检索结果-南通市图书馆

作者：史新宇新疆大学

学位级别：硕士

随着计算机技术的高速发展和广泛应用及大数据产业规模呈现几何增长,化合物定量构效活性/属性关系(quantitative structure-activity/property relationship,QSAR/QSPR)也得到了迅速发展,并上升到一个更高的水平。从最初在生物领域的应... 详细信息

随着计算机技术的高速发展和广泛应用及大数据产业规模呈现几何增长,化合物定量构效活性/属性关系(quantitative structure-activity/property relationship,QSAR/QSPR)也得到了迅速发展,并上升到一个更高的水平。从最初在生物领域的应用,逐渐扩展到药物科学、环境科学、药物化学、药物设计、医学等众多领域。其目的在于通过使用各种计算学、统计学方法研究化合物的结构参数与其各种理化性质及生物活性之间的关系,从而在分子层面上了解化合物的微观结构。因其涉及的领域较为广泛,它所研究的对象包括化合物的生物活性、药物毒性、及药物在人体内的吸收速率等。特别是在环境化学领域,由于大量的有机化合物进入环境中,对自然生态系统和人类都有很大的危害性。然而,以往对QSAR的建模通常采用的都是浅层机器学习方法,例如启发式方法、多元线性回归、径向基函数神经网络、反向传播神经网络、支持向量机等模型,它们的共性是作用于样本数量少并且问题规模不是特别复杂的场景下。这便限制了其进一步处理复杂问题和海量数据时的泛化能力。近年来深度学习作为机器学习的一个分支,已经广泛的应用于多个领域,并且取得了一系列令人满意的成果。特别是在大数据时代下,更需要利用深度学习技术处理很多浅层机器学习模型无法解决的问题。本文以口服生物利用度,CYP450 1A2酶的抑制性和logKoc为研究对象,以深度学习算法为基础,建立了基于深度学习的QSAR分类和logKoc预测模型,主要内容由三个部分组成。第一部分以口服生物利用度为研究对象,通过分子计算软件生成2D和3D分子特征作为栈式自编码模型的输入,让其自动学习分子的特征,利用softmax实现口服生物利用度分类。并与一些浅层模型(支持向量机和人工神经网络)做对比,来验证基于栈式自编码模型对口服生物利用度分类的有效性。第二部分为基于深度信念网络的CYP450 1A2抑制性分类模型,试验选取13000个化合物作为数据集,采用PubChem和MACCS分子指纹进行分子结构表征,利用DBN的半监督学习方式从预处理后的特征中学习更本质的特征表达,避免人工提取特征的过程,实现CYP450 1A2的抑制性分类。第三部分为基于无向图递归神经网络(UGRNN)的深度学习方法。首先将化合物分子结构表示成无向图的形式,然后利用递归神经网络对分子图结构进行特征抽取,实现对logKoc的预测。此外该模型结合用皮尔逊相关系数法找出脂水分配系数(logP)作为另一输入(简称UGRNN+logP),进一步提升了预测精度。

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基于肉毒碱转运蛋白纳米粒的构建与表征

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作者：幸禹声中国医科大学

学位级别：硕士

目的:药物自身不良的药动学性质导致许多药物不能口服给药。纳米技术可在一定程度上改善药物的溶解性及提高药物的稳定性;此外,靶向药物递送系统可进一步使药物在靶部位富集,两者结合可进一步提高药物的口服生物利用度,进而实现药物的... 详细信息

