓度D4T作用于细胞，采用乙酰甲氧基钙黄绿素-（AM）和碘化丙啶（PI）染色法检测神经细胞凋亡，免疫荧光法检测神经元细胞形态学变化，实时定量PCR检测环氧合酶-2（Cox-2）拷贝数来评估细胞线粒体DNA含量，同时检测胸苷激酶2（TK2）mRNA表达的变化。采用卡方检验、t检验和Wilcoxon非参数检验进行统计分析。结果D4T0μmol／L组、D4T25μmol／L组和D4T50μmol／L组凋亡细胞所占比例分别为24．9％±8．2％、26．5％±10．6％和51．3％±12．4％，后者与前两者比较，差异有统计学意义（x2=7．25、6．93，均P〈0．01）。D4T0μmol／L组、D4T25μmol／L组和D4T50μmol／L组平均每个神经元神经突起的数量分别为11．2±3．6、8．6±2．8和4．3±2．4，D4T25μmol／L组与D4T0μmol／L组、D4T50μmol／L组与D4T25μmol／I。组之间差异有统计学意义（t=4．06、4．35，均P〈0．01）；D4T0μmol／L组、D4T25μmol／L组与D4T50μmol／L组神经突起长度分别为（319．9±100．2）、（298．3±83．9）和（258．4±82．2）μm，D4T25μmol／L组与D4T0μmol／L组、D4T50μmol／L组与D4T25μmol／L组之间差异有统计学意义（t=4．58、4．65，均P〈0．01）。PCR相对定量显示，D4T25μmol／L组和D4T50μmol／L组TK2mRNA拷贝数分别是D4T0μmol／L组的0．34和0．08倍，D4T25μmol／L组与D4T0μmol／L组、D4T50μmol／L组与D4T25μmol／L组之间差异有统计学意义（Z=-3．28、-4．25，均P（0．01）；D4T25μmol／L组和D4T50μmol／L组COx-2拷贝数分别是D4T0μmol／L组的1．01和1．12倍，D4T25μmol／L组与D4T0μmol／l。组、D4T50μmol／L组与D4T25μmol／L组之间差异均无统计学意义（Z=0．98、1．24，均P〉0．05）。结论短期接触D4T可诱导神经元凋亡，抑制其突起形成，并可抑制TK2表达，但对线粒体含量无影响。

关键词：司他夫定核苷类反转录酶抑制剂神经毒性线粒体获得性免疫缺陷综合征

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司他夫定含量及有关物质的HPLC测定

中国医药工业杂志 2003年第8期34卷 402-403页

作者：张敏如岑均达上海医药工业研究院上海200040

采用反相高效液相色谱法测定了司他夫定的含量及有关物质。采用 ODS柱 ,流动相为水 -甲醇 (34∶ 6 6 ) ,检测波长 2 6 6 nm。司他夫定与有关物质的分离度良好。线性范围为 8～ 6 0 0 μg/ m l(r=0 .9999)。但样品溶液不稳定 ,宜在 2 h... 详细信息

采用反相高效液相色谱法测定了司他夫定的含量及有关物质。采用 ODS柱 ,流动相为水 -甲醇 (34∶ 6 6 ) ,检测波长 2 6 6 nm。司他夫定与有关物质的分离度良好。线性范围为 8～ 6 0 0 μg/ m l(r=0 .9999)。但样品溶液不稳定 ,宜在 2 h内完成测定。

关键词：司他夫定有关物质高效液相色谱测定

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司他夫定的合成

厦门大学学报（自然科学版） 2002年第2期41卷 207-210页

作者：靳立人蒋洪平侯鹏翼厦门大学化学系福建厦门361005

报道了以四乙酰核糖和胸腺嘧啶为起始原料 ,经中间体 5 甲基尿苷的抗艾滋病药物司他夫定的合成工艺 .四乙酰核糖与三甲硅保护的胸腺嘧啶缩合、醇解得到中间体 5 甲基尿苷 (4 ) .5 甲基尿苷甲磺酰化、环化、溴代后得到 2’ 溴 3’ ... 详细信息