目的:药物自身不良的药动学性质导致许多药物不能口服给药。纳米技术可在一定程度上改善药物的溶解性及提高药物的稳定性;此外,靶向药物递送系统可进一步使药物在靶部位富集,两者结合可进一步提高药物的口服生物利用度,进而实现药物的口服给药。本课题以肉毒碱和棕榈酸为原料,合成了一种能够插入到聚乳酸-羟基乙酸共聚物(Poly-actic-co-glycolic acid,PLGA)纳米粒内部的棕榈酰肉毒碱(Palmitoyl carnitine,PC),以期被肠道肉毒碱转运蛋白(Organic cation transporter 2,OCTN2)特异性的识别并转运,同时PLGA纳米技术的引入改善了药物的溶解性且实现了药物的缓慢释放,进一步提高了药物的口服生物利用度。研究方法:以肉毒碱和棕榈酸为原料,合成PC,并通过核磁共振技术(H-NMR)和质谱(Mass Spectrometry,MS)对其进行验证。以羟丙基-β-环糊精(Hyd roxypropyl-β-cyclodextrin,HP-β-CD)为包合材料,利用潜溶剂冻干法制备姜黄素环糊精包合物(CUR-CD),通过紫外分光光度法测定包合物的载药量和包封率,并通过差示扫描量热法(Differential Scanning Caborimetry,DSC)及X射线衍射法等对包合物进行评价。以PLGA为载体材料,对姜黄素裸药或其环糊精包合物进行包载制备纳米粒,再引入PC制备不同比例PC修饰的PLGA纳米粒。通过紫外分光光度法评价PLGA纳米粒的载药量和包封率,通过透射电镜(Transmission electron microscopy,TEM)和动态光散射仪测定PLGA纳米粒的物理化学特征。利用X射线光电子能谱技术(X-ray photoelectron spectroscopy,XPS),验证PC是否成功地装载于PLGA纳米粒的表面;采用透析法评价制备的PLGA纳米粒是否具有缓释效果。结果:课题成功合成了PC,并利用H-NMR和MS对合成的OCTN2底物进行了化学结构确证。以姜黄素为模型药物,羟丙基-β-环糊精为包载材料制备包合物,其平均包封率为78.65%±1.1%,平均载药量为5.80%±0.08%。以PC为修饰物,制备了不同修饰比例的姜黄素-聚乳酸-羟基乙酸共聚物纳米粒(PC-CUR-PLGA NPs)和姜黄素-羟丙基-β-环糊精-聚乳酸-羟基乙酸共聚物纳米粒(PC-CUR-CD-PLGA NPs)。动态光散射仪和透射电镜测定结果显示,两种制剂的粒径为110～140 nm,zeta电位为-2.62～0.0997。PC-CUR-PLGA NPs最大载药量为11.70%±0.02%,包封率为88.76%±3.2%;PC-CUR-CD-PLGA NPs最大载药量仅为0.35%±0.03%。PC-CUR-CD-PLGA NPs类制剂的载药量较低,但PC-CUR-PLGA NPs类制剂的载药量和包封率较好,因此选择后者进行后续实验。体外释放结果显示,姜黄素裸药在72 h释放达到100%,而此时PLGA纳米制剂释放仅为60%,在168 h时,PLGA纳米制剂仅释放出70%。结论:1、成功制备出OCTN2底物PC。2、成功制备及表征了姜黄素环糊精包合物,证明包合作用提高了姜黄素溶解度。3、成功地将PC插入到PLGA纳米粒表面,并证明PLGA纳米粒能够延长姜黄素的释放时间。

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胆酸—喜树碱偶联物A2的抗肿瘤活性及药代动力学研究

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作者：朱翘楚东北林业大学

学位级别：硕士

喜树碱类抗肿瘤药广泛用于癌症化疗,作用靶点为靶向DNA复制过程中的Topoisomerase I (Topo I)。但是,由于喜树碱(CPT)的分子结构,导致了喜树碱化学结构不稳定,水溶性差,血浆蛋白结合率低,口服生物利用度低,不可预测的毒性,这些因素都限... 详细信息

喜树碱类抗肿瘤药广泛用于癌症化疗,作用靶点为靶向DNA复制过程中的Topoisomerase I (Topo I)。但是,由于喜树碱(CPT)的分子结构,导致了喜树碱化学结构不稳定,水溶性差,血浆蛋白结合率低,口服生物利用度低,不可预测的毒性,这些因素都限制了喜树碱化合物及其衍生物的使用。胆酸是药物的一种载体,通过肝肠循环可以携带药物在体内运输。通过化学手段将药物与胆酸相连,使药物和胆酸不断的经历肝肠循环,并使药物在肠中和肝中不断富集,降低其他器官中药物的浓度,对治疗肝肠疾病有着重要的作用。同时,胆酸是内源性物质,与传统的外源性载体相比,具有良好的生物兼容性。因此,以胆酸为载体,可以实现药物的肝肠靶向性,减少毒副作用,提高药物的药效和生物利用度。本论文针对课题组前期合成的胆酸-喜树碱偶合物A2：10-(3’a,12’α-羟基-5’p-胆烷酸-24’-羧基)-(20s)-喜树碱,开展其生物活性及靶向性评价工作,包括在体内和体外的毒性,活性,以及体内的生物利用度,药代动力学和组织分布进行深入的研究。研究结果如下：通过酯化反应,将脱氧胆酸与羟基喜树碱上的10位羟基连接,合成化合物A2,利用红外光谱,核磁氢谱及质谱鉴定的A2的化学结构,利用液相紫外检测药物A2的纯度达到99%以上。利用MTT法考察A2体外抗肿瘤活性。A2对人结肠癌细胞HCT-116有明显的增殖抑制作用,其ICso与CPT相当。同时,在0.0032μM到0.08μM范围内,A2对人正常肝细胞HL-7702没有明显的细胞毒作用,而CPT的对人正常细胞的毒性作用很大。与CPT相比,A2有同样的抑制肿瘤细胞增殖的效果和更低的毒性。在SMMC-7721细胞吸收实验转运A2进入细胞的中,证明A2通过主动运输和被动扩撒两种方式进入细胞,有机阴离子转运肽OATP作为A2转运蛋白之一参与A2的跨膜主动运输,说明胆酸作为药物载体在挟带药物进入细胞的过程中发挥着重要的作用。利用体内最大耐受量急性毒性试验考察A2毒性,实验结果显示A2在小鼠体内的毒性远低于CPT的毒性;在体内抑瘤活性实验结果中,CPT的抑瘤率分别为74.7%,74.1%,73.8%, A2的抑瘤率为82.9%,58.4%,58.2%。A2高剂量组的抑瘤率高于CPT高剂量组,尽管给药剂量不同,由于A2的低毒性可以通过提高给药浓度,来达到较好的抑瘤效果。建立了快速简单的高效液相色谱-质谱(liquid chromatography tandem mass spectrometry, LC-MS/MS)方法测定A2在生物样品中的含量。该分析方法的特异性,线性,精密度和准确度,基质效应和萃取回收率以及稳定性均满足体内药物代谢动力学及生物样品分析的要求。药物代谢动力学表明,单次口服给药50mg/kg后,A2与CPT相比,在体内的吸收过程较慢,并且A2的口服生物利用度为CPT的2倍。组织分布研究表明,A2在肠中富集最多,其次分别为脾>肺>肝>心>肾>血。A2的吸收代谢部位主要在肠和肝中进行,A2在血液丰富的器官中分布较少,该药12h后,心脏中未检测到A2的存在。本论文通过体内外活性及毒性实验,得出A2作为口服药物具有低毒的性质,并且口服生物利用度得到了改善,适合于治疗肠道癌症。以上结果为A2进一步研究及临床评价奠定基础。

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水飞蓟宾与姜黄素共载口服纳米粒的构建及体内外性质评价

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作者：沈君怡上海中医药大学

学位级别：硕士

目的:口服纳米给药系统在提高难溶性中药活性成分生物利用度方面发挥重要作用。口服纳米给药系统具有较好的患者顺应性,然而其面临肠道粘液层和上皮吸收等多重生理屏障。乳腺癌对女性健康造成严重的威胁,其中乳腺癌转移是乳腺癌致死的... 详细信息

目的:口服纳米给药系统在提高难溶性中药活性成分生物利用度方面发挥重要作用。口服纳米给药系统具有较好的患者顺应性,然而其面临肠道粘液层和上皮吸收等多重生理屏障。乳腺癌对女性健康造成严重的威胁,其中乳腺癌转移是乳腺癌致死的首要原因。水飞蓟宾(Silibinin,SLB)和姜黄素(Curcumin,CUR)具有抑制乳腺癌细胞侵袭和迁移的药理作用,但其溶解性较差,口服生物利用度较低,影响其临床应用。本课题以生物表面活性剂槐糖脂(Sophorolipid,SLs)为仿生材料,结合聚合物和磷脂材料,设计口服纳米递药系统,存在克服肠道粘液层屏障,促进细胞摄取,从而提高SLB和CUR的口服生物利用度,增强抑制乳腺癌转移的效果。方法:首先制备SLB和CUR共载纳米粒(SC-SLPNs),并进行单因素考察,确定较佳处方组成。通过荧光共振能量转移分析、透射电镜观察、X射线衍射分析和差式扫描量热分析,分别对纳米粒形成、形态以及在载体中的存在形式进行表征。考察SLPNs在模拟胃液和模拟肠液中的稳定性,利用透析袋法考察体外释药行为。采用多粒子追踪分析技术评价SLPNs在猪粘液中的扩散能力。通过激光共聚焦显微镜观察SLPNs在小鼠肠道粘液层中的分布情况。以体外Caco-2/HT29-MTX-E12共培养细胞模型考察SLPNs的细胞摄取。通过大鼠口服灌胃给药研究体内药代动力学。通过派伊尔结切片定性分析考察纳米粒的吸收情况。以高转移乳腺癌细胞4T1细胞为模型,考察SC-SLPNs对4T1细胞增殖的抑制作用。以4T1和小鼠肺成纤维细胞WML2为细胞模型,考察SC-SLPNs抑制乳腺癌细胞迁移的作用。结果:制备的SLPNs的平均粒径为111.67±3.68 nm,Zeta电位为-12.33±0.42 m V,SLB包封率为96.72±3.58%,载药量为7.16±0.22%;CUR包封率为96.33±5.71%,载药量为3.30±0.36%。SLPNs形态近球形,大小分布较均匀;XRD和DCS结果揭示SLPNs中SLB和CUR以无定形或分子状态存在;SLPNs在模拟胃液和模拟肠液中,24 h内的稳定性较好;对于SC-LPNs体外释放,SLB和CUR 8 h累积释放分别为93.09%和42.15%。多粒子追踪分析结果表明SLs促进纳米粒在粘液层中的穿越。细胞摄取结果表明SLs可促进Caco-2/HT29-MTX-E12对纳米粒的摄取,且细胞表面粘液层对SLPNs摄取阻碍作用较小;入胞动力学结果与细胞摄取一致。细胞水平药效结果表明SLs增强纳米粒对于4T1细胞的毒性作用和抑制4T1细胞迁移作用。结论:与磷脂脂质聚合物纳米粒相比,槐糖脂和磷脂复合脂质聚合物纳米粒可促进粘液层穿越及细胞摄取,增强对4T1细胞的毒性作用和抑制4T1细胞迁移作用,有望提高难溶性中药活性成分口服生物利用度,增强药效。

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新型相转化法制备小檗碱纳米晶体及其药代动力学研究

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作者：周剑雄天津大学

学位级别：硕士

药物纳米晶体能够有效提高难溶性药物的溶解度、溶出度以及渗透性,进而提高口服生物利用度。本文开发了一种新型相转化法制备药物纳米晶体的方法,以难溶性药物小檗碱为模型药物,探究该法的可行性。将热小檗碱溶液快速滴加到冷相中,温度... 详细信息