报道了以四乙酰核糖和胸腺嘧啶为起始原料 ,经中间体 5 甲基尿苷的抗艾滋病药物司他夫定的合成工艺 .四乙酰核糖与三甲硅保护的胸腺嘧啶缩合、醇解得到中间体 5 甲基尿苷 (4 ) .5 甲基尿苷甲磺酰化、环化、溴代后得到 2’ 溴 3’ 甲磺酸酯 (7) ,再经还原消除 ,去保护得到最终产物司他夫定 (9) .总收率 46 .4% .

关键词：司他夫定 5-甲基尿苷胸腺嘧啶四乙酰核糖抗艾滋病药物合成工艺核苷类化合物

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司他夫定的合成

中国医药工业杂志 2006年第8期37卷 510-512页

作者：刘世领易飞陈艳施小新华东理工大学化学与制药学院上海200237

β-胸苷和对甲苯磺酰氯在吡啶中反应制得的3^+,5~■-二(对甲苯磺酰基)胸苷,在LiOH作用下醚化后,在KOH-t-BuOH体系中进行β-消除反应制得司他夫定,总收率69%。

关键词：司他夫定 HIV逆转录酶抑制剂抗病毒药合成

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司他夫定的合成

中国医药工业杂志 2007年第6期38卷 403-404页

作者：姜迅知鞠玻浙江中药与天然药物研究院浙江杭州310052

以2'-溴-3',5'-二乙酰基胸苷为原料,经Zn/AcOH催化的消除反应、水解脱乙酰基制得抗病毒药司他夫定,总收率约60%。

关键词：司他夫定 HIV逆转录酶抑制剂合成

高效液相色谱法同时测定人血浆中拉米夫定、地丹诺辛和司他夫定浓度

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中国药学杂志 2010年第5期45卷 372-375页

作者：王璐李太生付强朱珠叶敏中国医学科学院-北京协和医学院北京协和医院感染内科北京100730 中国医学科学院-北京协和医学院北京协和医院药剂科北京100730

目的建立人血浆中拉米夫定(3TC)、地丹诺辛(ddI)和司他夫定(d4T)的HPLC测定方法。方法取血浆250μL,加入内标替加氟和醋酸胺缓冲液混匀,乙腈沉淀蛋白,取上清液常温下氮气吹干,残渣以流动相溶解进样。色谱柱采用Shim-packCLC-ODS(6mm×15... 详细信息

目的建立人血浆中拉米夫定(3TC)、地丹诺辛(ddI)和司他夫定(d4T)的HPLC测定方法。方法取血浆250μL,加入内标替加氟和醋酸胺缓冲液混匀,乙腈沉淀蛋白,取上清液常温下氮气吹干,残渣以流动相溶解进样。色谱柱采用Shim-packCLC-ODS(6mm×150mm,5μm)柱,流动相为:乙腈-磷酸盐缓冲液(6∶94)。0～9min紫外检测波长为260nm,9～11min紫外检测波长240nm,11～22min紫外检测波长为260nm。柱温为35℃。结果在本试验条件下,3TC在0.02～5mg·mL-1内线性良好(r=0.9996,n=6)。ddI在0.05～5mg·mL-1内线性良好(r=0.9997,n=6)。d4T在0.02～5mg·mL-1内线性良好(r=0.9996,n=6)。高、中、低3个浓度质控样品中,批内误差(RSD)为1.03%～2.70%,批间(RSD)为1.50%～6.77%。结论本方法操作简便,结果准确可靠,重现性好,为药动学和临床药物研究提供了方法学基础。

关键词：拉米夫定地丹诺辛司他夫定高效液相色谱法血浆药物浓度药动学

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司他夫定缓释微丸胶囊的研究

司他夫定缓释微丸胶囊的研究

作者：苏龙沈阳药科大学

学位级别：硕士

本文以抗艾滋病药物司他夫定(Stavudine，STVD)为模型药物，研究制备了司他夫定缓释微丸胶囊，并对其释药行为及释药机理进行了探讨。最后，对司他夫定缓释微丸胶囊的Beagle犬体内药物动力学进行了研究。本文对STVD缓释微丸胶囊的... 详细信息