药物纳米晶体能够有效提高难溶性药物的溶解度、溶出度以及渗透性,进而提高口服生物利用度。本文开发了一种新型相转化法制备药物纳米晶体的方法,以难溶性药物小檗碱为模型药物,探究该法的可行性。将热小檗碱溶液快速滴加到冷相中,温度的急剧变化产生瞬时过饱和,诱发小檗碱结晶,通过控制结晶使小檗碱达到纳米级。本法相较传统反溶剂法,避免了有机试剂的使用。通过单因素分析和响应面分析优化工艺条件和配方组成,通过扫描电子显微镜(SEM)、X射线衍射(XRD)、傅里叶红外光谱、激光粒度仪等分析方法,表征小檗碱纳米晶体的理化性质,通过大鼠体内药代动力学实验,表征小檗碱纳米化对其口服生物利用度的影响。通过单因素和响应面分析得到的最佳条件为:稳定剂为0.02%w/w Cremophor EL和0.171%w/v HPMC,药物浓度为100 mg/m L,冷热相体积比为1:20,超声功率为30%,超声时间为10 min,结晶时间为5 min。在最佳条件下制得小檗碱纳米混悬液平均粒径为334.8±12.6 nm(PDI=0.224)。通过冷冻干燥对混悬液干燥处理,并选用5%甘露醇作为冻干保护剂,冻干粉复溶后平均粒径为393.6±17.9 nm(PDI=0.241),小檗碱纳米冻干粉在长期储存后性质稳定。SEM下小檗碱呈球状且粒径在300-500 nm之间,与激光粒度仪测定的粒径分布一致。傅里叶红外光谱表明,在制备过程中小檗碱化学结构稳定。XRD结果显示,在结晶过程中小檗碱和赋形剂从结晶态变为无定形,结晶度降低。小檗碱纳米晶体在三种不同溶出介质的溶出速度和溶出度均明显高于小檗碱与辅料物理混合物和小檗碱原料药。通过摇瓶法测定了小檗碱在三种不同溶解介质的平衡溶解度,与原料药相比,小檗碱纳米晶体在p H1.2模拟胃液中的溶解度提高了21%,在p H4.5醋酸盐缓冲液中提高了44%,在p H6.8模拟肠液中提高了42%。与物理混合物相比,分别提高了14%、32%、37%。大鼠体内药代动力学实验中,小檗碱粗混悬液在给药4 h左右达到药峰浓度,C为90.17 ng/m L,小檗碱纳米混悬液在给药8 h左右达药峰浓度,为200.33ng/m L。小檗碱粗混悬液混悬液的AUC为865.64 ng·h/m L,小檗碱纳米混悬液的AUC为2577.89 ng·h/m L,相对于粗混悬液的相对生物利用度为298%。综上表明,本论文开发的新型相转化法成功制备出小檗碱纳米晶体,小檗碱的纳米化有利于提高其溶出度与溶解度,进而提高其口服生物利用度。

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异丁立酮口服阳离子前体脂质体的制备及其药代动力学研究

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作者：范春宇吉林大学

学位级别：硕士

精神分裂症(Schizophrenia)严重影响患者生活,严重者还具备一定的社会危害性。临床使用的治疗药物从初代的典型抗精神病药已发展到二代抗精神病药,即非典型抗精神病药,该种药类不易产生如锥体外系反应(Extrapyramidal side effects,EPS... 详细信息

精神分裂症(Schizophrenia)严重影响患者生活,严重者还具备一定的社会危害性。临床使用的治疗药物从初代的典型抗精神病药已发展到二代抗精神病药,即非典型抗精神病药,该种药类不易产生如锥体外系反应(Extrapyramidal side effects,EPS)等副作用,是目前最主要的临床用药。帕潘立酮(Paliperidone)是非典型抗精神病药的一线药物,对精神分裂症阴性和阳性症状都具有良好的治疗效果,且不易产生锥体外系反应。帕潘立酮由于在使用上有较大的个体差异性,生物利用度较低,因此本实验室结合前药的优势,合成了多种帕潘立酮酯类衍生物,并最终筛选出异丁立酮(Isoperidone)进行进一步的制剂研究。脂质体(Liposomes)可包载脂溶性和水溶性药物,是一种理想的药物载体。但普通脂质体在贮存、运输过程中易发生聚集、沉降等现象,因此将其制备成前体脂质体(Proliposome)可改善上述的缺点。本研究将大豆磷脂(SPC)、胆固醇与亚麻酰氯修饰的聚乙烯亚胺聚合物(PEI-LA)作为膜材,包载异丁立酮后加入载体甘露醇进行冷冻干燥,制备表面带正电荷的口服阳离子前体脂质体(Isoperidone proliposomes,P-Iso)制剂,在改善了异丁立酮的溶解性的同时,通过增强其与小肠上皮细胞的吸附作用,提高异丁立酮的口服生物利用度。本研究包括以下内容:1、P-Iso体外分析方法的建立。本研究采用高效液相色谱(HPLC)对异丁立酮进行定量分析,并进行一系列方法学验证。方法学验证表明,此方法RSD值小于1.50%,专属性良好,符合相关要求,因此该HPLC测定方法可用于P-Iso中药物含量的测定和质量控制。本研究还建立了超滤离心法测定P-Iso复溶后的异丁立酮脂质体的包封率的方法,回收率考察结果表明,该方法回收率在99.52%06.80%,RSD值均小于3.00%,能够有效分离冻干品复溶所得混悬液中游离的药物。2、P-Iso的制备和处方优化。本研究脂质体制备方法采用乙醇注入法,加入载体后冷冻干燥制备P-Iso。以包封率为制备考察指标,通过单因素实验,选出影响最显著的三个因素:脂药比(SPC:drug)、磷脂与胆固醇比例(SPC:chol)和磷脂与PEI-LA比例(SPC:PEI-LA)进行响应面优化实验,最终优化结果为SPC:drug=9.65,SPC:chol=5.04,SPC:PEI-LA=21.49,验证试验表明,制备的P-Iso包封率为53.78%,预测值为53.99%,模型预测结果准确、可靠。激光粒度分析仪测得的粒径为241.4±6.4 nm,PDI值为0.268±0.025,zeta电位为12.7±2.1mV,包封率为50.45%±0.42%。3、P-Iso的质量评价。本研究对最优处方制备的P-Iso的粒径、电位等进行了评价。P-Iso为无色无味,疏松度较好的白色粉末。FE-SEM进行形态观察,结果显示,复溶后的脂质体为球形,粒径约为200 nm。体外释放实验表明,P-Iso在人工胃液(pH 6.8)和人工肠液(pH 6.8)中均具有一定的缓释作用。差示扫描量热(DSC)分析结果表明在P-Iso中的药物与膜材(SPC等)和甘露醇不是简单的物理混合,异丁立酮与其他辅料之间产生了其他的相互作用。4、P-Iso生物样品分析方法的建立及药代动力学研究。本研究建立了一种准确、灵敏的测定比格犬血浆中帕潘立酮含量的UPLC-MS/MS方法,方法学验证结果表明该方法专属性良好,日内和日间准确度为3.40%.57%,待测物提取回收率为84.13%9.15%,可用于比格犬在口服P-Iso后的体内药代动力学研究。对比格犬口服异丁立酮原料药和P-Iso复溶液后的药代动力学特征进行研究,与直接口服原料药相比,P-Iso的C、T、AUC和MRT均有增大,相对生物利用度为2.46,表明制备的脂质体具有延长其与胃肠道作用时间,提高异丁立酮的口服生物利用度的作用。综上所述,本研究制备的P-Iso复溶后脂质体表面呈正电性,冻干品疏松度较好,冻干前后异丁立酮脂质体的包封率和粒径及电位变化较小。动物实验结果表明,其口服生物利用度相较原料药得到明显提高。

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纳米粒子负载阿苯达唑对不同生活周期旋毛虫作用研究

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作者：乔卫栋吉林大学

学位级别：硕士

旋毛虫病(Trichinosis)由旋毛线虫属的旋毛虫(Trichinella spiralis,***)引起,是一种呈世界性分布的食源性人畜共患寄生虫病,人类常因生食或半生食含旋毛虫肌肉幼虫包囊的猪肉而感染。旋毛虫严重威胁人类健康和公共安全,因此被列入我国... 详细信息