本文以抗艾滋病药物司他夫定(Stavudine，STVD)为模型药物，研究制备了司他夫定缓释微丸胶囊，并对其释药行为及释药机理进行了探讨。最后，对司他夫定缓释微丸胶囊的Beagle犬体内药物动力学进行了研究。本文对STVD缓释微丸胶囊的处方工艺作了初步探讨。采用溶液上药的方法，选用泊洛沙姆和羟丙甲纤维素作为粘合剂制备得到含药丸芯，选用Kollicoat SR 30D、丙二醇(PG)为包衣材料，水为包衣溶剂，制备得到STVD缓释微丸胶囊。从丸芯处方、衣膜处方、制备工艺和体外释放条件等几个方面详细考察了各种因素对STVD释放行为的影响。在单因素考察及因素筛选实验的基础上，以丸芯大小、包衣膜的增重、致孔剂的用量为实验因素，采用二因素三水平的正交实验设计优化处方，优化后的处方与市售缓释片进行相似性比较实验，结果表明：自制STVD缓释微丸胶囊与市售缓释片具有相似的体外释放行为。同时，对STVD缓释微丸胶囊的释药机制进行了考察，结果表明：STVD缓释微丸为膜控型系统，表观释药行为不符合零级动力学，而由一级释放模型和Higuchi动力学方程拟合得到较好的结果。以市售普通胶囊为对照，对STVD缓释微丸胶囊进行了Beagle犬体内药物动力学研究。采用双周期自身交叉实验设计，以高效液相色谱法对6只健康Beagle犬体内血药浓度进行了测定。单剂量给药的实验结果为：STVD缓释微丸胶囊与市售普通胶囊的血药浓度曲线下面积AUC分别为16210.059±1564.452和15927.317±1954.915(ng·h·mL)，最大血药浓度C分别为1655.76和5469.88(ng·mL)、达峰时间T分别为7和1.25(h)，相对生物利用度为101.78％，双单侧检验结果表明：STVD缓释微丸胶囊和普通胶囊生物等效。体内外相关性结果表明：STVD缓释微丸胶囊的体内外相关性良好(r=0.9429)。

关键词：抗艾滋病药物司他夫定缓释微丸胶囊正交实验设计药物动力学

司他夫定缓释微丸胶囊的制备与体外释放度考察

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中国新药杂志 2007年第16期16卷 1279-1282页

作者：苏龙刘志东吴保祥聂淑芳潘卫三沈阳药科大学药学院沈阳110016 永信药品工业(昆山)有限公司昆山215331

目的:研制司他夫定缓释微丸胶囊。方法:采用溶液法以流化床包衣制备载药微丸,以Kollicoat SR30D为包衣液包覆缓释衣层,制成膜控缓释微丸,考察聚合物增重、后处理方法及致孔剂等因素对缓释微丸释放度的影响。结果:致孔剂可改善缓释微丸... 详细信息

目的:研制司他夫定缓释微丸胶囊。方法:采用溶液法以流化床包衣制备载药微丸,以Kollicoat SR30D为包衣液包覆缓释衣层,制成膜控缓释微丸,考察聚合物增重、后处理方法及致孔剂等因素对缓释微丸释放度的影响。结果:致孔剂可改善缓释微丸的时滞现象,药物释放速度随膜厚及后处理时间的增加而变慢。结论:司他夫定缓释微丸胶囊具有较好的释药性能,是一种较理想的口服缓释制剂。

关键词：缓释微丸流化床包衣司他夫定体外释放度

司他夫定两种制剂质量控制方法及在犬体内的药物动力学研究

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司他夫定两种制剂质量控制方法及在犬体内的药物动力学研究

作者：王虹沈阳药科大学

学位级别：硕士

司他夫定是胸苷核苷类似物，通过细胞激酶磷酸化，形成司他夫定三磷酸盐而发挥强大的抗病毒活性。本文对司他夫定散和司他夫定缓释片做了全面的质量研究工作，建立了含量、有关物质、释放度等的测定方法;并应用所建立的方法进行稳定性... 详细信息