旋毛虫病(Trichinosis)由旋毛线虫属的旋毛虫(Trichinella spiralis,***)引起,是一种呈世界性分布的食源性人畜共患寄生虫病,人类常因生食或半生食含旋毛虫肌肉幼虫包囊的猪肉而感染。旋毛虫严重威胁人类健康和公共安全,因此被列入我国肉类的必检项目之一。旋毛虫生活史包括新生幼虫(Newborn larvae,NBL)、成虫(Adult worm,Ad)和肌幼虫(Muscle larvae,ML)三个阶段,可以在同一个宿主体内完成。因此,有效治疗旋毛虫病,候选药物必须能满足在旋毛虫各个生活史阶段都达到有效驱虫。阿苯达唑(Albendazole,ABZ)属于苯并咪唑类广谱驱线虫药物,对多种肠道寄生虫有效,也是抗旋毛虫感染的首选药物,在临床上得到广泛应用。但临床应用中,由于ABZ在水中溶解度差,人体内吸收率仅为5%,生物利用度低,对包囊期感染性ML的杀伤效果不理想,限制了该药的广泛使用。基于此,改善ABZ的水溶性,提高其在生物体内的吸收率,是提高旋毛虫包囊期驱虫效果的关键。本研究成功制备牛血清白蛋白-阿苯达唑纳米粒子(Albendazole-serum albumin nano particles,ABZ-BSA Nps),以期改善ABZ的水溶性,提高其在生物体内的吸收率。具体研究内容和结果如下:***-BSA Nps的制备。以ABZ和BSA溶液为原料,基于去溶剂法制备ABZ-BSA Nps。利用扫描电镜(Scanning electron microscope,SEM)和透射电镜(Transmission electron microscope,TEM)对ABZ-BSA Nps进行结构表征,结果显示ABZ-BSA Nps表面光滑,呈大小均匀的球状粒子;动态光散射法(Dynamic light scattering,DLS)检测结果显示其粒径平均尺寸为217.5±11 nm,具备纳米尺寸,达到实验用药要求;利用傅里叶红外光谱仪(Fourier infrared spectrometer,FT-IR)对ABZ和ABZ-BSA Nps进行扫描分析,结果显示ABZ-BSA Nps存在ABZ的特征峰,证明BSA Nps成功负载ABZ。***-BSA Nps的药代动力学和生物安全性评价。利用高效液相色谱仪(high performance liquid chromatograph,HPLC)检测由ABZ和ABZ-BSA Nps处理后的小鼠在24h内经代谢产生的阿苯达唑亚砜(Albendazole sulfoxide,ABZSO)血药浓度,结果表明ABZ-BSA Nps的生物利用度显著高于ABZ;选取人正常肝细胞(L02 cells)、人肾皮质近曲小管上皮细胞(HK2 cells)和小鼠肝癌细胞(H22 cells)三株细胞系,采用CCK-8检测该药物的细胞毒性,结果表明纳米粒子对正常细胞的增殖无抑制作用;溶血实验证明ABZ-BSA Nps的溶血率低于2%,生物相容性良好,可用于体内功能检测;将ABZ-BSA Nps以口服的方式递送到小鼠体内,对小鼠的心、肝、脾、肺、肾组织进行苏木精-伊红染色法(Hematoxylin-eosin staining,HE)检查,结果证实ABZ-BSA Nps对内脏器官没有造成组织结构病理性的变化,与体外细胞生物相容性实验结果一致。***-BSA Nps的杀虫效果评价。将小鼠分为肠期、移行期和包囊期组,各组6只,每只小鼠感染200条ML,分别于感染后第1、第9、第28天给药,连续5天,12天后将小鼠处死并进行人工消化,计算减虫率,结果表明ABZ在肠期、移行期和包囊期的驱虫率为80%、45%和20%,而ABZ-BSA Nps在肠期、移行期和包囊期的驱虫率为85%、88%和70%;保留小鼠膈肌并通过吖啶橙(Acridine Orange,AO)染色,使用共聚焦显微镜观察膈肌内旋毛虫状态,结果显示ABZ-BSA Nps包囊期给药组小鼠膈肌ML呈现去螺旋化状态,甚至逸出包囊;经检测,ABZ-BSA Nps包囊期处理组小鼠体内细胞因子表达同样被改变,IFN-γ和IL-2上调,IL-10表达下调,充分证实ABZ-BSA Nps包囊期杀虫效果显著。以上结果表明,ABZ-BSA Nps不仅改善了ABZ的溶解性和生物利用度;而且对小鼠的器官组织无明显毒性作用,生物相容性良好;同时增强了旋毛虫各个感染时期的杀虫效果,尤其对移行和包囊期杀伤效果显著。本研究为ABZ可溶性新剂型的生产应用奠定了基础。

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Caco-2细胞中空纤维反应器的构建及其对口服药物吸收的预测

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作者：邓旭东浙江大学

学位级别：硕士

随着制药工业的飞速发展,制药公司不断开发出大量新的化合物作为候选药物。具有合适的小肠吸收比率与口服生物利用度,是候选药物开发为口服药物的先决条件。制药公司往往使用模拟小肠吸收功能与肝脏代谢功能的体外模型对药物的上述性质... 详细信息

随着制药工业的飞速发展,制药公司不断开发出大量新的化合物作为候选药物。具有合适的小肠吸收比率与口服生物利用度,是候选药物开发为口服药物的先决条件。制药公司往往使用模拟小肠吸收功能与肝脏代谢功能的体外模型对药物的上述性质进行评价,以便在研发的早期阶段快速判断其开发潜力。插入式半透滤膜上培养的Caco-2细胞单层是最为经典、应用最为广泛的一种评价药物口服吸收比率的体外模型。但是这种模型培养周期长达21天,并且存在着操作复杂、耗费较大、筛选通量不高等问题。本课题拟构建基于中空纤维且能够模拟人体小肠微观形态的生物反应器,使Caco-2细胞在中空纤维膜内贴壁生长并快速分化以缩短培养周期,同时促进Caco-2细胞充分表达出小肠上皮所具有的特有生理功能,以实现对药物口服吸收行为简便而准确的预测。基于此目的,本文首先筛选出了适于Caco-2细胞贴壁生长的聚醚砜(PES)中空纤维,并利用步进电机驱动促使Caco-2细胞在PES中空纤维内表面均匀贴壁生长。细胞形态学及渗透实验表明：该反应器中,Caco-2细胞层于接种5天后达到充分融合;刷状缘膜酶系(包括碱性磷酸酶和谷氨酰转移酶)以及转运蛋白(P-糖蛋白和多要耐药相关蛋白2)的活性检测表明：Caco-2细胞于接种后7天内完成功能分化并且活性水平高于插入式半透滤膜上培养21天的细胞。可见,该反应器的培养周期相对于传统培养模型大为缩短。此外,通过PES平板膜和中空纤维培养Caco-2细胞的分化速度比较,发现中空纤维的特殊空间构型可能是促进细胞快速分化的主要因素。随后,本文对比了该反应器与传统模型用于药物口服吸收预测的效果。16种药物的口服吸收预测结果在两种模型中呈现相似的趋势和预测精度(R2>0.87);作为转运蛋白底物的3种药物,其外排现象在反应器中能够充分体现。此外,本文还将该反应器与本实验室已有的微型化肝细胞生物反应器联合使用,初步实现了小肠-肝脏联合反应器的构建,对4种药物口服生物利用度的预测值与体内数据较为接近。总之,在PES中空纤维内培养的Caco-2细胞在7天内形成了完整致密且功能完善的细胞单层。该反应器可用于评价口服药物在小肠的吸收能力,同时,初步构建的小肠-肝脏联合反应器也为体外评价药物口服生物利用度提供了新的手段。

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β-环糊精聚合物囊泡用于盐酸阿霉素口服化疗的研究

引用

作者：胡梦莹浙江大学

学位级别：硕士

静脉注射给药是肿瘤化疗的主要方式,然而这种给药方式通常伴有急性毒性、副作用、疼痛以及不便利性。相对而言,口服化疗给药方案灵活,操作方便,给药后血药浓度波动幅度小,因而可以避免药物毒副反应,提高患者生活质量,因此该给药方式日... 详细信息

静脉注射给药是肿瘤化疗的主要方式,然而这种给药方式通常伴有急性毒性、副作用、疼痛以及不便利性。相对而言,口服化疗给药方案灵活,操作方便,给药后血药浓度波动幅度小,因而可以避免药物毒副反应,提高患者生活质量,因此该给药方式日益受到研究者的重视。然而,大多数化疗药物因存在溶解度低、渗透性差以及在胃肠道酸性环境中不稳定等缺点,其在口服化疗中的应用受到限制。因此构建新型口服药物传递系统,从而解决上述问题,能够促进口服化疗的发展,为抗肿瘤治疗带来新思路。本课题的主要研究内容是针对生物药剂分类系统(BCS)Ⅲ类药物一一盐酸阿霉素(DOX-HCl)口服吸收差的问题设计和构建了含β-环糊精(β-CD)的新型聚合物囊泡,促进药物的跨膜转运。利用β-CD对药物的包合作用高效装载药物,并通过跨膜途径的改变促进药物的跨膜运输,从而有效提高Ⅲ类药物的口服生物利用度。本论文的研究内容及相关结果概括如下:(1)以聚乙二醇单甲醚(mPEG)为亲水链,聚乳酸(PLA)为疏水链合成两亲性嵌段共聚物mPEG-b-PLA,继而与β-CD反应,通过PLA链段长度的调节,得到三种三臂星型环糊精聚合物:(mPEG2k-PLA2.5k)3-CD、(mPEG2k-PLA3k)3-CD和(mPEG2k-PLA3.5k)3-CD。其中mPEG-b-PLA的合成反应收率达到90%以上,mPEG-b-PLA与β-CD的反应收率达到75%。(2)以(mPEG2k-PLA2.5k)3-CD、(mPEG2k-PLA3k)3-CD和(mPEG2k-PLA3.5k)3-CD为载体,采用乳化溶剂挥发法分别制备三种空白及载药环糊精聚合物纳米粒。通过透射电镜观察空白纳米粒形态,初步筛选出(mPEG2k-PLA3k)3-CD能自组装形成含有亲水内腔、疏水外膜的囊泡;进而利用共聚焦显微镜观察亲疏水性荧光染料共标记的(mPEG2k-PLA3k)3-CD纳米粒,证明其具有典型的囊泡结构;同时比较三种聚合物载体对DOX·HCl的最大载药量,发现(mPEG2k-PLA3k)3-CD纳米粒的最大载药量为8.78%,而(mPEG2k-PLA2.5k)3-CD 和(mPEG2k-PLA3.5k)3-CD 纳米粒最大载药量均低于1%,因而确证(mPEG2k-PLA3k)3-CD聚合物自组装体为囊泡。进一步比较(mPEG2k-PLA3k)3-CD 囊泡与 mPEG5k-b-PLA12k囊泡对 DOX·HCl的包载能力,发现引入β-CD基团后,聚合物囊泡的载药量提高8倍左右。利用紫外可见光光度法和相溶解度分析法证实(mPEG2k-PLA3k)3-CD中的β-CD能与DOX·HCl发生包合作用,从而扩展了囊泡中的载药区域,提高了该材料的载药能力。然后考察载药(mPEG2k-PLA3k)3-CD囊泡在三种pH下的释放行为,发现在pH6.8(模拟肠液环境)和pH7.4条件下,该载药囊泡具有明显的缓释作用,24h内累积释放率均低于35%;同时在pH1.2(模拟胃液环境)中较稳定,2h内累积释放率低于50%。(3)以MDCK单层细胞为体外胃肠道模型,采用细胞摄取和跨膜转运实验为评价手段,考察(mPEG2k-PLA3k)3-CD囊泡载体促进DOX·HCl 口服吸收的能力。利用流式细胞术法和共聚焦显微镜分别定量和定性地分析MDCK细胞对载DOX·HCl 囊泡(Ps-DOX·HCl)、游离 DOX·HCl、载罗丹明 123(R123)囊泡(Ps-R123)和游离R123的摄取情况,结果表明该聚合物囊泡能显著促进MDCK细胞对难渗透药物的摄取速率和摄取量;跨膜转运实验表明,37℃下Ps-DOX·HCl和Ps-R123的吸收性表观渗透系数(Papp,AB值)分别是游离药物的1.63和2.01倍,而外泌性表观渗透系数(Papp,BA值)分别为游离药物的37.74%和36.90%,证明该聚合物囊泡能促进吸收性转运同时抑制外泌性转运。进而通过4℃转运实验、添加内吞抑制剂的转运实验以及对MDCK单层细胞跨膜电阻值(TEER)的测定,考察游离药物和载药囊泡的跨膜转运机制,结果表明游离药物通过非能量依赖的细胞旁路途径穿过细胞单层,而载药囊泡通过能量依赖的小窝蛋白介导内吞和巨胞饮两种途径发生跨细胞转运,同时在转运过程中能避免溶酶体融合,保持囊泡结构的完整性。(4)建立小鼠肉瘤S180移植瘤模型,考察口服Ps-DOX·HCl的体内药动学行为和抑瘤效果以及其对肿瘤和正常组织的毒性作用,进一步证明(mPEG2k-PLA3k)3-CD囊泡载体应用于口服化疗的有效性。药动学结果表明,与游离DOX·HCl相比,Ps-DOX·HCl的口服相对生物利用度为732.33%,消除半衰期延长8.22倍,药峰浓度增大12.38倍。体内抑瘤实验表明,2 mg/kg静注游离DOX·H