司他夫定是胸苷核苷类似物，通过细胞激酶磷酸化，形成司他夫定三磷酸盐而发挥强大的抗病毒活性。本文对司他夫定散和司他夫定缓释片做了全面的质量研究工作，建立了含量、有关物质、释放度等的测定方法;并应用所建立的方法进行稳定性研究，为司他夫定的制剂产品的质量控制提供科学依据;建立了测定犬血浆中司他夫定浓度的方法，并应用于犬灌胃司他夫定散后的药动学研究。 1．司他夫定两种制剂含量、有关物质测定方法研究建立了高效液相色谱法进行了司他夫定散和司他夫定缓释片含量和有关物质检查的研究。色谱柱为Diamonsil C柱;流动相为25mmol·L乙酸铵水溶液-甲醇(80：20，v／v)，流速为1.0mL·min，检测波长为266nm，柱温为室温。方法平均回收率分别为99.7％和99.6％(n=9)，RSD分别为0.53％和0.47％;含量测定的精密度分别为99.9％和100.1％(n=6)，RSD分别为1.03％和0.88％;司他夫定浓度在5.0～50.0μg·mL的范围内线性关系良好(γ=0.999 9)。对HPLC方法的耐用性进行了考察，在流动相配比、流速发生微小变化以及换用不同厂家色谱柱时，对含量测定结果无影响。专属性试验表明，在所采用的色谱条件下，司他夫定与其有关物质、降解产物及空白辅料能够得到良好的分离。司他夫定的检测限为0.02μg·m。 2．司他夫定缓释片释放度测定方法研究采用紫外分光光度法对司他夫定缓释片的释放度进行测定，在司他夫定最大吸收波长266nm处，空白辅料对释放度测定无干扰。根据《中华人民共和国药典(2005年版)》的要求，采用释放度测定第一法，分别考察其在水、0.1mol·L盐酸溶液和pH6.8的磷酸盐缓冲液中的释放情况。在三种释放介质中的平均回收率分别为99.4％(n=12)、99.7％(n=6)和99.9％(n=6)，RSD分别为0.32％、0.45％和0.47％;司他夫定浓度在1.0～12.0μg·mL的范围内线性关系良好(γ=0.999 9);从释放曲线测定结果可知，本品在三种释放介质中均表现出良好的缓释性能，均一性和重复性符合新药研究要求。 3．司他夫定散及缓释片的稳定性研究参照新药稳定性研究的指导原则，应用所建立的两种制剂的质量控制方法进行研究，进行了影响因素试验、加速试验及长期稳定性试验。影响因素试验结果表明高温和高湿条件对司他夫定两种剂型的稳定性均有影响，而光照条件对稳定性结果基本无影响;加速试验和长期试验结果表明司他夫定两种制剂在规定的包装和贮存条件下基本稳定。 4．犬血浆中司他夫定的药物动力学研究建立了高效液相色谱-紫外检测法测定犬血浆中的司他夫定含量。用乙酸乙酯提取司他夫定和内标脱水胸苷，以水-甲醇(20：80，v／v)为流动相，色谱柱为DiamonsilC柱，流速为1.0mL·min，检测波长为266nm，柱温为室温。司他夫定和内标的保留时间分别为9.1和12.3min，最低定量限为0.02μg·mL，线性范围为0.02～5.0μg·mL。日间和日内精密度RSD值分别为3.7％～12.5％和3.4％～7.6％。该方法应用于犬灌胃司他夫定散后药动学的研究，测得主要药动学参数C为2.65±0.31μg·mL，T为0.58±0.13h，T为1.55±0.16h，AUC为6.19±0.35μg·h·mL。

关键词：司他夫定含量测定有关物质释放度稳定性药物动力学