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功能性口服纳米粒联载水飞蓟宾与隐丹参酮抑制乳腺癌侵袭转移的体外研究

功能性口服纳米粒联载水飞蓟宾与隐丹参酮抑制乳腺癌侵袭转移的体...

引用

作者：谢杏梅上海中医药大学

学位级别：硕士

口服纳米载体在促进中药有效成分口服吸收和提高生物利用度方面具有众多优势,然而由于胃肠道各种生理屏障作用口服纳米载体作用发挥受到一定的限制。在前期课题研究基础上,利用N-（2-羟丙基）甲基丙烯酰氯聚合物（p HPMA）作为亲水性且... 详细信息

口服纳米载体在促进中药有效成分口服吸收和提高生物利用度方面具有众多优势,然而由于胃肠道各种生理屏障作用口服纳米载体作用发挥受到一定的限制。在前期课题研究基础上,利用N-（2-羟丙基）甲基丙烯酰氯聚合物（p HPMA）作为亲水性且黏液穿越过程中可脱落的外层,包覆麦胚凝集素修饰脂质聚合物纳米粒（p W-LPNs）,旨在促进纳米粒的黏液层穿越,增强WGA介导的细胞特异性摄取。中药难溶性有效成分水飞蓟宾（Silibinin,SLB）和隐丹参酮（Cryptotanshinone,CRY）可分别抑制乳腺癌细胞侵袭迁移和细胞增殖,为此,通过作用于不同靶点将两者联用有望进一步增强药效。本文基于克服黏液和细胞屏障构建功能性口服纳米粒递药系统,联载SLB和CRY,提高其口服生物利用度,增强对乳腺癌肺转移的抑制作用。将纳米沉淀法与后插入法相结合制备麦胚凝集素修饰脂质聚合物纳米粒（W-LPNs）,将p HPMA分散于水相中,制备p W-LPNs。透射电镜可见纳米粒外观呈现均一的球形,体外释药结果表明24 h累积药物释放约80%。硅胶旋转法实验结果表明与无p HPMA包覆组相比,p W-LPNs在黏液层中的穿越速率较快。此外,大鼠空肠段肠分布及覆盖实验结果表明p HPMA包覆可促进纳米粒在肠黏膜上的分布。采用Caco-2细胞和HT29-MTX-E12细胞考察体外细胞摄取。结果表明,WGA修饰促进细胞对纳米粒的摄取。此外,制剂与粘蛋白相互作用促进Caco-2细胞对W-LPNs的摄取。考察了联载SLB和CRY纳米粒对转移性乳腺癌细胞4T1的细胞增殖、迁移和侵袭能力的影响,评价其在细胞水平上对乳腺癌转移的抑制作用。结果表明,与单载药物纳米粒相比,联载SLB和CRY纳米粒能显著增强对4T1的细胞增殖、迁移和侵袭的抑制作用。大鼠口服给药体内药动学实验结果表明,与联载SLB和CRY混悬剂组相比,LPNs组、W-LPNs组和p W-LPNs组均提高了SLB和CRY口服生物利用度。其中,以混悬剂为参比制剂,p W-LPNs对SLB和CRY的相对生物利用度分别为1554.83%和1145.28%,显著提高了药物口服生物利用度。

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